Severe bronchial asthma. Current diagnostic and treatment options


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.5.110-120

I.V. Leshchenko (1, 2), T.Z. Buladzhova (2)

1) Ural State Medical University, Yekaterinburg, Russia; 2) Medical Association “New Hospital”, Yekaterinburg, Russia

The article contains a review of literature data on diagnostic criteria and modern approaches to the treatment of severe bronchial asthma (SBA), which has high medical and social importance. To confirm the diagnosis, an assessment of the allergological status, the determination of biological markers of the disease is necessary. The modern possibilities of treatment with monoclonal antibodies of this form of the disease, as well as the most studied options for future treatment of SBA are discussed.


For citations: Leshchenko I.V., Buladzhova T.Z. Severe bronchial asthma. Current diagnostic and treatment options. Farmateka. 2019;26(5):110–20. (in Russian). DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.5.110-120 

Введение

Бронхиальная астма (БА) является гетерогенным заболеванием, характеризующимся хроническим воспалением дыхательных путей, наличием респираторных симптомов, таких как свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, которые варьируются по времени и интенсивности и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей. Гетерогенность БА проявляется различными фенотипами заболевания, многие из которых возможно выделить в обычной клинической практике [1].

В клинической практике врача больные БА составляют значительную часть. Современное здравоохранение рассматривает БА, в частности тяжелую бронхиальную астму (ТБА), как глобальную проблему здравоохранения, охватившую весь мир.

В мире насчитывают около 300 млн человек, страдающих астмой, что составляет 5% населения планеты. Люди всех возрастов во всем мире страдают этим хроническим заболеванием дыхательных путей, которое при недостаточно эффективном лечении может значительно ограничивать повседневную жизнь пациентов и даже приводить к смерти [2].

Определено, что бронхиальная астма – многофакторное заболевание, на тяжесть течения которого влияют климат, расовая принадлежность, генетика, уровень развития общества, а также сопутствующая патология [2]. К ТБА относят пациентов, у которых контроль не достигается при использовании максимально высоких доз рекомендованных препаратов (рефрактерная астма, стероид-резистентная астма), а также больных, у которых контроль астмы достижим только при использовании максимальных доз лекарственных препаратов, включая системные глюкокортикостероиды (СГКС) [3].

Характеристика ТБА

Диагностика тяжелой терапевтически резистентной астмы требует тщательного уточнения и подтверждения диагноза, определения эндотипической и фенотипической характеристики заболевания и решения вопроса о назначении таргетной биологической терапии.

В зависимости от иммунологической характеристики воспаления выделяются Т2-эндотип и неТ2-эндотип [4].

  • Т2-эндотип БА, реализуемый за счет преобладания Th2-ответа (аллергическая астма) или высокой активности врожденных лимфоидных клеток 2-го типа ILC – «innate lymphoid cells» (неаллергический и аллергический варианты БА) и проявляющиеся преимущественно эозинофильным воспалением. Т2-воспаление связано с высокими уровнями интерлейкина-5 (ИЛ-5) и ИЛ-13.
  • НеТ2-эндотип БА, реализуемый, вероятно, через Тh1- и Th17-клетки и ассоциированный с преимущественно нейтрофильным воспалением в слизистой оболочке бронха. Характеристика фенотипов и эндотипов БА представлена в табл. 1 [2].

Фенотипы и эндотипы БА у одного и того же больного могут меняться. Неблагоприятная динамика заболевания чаще наблюдается у больных неаллергическим фенотипом БА под влиянием факторов окружающей среды, аллергенов, сезонных влияний, экологических факторов, инфекции органов дыхания, терапии ИГКС [5].

В табл. 2 дана клинико-иммунологическая характеристика фенотипов БА и особенно терапии [6].

Определение фенотипа БА в клинической практике помогает врачу определять тактику ведения пациента, подбора дозировки ИГКС, прогнозировать эффективность лечения, а также проведения профилактических мероприятий.

