Введение

Течение злокачественных новообразований часто ассоциировано с различными патологическими состояниями, наиболее распространенным из которых является анемия. Она может быть как проявлением основного заболевания, так и осложнением химиотерапевтического лечения. Снижение уровня гемоглобина (Hb) чаще встречается при раке легкого (71%) и опухолях женской репродуктивной системы (65%) и возрастает с каждым последующим курсом терапии [1]. Основными симптомами анемии являются общая слабость, снижение толерантности к физической нагрузке, одышка, боль в грудной клетке, головная боль, тахикардия, аритмии, снижение умственной и физической активности, что в совокупности значительно снижает качество жизни. Также анемия оказывает негативное влияние на эффективность химиотерапии (ХТ), усложняя проникновение препаратов в опухолевые клетки за счет уменьшения их оксигенации [2]. Одним из способов коррекции уровня Hb является назначение препаратов эритропоэтина (ЭПО). Их применение снижает потребность в множественных переливаниях эритроцитарной массы (табл. 1), ассоциированых с частыми постгемотрансфузионными осложнениями [3].

Применение препаратов эритропоэтина

ЭПО – первый цитокин, который был получен в виде рекомбинантного белка. Данный препарат блокирует апоптоз эритроидных элементов, тем самым стимулирует красный росток кроветворения и усиливает пролиферацию и дифференцировку клеток эритрона, впоследствии повышая выход эритроцитов в кровеносное русло. По данным ранних исследований было показано, что ЭПО обладают нейропротективным, кардиопротективным действиями, а также оказывают супрессорное действие на фактор некроза опухоли α, снижая продукцию эндотелина-1, что приводит к повышению антиоксидантной активности клеток [5, 19].

Препараты рекомбинантных ЭПО различаются между собой по степени гликозилирования. На сегодняшний день известны девять видов эпоэтинов (альфа, бета, гамма, дельта, эпсилон, каппа, омега, тета и дзета). В РФ для лечения анемии зарегистрированы ЭПО-α, ЭПО-β, дарбэпоэтин-α (ДА) и метоксиполэтиленгликоль ЭПО-β [5].

ЭПО-α и -β по своей химической структуре идентичны нативному ЭПО. В структуре молекулы ЭПО выделяют единую полипептидную цепочку из 165 аминокислот с 4 гликозилированными участками, имеющими отрицательно заряженные свободные сиаловые остатки, которые влияют на активность ЭПО. При синтезе рекомбинантного ЭПО вырабатывается не гомогенная молекула, а совокупность изоформ, отличающихся друг от друга числом свободных числовых остатков. Наибольшей эритропоэтической активностью обладает изоформа 14. Изоформы, имеющие в своем составе меньшее количество сиаловых кислот, обладают большим сродством к рецептору ЭПО и меньшим периодом циркуляции. Препараты ЭПО-α и -β состоят из комбинации изоформ 9–14. Данные лекарственные средства имеют небольшой период полувыведения, поэтому их необходимо вводить не реже 1 или 3 раз в неделю [6].

Молекула ДА-α несколько отличается от ЭПО-α и -β. Она имеет 5 участков гликозилирования и до 22 свободных сиаловых кислот. Из-за большого количества сиаловых остатков ДА-α имеет низкое сродство к рецептору ЭПО, однако обладает высокой активностью и длительным периодом полувыведения, что позволило уменьшить кратность его введения.

В руководстве KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) говорится, что ЭПО-α и -β короткого действия являются равноэффективными препаратами, сравнимыми по профилю безопасности и, кроме того, пациентам требовались приблизительно одинаковые дозы ЭПО-α и -β для достижения и поддержания целевого уровня Hb [7].

A. Loughnan et al. сравнивали эффективность и безопасность ЭПО-α и -β у 79 пациентов находящихся на гемодиализе. При анализе полученных результатов было показано, что нет значительной разницы между препаратами ЭПО-α и -β с точки зрения достижения целевого уровня Hb (р=0,15). Но для поддержания Hb на целевом уровне требовались более высокие дозы ЭПО-α (в среднем 9000 МЕ/нед.), чем ЭПО-β (в среднем 6733 МЕ/нед.) [8].

