The experience of using mepolizumab in severe bronchial asthma


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.11.85-88

G.R. Sergeeva, A.A. Znakhurenko, E.V. Leshenkova, A.V. Emelyanov

North-Western State Medical University n.a. I.I. Mechnikov, St. Petersburg, Russia
Background. The treatment of patients with severe bronchial asthma using monoclonal antibody preparations against key cytokines involved in the development of asthma is a new area of therapy and requires careful selection of patients based on clinical features and biological markers. Currently, five biological preparations have been registered in the Russian Federation for the treatment of patients with the T2-endotype of bronchial asthma, the clinical experience of their use, in particular mepolizumab, is relatively limited.
Description of the clinical case. A female patient with uncontrolled severe bronchial asthma at the step 5 treatment (high doses of inhaled glucocorticosteroids, long-acting β2-adrenoagonists, long-acting anticholinergics, oral glucocorticosteroids), with elevated eosinophilic inflammation biomarker levels (blood eosinophils, total IgE), and low lung function received drug mepolizumab during the year in addition to baseline therapy.
Conclusion. As a result of treatment, an improvement in disease control and quality of life was observed; it was possible to reduce the dose of oral glucocorticosteroids by more than 2 times and significantly reduce the use of healthcare resources.
Keywords: severe bronchial asthma, biological therapy, mepolizumab, clinical case

Введение

Тяжелой бронхиальной астмой (ТБА) страдают 5–10% больных этим заболеванием. К особенностям ее течения относятся частые обострения и госпитализации, низкое качество жизни пациентов и повышенный риск смерти. Для лечения ТБА используются высокие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) совместно с длительно действующими β2-адреноагонистами (ДДБА) или антагонистами лейкотриеновых рецепторов/теофиллином и тиотропия бромидом, в ряде случаев – системные глюкокортикостероиды (СГКС) [1]. Несмотря на проводимое лечение, при ведении пациентов бывает трудно достигнуть контроля астмы [2], в связи с чем возникает необходимость назначения биологической терапии. Она предусматривает использование моноклональных антител против ключевых цитокинов, участвующих в развитии астмы, и требует тщательного отбора пациентов на основании клинических особенностей и биологических маркеров.

В настоящее время в РФ зарегистрировано 5 биологических препаратов, используемых при Т2-эндотипе ТБА: гуманизированные моноклональные антитела к иммуноглобулину Е (IgE) – омализумаб, к интерлейкину-5 (ИЛ-5) – меполизумаб и реслизумаб, к рецепторам ИЛ-5 – бенрализумаб, антагонист ИЛ-4/13 – дупилумаб [3]. В качестве дополнительных показаний к назначению биологических препаратов рассматриваются назальный полипоз (анти-IgE, анти-ИЛ-5, анти-ИЛ-4/13), атопический дерматит (дупилумаб), гиперэозинофильный синдром (меполизумаб).

Препараты моноклональных антител для лечения тяжелой эозинофильной астмы, встречающейся у не менее чем 50% пациентов с ТБА, в частности меполизумаб, снижают частоту обострений заболевания [4–7], улучшают контроль [6, 7], качество жизни пациентов [4) и функцию легких [7], снижают потребность в СГКС у пациентов с гормонзависимой ТБА [7–9]. Они имеют хороший профиль безопасности [5, 7] и оказывают стойкий эффект при длительном использовании [7, 9, 10]. Опыт применения биологической терапии, в частности меполизумаба, в реальной клинической практике в России относительно невелик.

В качестве примера лечения больного ТБА с использованием меполизумаба приводим собственное клиническое наблюдение.

Клинический пример

Пациентка М. 48 лет, служащая. При обращении предъявляла жалобы на приступы затрудненного дыхания с дистанционными хрипами, одышку при незначительной физической нагрузке, на кашель в течение дня с вязкой трудноотделяемой слизистой мокротой. Потребность в вентолине составляла 6–8 ингаляций в сутки, в т.ч. в ночное время. Симптомы провоцировались физической и эмоциональной нагрузкой, контактом с домашней пылью и шерстью животных, ОРВИ, воздействием резких запахов и табачного дыма. Кроме того, отмечала постоянную заложенность носа, выделения слизистого характера и снижение обоняния. Пользовалась нафтизином 3–4 раза в день и назонексом 100 мкг в каждую половину носа 2 раза в день.