Современные подходы к классификации БА основаны на выявлении специфических биомаркеров, лежащих в основе изменений бронхиального дерева. Биомаркеры, определяющие подходы к терапии БА, представлены в табл. 3 [7].

Эозинофилы индуцированной мокроты. Эозинофилы являются ключевыми игроками в клеточной кооперации бронхиального воспалительного иммунного ответа при T2-эндотипе БА. Как при аллергической, так и при неаллергической форме эозинофильного фенотипа астмы уровни эозинофилов в мокроте могут быть повышены и варьируются от 1 до 50%, что также сопровождается эозинофилией тканей и крови [8]. Уровень эозинофилов в индуцированной мокроте ≥2–3% у взрослых пациентов с БА позволяет диагностировать эозинофильную астму (более надежен уровень эозинофилии мокроты ≥3%) [9]. Анализ мокроты, характеризующийся чувствительностью >80% и специфичностью 95%, считается наиболее надежным способом определения эозинофильного воспаления при БА [10]. Однако в ряде случаев получение мокроты крайне затруднительно для больных БА, в связи с этим проводится поиск других потенциальных биомаркеров, характеризующихся достоверно высокой корреляцией с бронхиальной эозинофилией. В качестве одного из таких суррогатных биомаркеров в настоящее время рассматривается уровень эозинофилов периферической крови.

Эозинофилы периферической крови. Определение абсолютного числа эозинофилов в периферической крови может быть использовано в качестве прогностического биомаркера [11]. Рост числа эозинофилов в периферической крови коррелирует со степенью тяжести БА и обратно пропорционален ОФВ1 [12].

Высокие показатели числа эозинофилов в крови связаны с повышенной частотой обострений, а также распространенностью (% пациентов) будущих обострений, начиная с порогового значения ≥300 кл/мкл. Наиболее сильной эта связь была при пороговом значении числа эозинофилов в крови ≥400 кл/мкл [13].

Уровень эозинофилов крови 400–450 кл/мкл и более (по результатам ≥2 исследований) представляет собой достоверный биомаркер, позволяющий спрогнозировать наличие эозинофилии мокроты и значимый положительный эффект от назначения ряда таргетных биологических молекул, например анти-ИЛ-5-препаратов.

Установлено, что повышенные уровни эозинофилов крови служат фактором риска смертельных исходов при БА. Так, больные с повышением уровня эозинофилов в крови в 4,3 раза больше подвержены риску смерти по сравнению с пациентами с нормальным содержанием эозинофилов крови [14].

Возможные диагностические критерии идентификации фенотипа тяжелой эозинофильной астмы (ТЭА) отражены в табл. 4 [15].

Оксид азота выдыхаемого воздуха. Уровень фракционного оксида азота выдыхаемого воздуха (FeNO) также может быть рассмотрен в качестве потенциального суррогатного биомаркера для характеристики выраженности эозинофильного воспаления в дыхательных путей при T2-эндотипе БА. На основании многочисленных исследований в настоящее время выявлены общие закономерности изменения уровня FeNO при различных патологических состояниях бронхолегочной системы. Доказано, что выдыхаемый оксид азота, продуцируемый в дыхательных путях активными воспалительными клетками – эозинофилами и нейтрофилами, является одним из маркеров аллергического воспаления дыхательных путей, позволяет дифференцировать характер поражения и оценить эффект от назначаемой для предупреждения обострений терапии. К преимуществам методики определения уровня FeNO относятся неинвазивный забор материала, быстрота исполнения, безопасность, высокие воспроизводимость и специфичность, а также отсутствие возрастных ограничений, что позволяет рекомендовать его для широкого внедрения в клиническую практику [16–18]. Эозинофилия мокроты часто прямо коррелирует с содержанием оксида азота в выдыхаемом воздухе у больных БА. В то же время следует помнить о высокой вариабельности показателя FeNO и зависимости его значения от многих факторов, включая курение и терапию ГКС.