До сих пор ведутся споры о влиянии ЭПО на прогрессирование заболевания. В исследованиях конца 2000-х гг. были получены данные, согласно которым применение ЭПО может повысить смертность и частоту прогрессирования заболевания у онкологических больных. Данное явление связывали с тем, что на опухолевых клетках присутствуют рецепторы к эритропоэтину (ЭПО-Р) и тем самым ЭПО могут усиливать деление опухолевой клетки. Высокая концентрация рецепторов была выявлена на клетках тройного негативного рака молочной железы. Было показано, что при добавлении ЭПО совместное культивирование опухолевых стволовых клеток и противоопухолевых препаратов делает стволовые клетки резистентными к ХТ. Однако в настоящее время ведутся дискуссии о том, что в исследовании применялись антитела, не обладавшие достаточной специфичностью к ЭПО-Р [9, 20].

Cochrane Database of Systematic Reviews при оценке данных Центрального реестра контролируемых испытаний, MEDLINE, EMBASE было проанализировано 110 статей и 18 рецензий. Получены данные, что применение ЭПО-α и ДА увеличивало смертность у пациентов с исходным нормальным или повышенным уровнем Hb>12 г/дл, однако при пониженном уровне Hb<10 г/дл увеличения смертности отмечено не было [10].

B. Leyland-Jones et al. в 2012 г. опубликовали результаты большого рандомизированного исследования. В исследование были включены 2098 больных метастатическим раком молочной железы. Все пациенты были рандомизированы в две группы: получающие ЭПО-α, либо плацебо. У всех пациенток был низкий уровень Hb<11 г/дл, все получали первую или вторую линию ХТ. Длительность периода наблюдения составила 7,4 месяца. Влияния на медиану выживаемости без прогрессирования не было отмечено (отношение рисков [ОР]=1,094, 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,991–1,209). Однако было показано значительное снижение необходимости гемотрансфузий в группе больных, получавших ЭПО (5,8% против 11,4% в группе плацебо; р<0,001) [11].

V. Moebus et al. опубликовали результаты рандомизированного исследования 658 больных раком молочной железы, которые получали адъювантную ХТ в режиме dose-dense: эпируби-цин+паклитаксел+циклофосфамид с ЭПО или плацебо. ХТ с ЭПО-α получали 324 больных, 319 больных – ХТ с плацебо. В группе с ЭПО не наблюдалось снижения уровня Hb, а в контрольной группе отмечено снижение уровня Hb на 2,2 г/дл (р<0,001), также статистически достоверно увеличился процент пациентов, которым требовалось переливание эритроцитарной массы (12,8% против 28,1% в контрольной группе; р<0,0001).

Спустя 62 месяца не было получено данных о влиянии ЭПО-α на общую и безрецидивную выживаемость или на развитие рецидива в молочной железе [12].

Результаты большого исследования GHSG HD15EPO trial – применение ЭПО-α в сочетании с ХТ в режиме BEACOPP у больных лимфомой Ходжкина, были представлены A. Engert et al. В исследование были включены 1379 больных, из них 685 пациентов получали ЭПО α, а 694 пациента – плацебо. При анализе полученных данных не было выявлено отрицательного влияния на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования. Проведение гемотрансфузий потребовалось значительно чаще в группе больных, получавших плацебо (72,6%), в отличие от 63,3% больных, получавших ЭПО [13].

По данным мета-анализа, J. Glaspy et al. было изучено 60 работ, проанализированы данные 15 323 пациентов. Результаты показали, что использование ЭПО не оказало значительного влияния на смертность (60 исследований, отношение шансов [ОШ]=1,06; 95% ДИ – 0,97–1,15) и прогрессирование заболевания (26 исследований, ОШ=1,01, 95% ДИ – 0,90–1,14), но увеличило риск тромботических осложнений (44 исследования, ОШ=1,48, 95% ДИ – 1,28–1,72) [14].

Положительным ответом на терапию рекомбинатными ЭПО следует считать увеличение уровня Hb на 1,0−2,0 г/дл в течение 6−8 недель применения [2]. Если за данный период не наблюдается повышения уровня Hb, то лечение считается неэффективным и продолжение терапии ЭПО нецелесообразно. Также больным анемией необходимо проводить регулярный мониторинг уровня железа и восполнять его дефицит при необходимости.