Из анамнеза болезни известно, что впервые приступы удушья и симптомы аллергического ринита возникли в возрасте 34 лет. В 42 года после обследования пульмонологом был установлен диагноз «БА тяжелого течения». С этого времени непрерывно принимала ИГКС в высоких дозах в сочетании с ДДБА (в течение последних 5 лет – Серетид Мультидиск 50/500 мкг 2 раза в день), дополнительно периодически использовала антигистаминные и антилейкотриеновые препараты, в последние 3 года постоянно применяла тиотропия бромид (Спирива Респимат) по 5 мкг ежедневно. Около 3 лет назад (в 45 лет) появились тяжелые приступы удушья после приема аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Из-за тяжести течения болезни в тот период к лечению были добавлены пероральные ГКС (преднизолон, метипред), которые принимала непрерывно. Их доза постепенно увеличивалась до 5 таблеток в день. В возрасте 47 лет был выявлен полипоз носа, хронический полипозный риносинусит, с этого времени постоянно применяла мометазона фуроат (Назонекс) интраназально по 100 мкг в каждый носовой ход 2 раза в день. Проводились курсы плазмафереза и разгрузочно-диетической терапии, которые давали кратковременный эффект. В течение последних лет 2 раза была госпитализирована в отделение интенсивной терапии по поводу тяжелых обострений БА, интубаций не было. Частота госпитализаций составляла в среднем 2–3 раза в год, вызовы «неотложной помощи» с парентеральным введением СГКС – 1–2 раза в месяц.

Анамнез жизни: образование высшее, бытовые условия хорошие, в квартире животных нет. Профессиональных вредностей нет. Наследственность: у матери аллергическая БА (аллергия к шерсти кошек и собак). Аллергологический анамнез: имеются клинические признаки аллергии к клещам домашней пыли, шерсти кошек и собак, подтвержденные повышенным уровнем аллерген-специфических IgE в сыворотке крови. Уровень общего IgE составил 216 МЕ/мл.

Страдает непереносимостью аспирина и других НПВП, проявляющейся тяжелыми приступами удушья. Гинекологический анамнез: роды 1, постменопауза с 46 лет, гинекологических заболеваний нет. Вредных привычек нет. Не курит и никогда не курила. Сопутствующие заболевания: хронический гастродуоденит с 25 лет, в ремиссии, терапию не получает; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рефлюксэзофагит с 47 лет, применяет омепразол (Омез) 20 мг 1 раз в день; аутоиммунный тиреоидит с 46 лет, в настоящее время эутиреоз, терапию не проводит; остеохондроз грудного и поясничного отделов позвоночника с 45 лет, терапию не проводит.

Объективное обследование. Состояние удовлетворительное. Рост 171 см, масса тела 59,0 кг, индекс массы тела – 20,2 кг/м2. Сознание ясное. Носовое дыхание затруднено, выделений нет. В неврологических позах устойчива. Зрачки D=S, реакция на свет живая, содружественная. Кожа, слизистые обычной окраски, отеков нет. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Щитовидная железа не увеличена. Пульс – 84 в минуту, ритмичный, симметричный удовлетворительных свойств. Артериальное давление – 125/78 мм рт.ст. Тоны сердца приглушены, шумов нет. Частота дыханий – 16 в минуту. Грудная клетка правильной формы, активна в дыхании. Перкуторно над легкими легочный звук с коробочным оттенком. Дыхание жесткое, проводится равномерно во все отделы, свистящие сухие рассеянные хрипы, усиливающиеся на выдохе. Язык чистый, влажный. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Поколачивание по пояснице безболезненное с обеих сторон. Со стороны костно-мышечной системы – без патологии.

Результаты дополнительного обследования: в клиническом анализе крови количество лейкоцитов – 7,0×109 клеток/л, содержание эозинофилов – 260 клеток/мкл. Оксид азота выдыхаемого воздуха составил 5,5 ppb (норма до 25 ppb), назальный оксид азота – 55,2 ppb (норма до 1000 ppb) на фоне терапии топическими ГКС. Общий IgE крови повышен до 216 МЕ/мл.

Результаты спирометрии: исходно форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) – 70% должного, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) – 45%, ОФВ1/ФЖЕЛ – 0,55. После пробы с бронхолитиком (400 мкг – 4 вдоха сальбутамола) – ФЖЕЛ –101%, ОФВ1 – 73%, ОФВ1/ФЖЕЛ – 0,62. Прирост ОФВ1 составил 820 мл и 64%, что соответствует положительной (≥200 мл и ≥12%) пробе с бронхолитиком. Обращают на себя внимание низкие показатели ОФВ1 (менее 60% от должного), отсутствие нормализации отношения ОФВ1/ФЖЕЛ после пробы с бронхолитиком, что свидетельствует о наличии фиксированной обструкции дыхательных путей, а также высокие показатели прироста ОФВ1.

При компьютерной томографии органов грудной клетки наблюдаются умеренно выраженный пневмофиброз, дисковидные ателектазы в нижних отделах легких с обеих сторон; компьютерной томографией носа и придаточных пазух выявлен полипозный риносинусит, левостороннее искривление носовой перегородки.

Средний балл по вопроснику ACQ-5 составил 3,6 балла, что соответствует неконтролируемому течению заболевания. Качество жизни по вопроснику госпиталя Святого Георгия (SGRQ) составило 85 баллов, т.е. БА оказывала выраженное воздействие на повседневную жизнь пациентки.

Диагноз основной: бронхиальная астма: аллергическая, аспириновая, гормонзависимая с фиксированной обструкцией, с поздним началом, тяжелое течение, неконтролируемая. Аллергический ринит: персистирующий, тяжелое течение. Полипоз носа, хронический полипозный риносинусит. Бытовая, эпидермальная аллергия.