Периостин и дипептидилпептидаза 4 (ДПП-4). ИЛ-13 влияет на различные клетки, в т.ч. эпителиальные, стимулируя их к секреции матриксных протеинов, одним из которых является периостин. Периостин является секретируемым матрицеллюлярным белком, связанным с фиброзом, и его экспрессия активируется с помощью рекомбинантных ИЛ-4 и -13 в культивируемых эпителиальных клетках бронхиального дерева и фибробластах бронхов [19]. В ряде исследований пациенты с плохо контролируемой БА, имеющие высокий уровень периостина в плазме крови до начала терапии, проявляли значимо больший эффект в ответ на анти-ИЛ-13-препарат лебрикизумаб, что позволяет предположить значение периостина в качестве биомаркера для определения популяции больных, для которых эффективность лечения антителами против ИЛ-13 будет наиболее эффективной [20, 21].

ДПП-4 – еще один матриксный белок, синтез которого эпителиальными клетками также регулируется при участии ИЛ-13. ДПП-4 рассматривают как потенциальный биомаркер для выбора таргетной анти-ИЛ-13-терапии больных тяжелой БА.

В многоцентровом исследовании фазы 2b при участии 452 взрослых больных БА, перенесших 2–6 обострений за 12 месяцев продемонстрировано, что тралокинумаб улучшал ОФВ1 у пациентов, которые отличались повышенным уровнем периостина и ДПП-4, в отличие от больных астмой, у которых уровни этих биомаркеров оказались нормальными. Тралокинумаб также уменьшал частоту обострений у пациентов с повышенным уровнем периостина [22].

Выдыхаемый угарный газ. Неинва-зивная оценка воспаления дыхательных путей потенциально полезна при лечении БА. В некоторых исследованиях сообщалось, что содержание выдыхаемого монооксида углерода (CO) значительно увеличивается у астматиков, не получавших ГКС [18, 23]. CO в организме в основном происходит из-за деградации гемоглобина ферментом гемоксигеназа (Hemoxigenaza – HO) [24]. Было обнаружено, что экспрессия индуцибельной изоформы HO-1 повышается в альвеолярных макрофагах у астматиков в связи с увеличением выдыхаемого CO. Эти данные свидетельствуют о том, что CO может быть кандидатом неинвазивного биомаркера воспаления дыхательных путей. В мета-анализе J. Zhang et al. показано, что у пациентов с БА определялся значительно более высокий уровень CO по сравнению со здоровыми субъектами [24]. Установлено, что у пациентов с БА, получавших СГКС и/или ИГКС, были более низкие уровни CO по сравнению с больными БА, не лечившимися ГКС (0,79 промилле против 1,39; p>0,05) [24]. Сравнительная оценка концентрации СО в выдыхаемом воздухе показала значительно более высокое содержание угарного газа у больных БА независимо от уровня контроля по сравнению со здоровыми субъектами. В цитируемом мета-анализе, основанном на 18 исследованиях 632 астматиков и 734 здоровых субъектов, показано, что концентрация CO в выдыхаемом воздухе повышается как у взрослых, так и у детей с БА независимо от лечения ГКС, тяжести заболевания или уровня контроля астмы [24]. В то же время повышенные уровни выдыхаемого СО наблюдались при обострении астмы и уменьшались после лечения СГКС [25].

Помимо БА при других заболеваниях, таких как аллергический ринит, бронхоэктатическая болезнь, инфекции нижних и верхних дыхательных путей, интерстициальные заболевания легких и муковисцидоз, также определялось увеличение концентрации СО в выдыхаемом воздухе [18, 24]. Установлено, что уровень CO повышен у пациентов с бессимптомной атопией. Эти данные свидетельствуют о том, что повышенный уровень СО может быть одним из индикаторов воспаления дыхательных путей.