M. Auerbach et al. представили данные рандомизированного исследования, в котором больные были разделены на три группы: в 1-й группе больные получали ЭПО-α, во 2-й группе дополнительно назначался декстран железа парентерально, в 3-й группе – препараты железа использовались энтерально. Все пациенты имели исходный уровень Hb<10,5 и уровень трансферрина <19%. В результате спустя 6 недель лечения максимальное увеличение уровня Hb было достигнуто в группе c парентеральным введением декстрана железа [15].

В работе D.H. Henry et al. все больные получали в качестве основного лечения ХТ и дополнительно ЭПО-α. Основными критериями включения являлись: уровень Hb<11 г/дл, уровень ферритина>100 нг/мл и насыщение трансферрина>15%. Все больные были разделены на три группы: 1-я группа дополнительно получала 125 мг глюконата железа парентерально, 2-я группа – дополнительно сульфат железа 975 мг/сут энтерально и 3-я группа не принимала препараты железа. Ответ на лечение ЭПО был достигнут в 73% случаев в группе больных, получавших глюконат железа, а в группах с применением сульфата железа и без препаратов железа в 46 и 41% случаев соответственно [16]. По данным проведенных исследований было показано, что применение в дополнение с ЭПО парентеральных препаратов железа значительно усиливает эффективность лечения анемии.

В проспективное многоцентровое исследование ORHEO были включены 2333 больных, 266 больных раком молочной железы имели сопутствующую анемию, индуцированную ХТ. Эта группа пациентов получала ЭПО-α. В начале исследования средний уровень Hb составлял 9,9 г/дл. Спустя 3 и 6 месяцев ответ на лечение в виде повышения уровня Hb наблюдался у 86,8 и 91,7% пациентов соответственно; средние уровни Hb увеличились на 1,3 и 1,8 г/дл через 3 и 6 месяцев соответственно. Клинически значимые побочные эффекты наблюдались у 9,9% пациентов. Наиболее распространенным побочным эффектом была инфекция (7,9%), в то время как тромботические явления отмечались только у 0,8% пациентов [18].

По рекомендациям ESMO (European Society for Medical Oncology, 2018) целевой диапазон уровня Hb при лечении ЭПО составляет 10–12 г/дл, следует избегать быстрого повышения уровня Hb (>2 г/дл в течение 4 недель).

Основываясь на результатах многочисленных исследований, было показано, что использование ЭПО, в т.ч. и ЭПО α, согласно клиническим рекомендациям, не влияет на смертность и частоту прогрессирования болезни, но значимо улучшает качество жизни онкологических больных. Рекомендуемые дозы препаратов ЭПО представлены в клинических рекомендациях ESMO (2018) (табл. 2).

Согласно клиническим рекомендациям NCCN (2019) назначение ЭПО не показано: 1) онкологическим пациентам, не получающим ХТ, 2) пациентам, получающим немиелосупрсессивную терапию, 3) пациентам, получающим миелосупрессивную терапию с целью радикального лечения [18]. Также не рекомендуется назначение ЭПО пациентам с повышенным риском тромбоза (табл. 3), неконтролируемой артериальной гипертензией, парциальной красноклеточной аплазией, дефицитом витамина В12/фолиевой кислоты.

Лечение ЭПО-α следует проводить под тщательным контролем уровней Hb, сывороточного ферритина, уровня насыщения железом сывороточного трансферрина. В зависимости от скорости изменения уровня Hb требуется коррекция дозы ЭПО (табл. 4).

Заключение

ЭПО, в т.ч. и ЭПО-α, является высокоэффективным и безопасным препаратом в лечении анемии у онкологических больных, получающих миелосупрессивную терапию. У пациентов с анемией и дефицитом железа дополнительное парентеральное введение препаратов железа приводит к значительно большему повышению концентрации Hb, чем без использования этих препаратов. Терапия препаратами ЭПО позволяет существенно снизить потребность в проведении гемотрансфузий, что снижает риски возникновения постгемотрансфузионных осложнений.