Сопутствующие заболевания: хронический гастродуоденит, ремиссия. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рефлюкс-эзофагит. Аутоиммунный тиреоидит, эутиреоз. Остеохондроз грудного и поясничного отделов позвоночника.

Лечение

В связи с тяжелым течением заболевания, частыми обострениями БА на фоне проводимой терапии высокими дозами Серетида, Спиривы и постоянного приема преднизолона при уровне эозинофилов крови 260 кл/мкл пациентке было назначено лечение моноклональным антителом к ИЛ-5 меполизумабом. Меполизумаб применялся по 100 мг подкожно в область плеча или передней поверхности бедра 1 раз в месяц [13]. Побочных явлений после введения препарата (местных или системных) отмечено не было.

Результаты последующего наблюдения

В течение года лечения меполизумабом госпитализаций по поводу БА не было, хотя в течение первого месяца от начала терапии обращалась за «неотложной помощью» по поводу приступа удушья на фоне сильного стресса. В последующем вызовов «неотложной помощи» не было. Дозу преднизолона удалось снизить с 25 мг в сутки (5 таблеток) до 10 мг в сутки (2 таблетки). Пациентка продолжала получать базисную терапию: Серетид Мультидиск 50/500 мкг 2 раза в день, Спирива Респимат по 5 мкг ежедневно, потребность в Вентолине снизилась до 1–2 ингаляций в сутки.

Через 12 месяцев лечения показатели спирометрии несколько улучшились: до пробы с бронхолитиком ФЖЕЛ – 71% должного, ОФВ1 – 61%, проба с бронхолитиком отрицательная, постбронхолитический показатель ОФВ1/ФЖЕЛ – 0,65. Количество эозинофилов периферической крови составило 74 клетки/мкл. Кроме того, отмечено клиническое улучшение в течении полипозного риносинусита, практически свободным стало носовое дыхание, частично восстановилось обоняние, пациентка значительно реже стала пользоваться Назонексом и нафтизином.

Средний балл по вопроснику ACQ-5 был равен 1,2 балла (менее 1,5 баллов), что соответствует частично контролируемому течению БА, отмечено клинически значимое улучшение (более 0,5 балла) по сравнению с исходным показателем. Также наблюдалось клинически значимое (снижение более чем на 4 балла относительно исходного) улучшение качества жизни, согласно общему баллу вопросника SGRQ, которое составило 57 баллов.

Обсуждение

Пациентка с тяжелым течением БА получала максимально возможный объем терапии (высокие дозы ИГКС, ДДБА, антихолинергические препараты длительного действия, СГКС). Несмотря на это, астма продолжала оставаться неконтролируемой и характеризовалась частыми тяжелыми обострениями. Результаты обследования выявили высокие риски последующих обострений (отсутствие контроля заболевания, низкие показатели функции легких, наличие фиксированной бронхиальной обструкции, высокий прирост в пробе с бронхолитиком). При исследовании биомаркеров эозинофильного воспаления дыхательных путей (подтверждающих наличие Т2-эндотипа БА) часть маркеров на фоне лечения была нормализована (оксид азота выдыхаемого воздуха, назальный оксид азота), но сохранялись повышенными уровни общего IgE крови (более 100 МЕ/мл) и эозинофилов периферической крови (более 150 клеток/мкл), что послужило дополнительным обоснованием целесообразности использования фенотипспецифической терапии меполизумабом – моноклональными антителами к ИЛ-5.

В течение 12 месяцев терапии с использованием Нукалы отмечено снижение количества эозинофилов периферической крови менее 150 клеток/мкл, что сопровождалось существенным улучшением контроля БА, улучшением течения полипозного риносинусита и позволило снизить дозу СГКС.

Заключение

Таким образом, у пациентки с ТБА, неконтролируемой на 5-й ступени терапии (высокие дозы ИГКС, ДДБА, антихолинергические препараты длительного действия, пероральные ГКС), с повышенными биомаркерами эозинофильного воспаления (эозинофилы периферической крови более 150 клеток/мкл, уровень общего IgE более 100 МЕ/мл) и низкими показателями функции легких лечение меполизумабом в течение года привело к улучшению контроля заболевания и качества жизни. В результате использования препарата удалось снизить дозу пероральных ГКС более чем в 2 раза и значительно уменьшить использование ресурсов здравоохранения (отсутствие госпитализаций, многократное снижение частоты обращений за «неотложной помощью»).

Согласие пациента

Пациентка добровольно подписала информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации.


About the Autors


Corresponding author: Alexander V. Emelyanov, MD, Professor, North-Western State Medical University n.a. I.I. Mechnikov, St. Petersburg, Russia; е-mail: aleksandr.emelyanov@szgmu.ru
Address: 41, Kirochnaya Street, St. Petersburg 191015, Russian Federation


Бионика Медиа