Вопросы базисной терапии ТБА

Современное лечение БА основано на максимальной элиминации провоцирующих факторов и прерывании каскада воспалительных реакций с помощью фармакологических средств. В настоящее время в основе терапии БА легкоперсистирующего и среднего течения препаратами выбора являются ИГКС и ИГКС в сочетании с длительнодействующими β2-агонистами (ДДБА) [1, 2]. В качестве терапии второй линии используются М-холинолитики длительного действия, теофиллины, антилейкотриеновые препараты, СГКС, а также новые генно-инженерные препараты.

Современное развитие генно-инженерных биотехнологий переводит вопрос о целесообразности биофенотипирования и эндотипирования БА со ступени научной дискуссии на качественно новый уровень с очевидным значением для практической медицины. В ближайшие 5–10 лет ожидается значительное расширение возможностей терапии тяжелой, плохо контролируемой астмы, основанное на внедрении в практику новых иммунобиологических препаратов, предназначенных для таргетной терапии: антитела к IgЕ (омализумаб), анти-ИЛ-5 (реслизумаб, меполизумаб) и анти-ИЛ-5Rα (бенрализумаб), анти-ИЛ-4Rα (дупилумаб) и анти-ИЛ-13 (лебрикизумаб, тралокинумаб). Все эти препараты позволят сделать подход к лечению тяжелой терапевтически резистентной астмы более целенаправленным и эффективным для достижения лучших результатов [26].

К особенностям эффективного применения указанных дорогостоящих биопрепаратов относится необходимость поиска чувствительных и специфичных биомаркеров, позволяющих разрабатывать четкие аргументированные критерии для определения группы больных с наиболее высокой прогнозируемостью положительного ответа на терапию. Биофенотипический подход к выбору препарата таргетной терапии тяжелой БА у взрослых представлен на рисунке [26].

Характеристика моноклональных антител для лечения ТБА дана в табл. 5 в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препаратов.

Омализумаб (Ксолар) – рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела к IgE, основу которых составляет молекула IgG1 человека. Препарат связывает циркулирующие в крови IgE, тем самым блокируя аллергический каскад на раннем этапе его развития. При этом наблюдается достоверное уменьшение числа клеток, несущих на своей поверхности рецепторы к IgE (прежде всего базофилов и тучных клеток), снижается число эозинофилов в подслизистом слое бронхов, подавляются реакции ранней и поздней фаз аллергического ответа [27]. Установлено, что у больных атопической БА омализумаб достоверно уменьшает число эозинофилов в биоптатах слизистой оболочки бронхов и индуцированной мокроте, уменьшает число клеток с высокоаффинными рецепторами для IgE [27]. Это первый нестероидный препарат, обладающий выраженным противовоспалительным эффектом. Эффективность омализумаба при тяжелой аллергической БА продемонстрирована в ряде обширных рандомизированных клинических исследований. Во всех исследованиях показано снижение (на 19–58%) частоты тяжелых обострений БА, улучшение качества жизни пациентов, снижение гормональной нагрузки за счет уменьшения дозы ГКС, уменьшение симптомов и потребности в скоропомощных препаратах. Омализумаб, как правило, хорошо переносится, и частота побочных эффектов на омализумаб не отличается от плацебо. Однако в нескольких исследованиях зарегистрирована анафилактическая реакция, развившаяся в ответ на инъекцию омализумаба, что обусловливает необходимость проведения терапии подготовленным персоналом в условиях медицинского учреждения.

Добавление омализумаба к терапии больных тяжелой БА значимо влияет на ряд фармакоэкономических показателей, уменьшая:

  • частоту обострений, в т.ч. тяжелых (на 50%);
  • число внеплановых визитов к врачу (были у 3% пациентов, получавших омализумаб, по сравнению с 7,4% в контрольной группе);
  • число госпитализаций (в одном из исследований в течение года был госпитализирован каждый 8-й пациент, находившийся на терапии омализумабом, по сравнению с каждым 4-м, получавшим традиционное лечение);
  • число обращений за экстренной медицинской помощью (0,33 за год у пациентов, получавших омализумаб, по сравнению с 0,62 в контрольной группе).

Меполизумаб (Нукала) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое связывает и ингибирует ИЛ-5, первичный цитокин, ответственный за активацию, продукцию и дифференциацию эозинофилов. Доказательства клинической эффективности меполизумаба основывались преимущественно на трех рандомизированных контролируемых исследованиях (DREAM, MENSA и SIRIUS), сравнивавших меполизумаб с плацебо. Соответствующая популяция была определена с точки зрения степени тяжести астмы (четыре или более обострений в предыдущем году и/или зависимость от поддерживающих доз СГКС) и степени эозинофилии (число эозинофилов в крови ≥300 кл/мкл в предыдущий год) [28]. В плацебо-контролируемом исследовании DREAM назначался меполизумаб внутривенно в дозах 75 мг, 250 или 750 мг и в исследовании MENSA в дозе 75 мг внутривенно или 100 мг подкожно [28]. Оценка функции легких определен на 32-й неделе, когда среднее увеличение от исходного уровня ОФВ1 до бронходилатации было на 100 мл больше в группе внутривенного введения меполизумаба, чем в группе плацебо (р=0,02), и на 98 мл больше в группе подкожного введения меполизумаба, чем в группе плацебо (р=0,03). Среднее увеличение относительно исходного уровня ОФВ1 после пробы с бронхолитиком было на 146 мл больше в группе внутривенного введения меполизумаба, чем в группе плацебо (р=0,003), и на 138 мл больше в группе подкожного введения меполизумаба, чем в группе плацебо (р=0,004) [28]. В данных исследованиях были случаи смерти пациентов (3 человека), не связанные с введением препарата и с обострением основного заболевания, и 7–9% побочных эффектов, наиболее частыми из которых были головная боль и назофарингит.

Еще одним значимым показанием к лечению меполизумабом служит наличие полипозного риносинусита, что характерно для тяжелой неконтролируемой астмы, преимущественно с поздним началом. Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование 1:1 в шести центрах трех стран (Бельгия, Нидерланды и Великобритания). Возраст пациентов составил от 18 до 70 лет. Данное исследование было направлено на то, чтобы определить, может ли лечение меполизумабом снизить потребность в хирургическом вмешательстве в отношении пациентов с тяжелыми рецидивирующими двусторонними полипами носа, получающими местную терапию ГКС. Исследование продемонстрировало статистически значимое снижение доли пациентов, которые соответствовали критериям, требующим хирургического вмешательства уже через 4 недели после последней дозы меполизумаба по сравнению с группой плацебо. Это подтверждается клинически значимым улучшением симптомов и показателями Sino-Nasal Outcome Test-22 (SNOТ-22) – предиктора постоперационного улучшения у пациентов с хроническим синуситом в группе меполизумаба по сравнению с группой плацебо [29]. Анализ обзора литературы и сравнительных клинических исследований меполизумаба и омализумаба показал, что лечение меполизумабом приводило к большему снижению клинически значимых обострений (отношение шансов [ОШ]=0,63, 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,45–0,89), но не обострений, требующих госпитализации, по сравнению с омализумабом (ОШ – 0,58, 95% ДИ – 0,16–2,13) и сопоставимому влиянию на функцию легких и профили переносимости [30].

Реслизумаб (Синкейро) представляет собой гуманизированное моноклональное иммуноглобулиновое IgG4k-антитело, нацеленное на ИЛ-5. Реслизумаб связывается с высокой аффинностью с циркулирующим человеческим ИЛ-5 и подавляет сигнальный путь ИЛ-5, потенциально нарушая созревание и выживание эозинофилов. Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования III фазы продемонстрировали на 16-й и 52-й неделях уменьшение годовой частоты обострений среди больных тяжелой эозинофильной БА на фоне лечения ИГКС на 54% и увеличение ОФВ1 на фоне лечения реслизумабом [31].

К концу исследования терапия реслизумабом вызвала прирост ОФВ1 на 237 мл [31]. Установлено, что реслизумаб снижает частоту обострений и улучшает функцию легких пациентов с тяжелой неконтролируемой эозинофильной астмой. Согласно сравнительной характеристике, проведенной M. Mukherjee et al., сравнивали эффективность терапии индивидуально дозированной от массы тела внутривенной формой реслизумаба больных тяжелой астмой с неадекватным ответом на лечение меполизумабом для подкожного введения в фиксированной дозе 100 мг [32]. В данное исследование были включены 10 преднизолон-зависимых пациентов с ТБА с эозинофилией крови >300 кл/мкл и эозинофилией мокроты >3%, которые ранее получали на протяжении ≥12 месяцев фиксированную дозу меполизумаба (100 мг) подкожно каждые 4 недели.

Получены следующие результаты:

  • у СГКС-зависимых пациентов с ТЭА, ранее продемонстрировавших неадекватный ответ на терапию меполизумабом, лечение реслизумабом в течение 4 месяцев привело к снижению уровня эозинофилов на ≥50% и/или нормализации значений в крови и мокроте (<300 кл/мкл и <3% соответственно);
  • улучшились показатели ACQ (Asthma Control Questionnaire) на ≥1,5;
  • отсутствие обострений астмы, требующих дополнительной дозы СГКС.

Девять из 10 преднизолон-зависимых пациентов, лечившихся реслизумабом, продемонстрировали адекватный ответ, против 4 из 10 при лечении меполизумабом. Только реслизумаб статистически значимо уменьшал эозинофилию мокроты по сравнению с исходным уровнем (р=0,002). У 5 (из 6) пациентов со стойкой эозинофилией мокроты >3% на фоне лечения меполизумабом реслизумаб позволил достичь контроля эозинофильного воспаления в дыхательных путях (<3% эозинофилов в мокроте).

Авторы показали, что содержание ИЛ-5, связанного с Ig, было более выраженным в мокроте пациентов во время терапии меполизумабом по сравнению с реслизумабом (р=0,004), что указывает на возможность образования иммунных комплексов в связи с недостаточной концентрацией моноклональных антител (МАТ) в дыхательных путях [32]. Установлено, что реслизумаб уменьшал уровни эозинофильной пероксидазы (EPX) индуцированной мокроты на 65,4% по сравнению с исходным уровнем (р=0,03), в то время как после лечения меполизумабом не наблюдалось значимого снижения уровней EPX в мокроте (р=0,82). Реслизумаб продемонстрировал по сравнению с меполизумабом улучшение контроля ТБА на 57,2% по результатам заполнения ACQ-5 (p=0,006) [32].

Бенрализумаб (Faserna) – антиэозинофильное моноклональное антитело (моноклональное антитело к α-субъединице рецептора ИЛ-5), вызывающее быстрое и практически полное снижение уровня эозинофилов в крови в течение 24 часов, что подтверждается результатами исследования препарата в исследованиях SIROCCO, CALIMA [33]. Исследования включили пациентов в возрасте от 12 до 72 лет с тяжелой неконтролируемой эозинофильной астмой. Результаты исследования оказались достаточно показательными: ежегодная частота обострений снизилась на 51 и 36% соответственно, прирост ОФВ1 составил до 159 мл и сократилось потребление ГКС на 75%. Бенрализумаб способствовал быстрой элиминации эозинофилов из крови до уровней, граничащих с неопределяемыми [33].

Лебрикизумаб – новое гуманизированное моноклональное антитело, разработанное для специфического блокирования действия ИЛ-13 – цитокина, участвующего в процессах воспаления дыхательных путей и развития бронхиальной обструкции у некоторых групп пациентов. Все больше и больше клинических испытаний пытались оценить клиническую пользу моноклональных антител против ИЛ-13 для неконтролируемой астмы. Целью данного исследования служит оценка эффективности и безопасности моноклональных антител против ИЛ-13 при неконтролируемой астме. LAVOLTA-I и -II «Roche» представляют собой идентичные двойные слепые рандомизированные многоцентровые плацебо-контролируемые исследования III фазы, предназначенные для оценки эффективности и безопасности препарата лебрикизумаб для пациентов с ТБА, не поддающейся контролю, несмотря на проведение стандартного лечения ИГКС в сочетании с препаратом поддерживающей терапии.

В общей сложности в данных исследованиях участвовали более 2100 пациентов из 28 стран [34]. Первичной конечной точкой в обоих исследованиях была частота обострений астмы за 52 недели. Оценка первичной и дополнительных конечных точек проводилась на основе подгруппы пациентов с более высоким уровнем сывороточного периостина или эозинофилов крови.

В исследовании LAVOLTA-I достигнута первичная конечная точка, демонстрирующая значительное уменьшение частоты обострений астмы у пациентов с повышенным уровнем сывороточного периостина или эозинофилов крови, являющихся биомаркерами воспаления дыхательных путей. Кроме того, данное исследование показало значимое улучшение функции легких, которое определялось по ОФВ1. Однако наблюдаемый эффект, описываемый первичной и дополнительными конечными точками, был менее выраженным, чем в исследованиях II фазы с препаратом лебрикизумаб. В связи с этим клиническая разработка лебрикизумаба для лечения астмы была приостановлена [34].

Дупилумаб (Dupilumab) – моноклональное антитело к α-субъединице ИЛ-4-рецептора, которая блокирует сигнальные пути ИЛ-4 и -13. Дупилумаб ограничивает активность белков, отвечающих за воспаление воздушных путей в легких, которое служит основной причиной развития астмы. В проведенном клиническом исследовании больных среднетяжелой и тяжелой эозинофильной БА были получены обнадеживающие результаты в виде уменьшения доли пациентов с обострением астмы на 87% по сравнению с плацебо. ОФВ1 улучшился более чем на 200 мл при добавлении дупилумаба к ИГКС по сравнению с плацебо, причем этот рост сохранялся во время уменьшения их дозировки и отмены. Это особенно примечательно, потому что пациенты, входящие в исследования, имели ОФВ1 примерно 70% от прогнозируемой величины [35, 36]. При рассмотрении профиля безопасности и переносимости в отношении плацебо во время лечения дупилумабом отмечены более высокая частота реакций в месте инъекции, ринофарингит, тошнота и головная боль. Кроме того, прогрессирующая кожная сыпь, крапивница и отек возникли у одного пациента, получавшего дупилумаб, потребовавшего неургентной симптоматической терапии (СГКС и антигистаминные препараты) и немедленного прерывания лечения. Удивительно и неожиданно, но дупилумаб, по-видимому, повышает уровень эозинофилов; данное явление было выявлено у четырех пациентов. Поэтому с учетом ограниченного размера исследуемой популяции (n=52), получавшей дупилумаб в этом исследовании, общий диапазон возможных побочных эффектов неизвестен и необходим их тщательный мониторинг.

Заключение

Согласно международным статистическим данным, в современной популяции пациентов с БА отмечается тенденция к увеличению резистентности к стандартной базисной фармакотерапии ИГКС/ДДБА, антилейкотриеновым препаратам и тиотропия бромиду (Спирива Респимат). Совершенствование лечения тяжелой трудно контролируемой БА осуществляется в зависимости от фенотипа болезни и должно предусматривать использование таргетной терапии МАТ.


About the Autors


Corresponding author: Roman E. Leshchenko, MD, Professor at the Department of Phthisiology and Pulmonology of the Ural State Medical University; Research Manager of the Clinic of the Medical Association “New Hospital”, Yekaterinburg, Russia; e-mail: leshchenkoiv@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6168-0957; Address: 55, Gurzufskaya Street, Yekaterinburg 620102, Russian Federation


Similar Articles


Бионика Медиа