Введение

Преждевременным половым развитием (ППР) считается появление вторичных половых признаков у девочек до 8 лет и у мальчиков до 9 лет. Выделяют гонадотропин-зависимое ППР, обусловленное преждевременной активацией гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы; гонадотропин-независимое ППР, обусловленное активацией стероид-секретирующих элементов половых желез без участия гонадотропинов, и ложное ППР, обусловленное автономной секрецией половых стероидов надпочечниками или опухолью [1].

Гонадотропин-зависимые (центральные) формы ППР встречаются достаточно редко, при этом у девочек значительно чаще, чем у мальчиков. По данным мировой литературы, распространенность центральных форм ППР у девочек в зависимости от возраста составляет от 0,05 до 2,8 случая на 100 тыс. детского населения, а среди мальчиков ППР встречается на порядок реже вне зависимости от возраста и составляет до 0,05 на 100 тыс. [1].

В связи с этим в РФ центральные формы ППР относят к группе орфанных заболеваний.

Гонадотропин-независимое ППР в практике детских эндокринологов встречается еще реже, поэтому эпидемиология этих форм остается неизвестной, а описания случаев единичны и всегда вызывают клинический интерес. Среди причин этих форм ППР казуистически редко встречаются ХГЧ-секретирующие опухоли, которые могут иметь интра- и экстракраниальную локализации. В доступной нам литературе (Medline, eLibrary) наиболее часто встречались описания случаев с интракраниальной локализацией опухолей: 15 случаев [2–12], а источником повышенной секреции ХГЧ во всех случаях были герминогенные опухоли пинеальной области различного гистогенеза (герминома, хориокарцинома, тератома). Описано всего 10 случаев опухолей с экстракраниальной локализацией: тератома тимуса [13], тестикулярная тератома [14], гепатобластома [15–20] и лимфома [21–22].

Клинический случай

Мальчик 6 лет 9 месяцев. Ребенок от 1-й беременности, протекавшей на фоне отягощенного акушерского анамнеза, анемии, маловодия, из дихориальной диамниотичекой двойни, I срочных родов в ягодичном предлежании. Масса тела при рождении – 3470 г, длина – 54 см. Физическое и нервно-психическое развитие соответствовало возрасту.

В возрасте 6 лет 6 месяцев мать обратила внимание на появление и стремительное прогрессирование в течение месяца лобкового оволосения, увеличения размеров полового члена, угревой сыпи. Обратились к эндокринологу по месту жительства, поставлен диагноз ППР. Назначено обследование, во время которого появились жалобы на выраженные головные боли, сопровождающиеся рвотой, сонливость, появление косоглазия.

В неотложном порядке ребенок в возрасте 6 лет 8 месяцев был госпитализирован в ФГБУ «Федеральный нейрохирургический центр» МЗ РФ г. Тюмень, где на магнитно-резонанасной томограмме головного мозга выявлено объемное образование размером 2,5×2,9×2,5 см в пинеальной области с распространением в задние отделы 3-го желудочка, а также окклюзионная тривентрикулярная гидроцефалия с перивентрикулярным отеком. Была проведена эндоскопическая вентрикулоцистерностомия дна 3-го желудочка, эндоскопическая биопсия объемного образования. Гистологическое заключение оказалось неинформативным. При обследовании получены высокие значения β-ХГЧ – 429,5 мМЕ/мл (референсный интервал – РИ: <0,5 мМЕ/мл), α-фетопротеина (АФП) – 424,5 МЕ/мл (РИ: <6,67 МЕ/мл), тестостерона – 55,55 нмоль/л (РИ: <0,5 нмоль/л) и эстрадиола – 440,52 пмоль/л (РИ: <69 пмоль/л) на фоне подавленных уровней ЛГ – 0,04 МЕ/мл (РИ: 1,6–5,7 МЕ/мл) и ФСГ – 0,04 МЕ/л (РИ: 0,4–1,6 МЕ/л).

Ребенок был заочно проконсультирован в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» МЗ РФ: на основании характерной локализации опухоли в пинеальной области, манифестации заболевания симптомами ППР, повышенного уровня онкомаркеров в крови в 100 раз установлен диагноз герминативно-клеточной опухоли, секретирующий вариант. Рекомендовано проведение химиолучевой терапии по протоколу SIOP-GCT-2011 в онкогематологическом центре ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница» г. Екатеринбурга.

При поступлении: жалобы на лобковое оволосение, увеличение размеров полового члена, угревую сыпь, головные боли. Объективный статус: состояние средней тяжести за счет неврологической симптоматики. Телосложение маскулинное. Кожа сухая, множественная угревая сыпь с преимущественным распространением на лице и передней грудной стенке. По системам без особенностей. Неврологический статус: содружественный сходящийся стробизм, диплопия, парез взора вверх. Физическое развитие: рост – 134 см, SDS (standard deviation score) роста +2,6 (высокорослость), масса тела – 36,7 кг, индекс массы тела (ИМТ) – 20,4 кг/м2, SDS ИМТ +2,0. Половые органы сформированы правильно, по мужскому типу (см. рисунок). Половое развитие по Tanner – III: Ax 2, P 3, объем яичек – 2 мл, длина полового члена – 7 см, эрекции при осмотре.

Из обследования: β-ХГЧ – 1849,94 мМЕ/л, АФП – 635,34 МЕ/л, ЛГ – 0,03 МЕ/мл, ФСГ – 0,0 МЕ/л, пролактин – 638,62 МЕ/л, эстрадиол – 709 пмоль/л, тестостерон – 51,85 нмоль/л, кортизол – 373,59 нмоль/л. Костный возраст – 9 лет. Цитология ликвора: опухолевые клетки не обнаружены, β-ХГЧ в ликворе не исследовался.

Высокий уровень тестостерона и β-ХГЧ на фоне подавленных значений ЛГ и ФСГ позволил установить гонадотропин-независимый генез ППР на фоне герминативно-клеточной опухоли пинеальной области.

С учетом высокой чувствительности герминогенных опухолей к химиотерапии выбрана консервативная лечебная тактика.

Обсуждение

Герминативно-клеточные опухоли – относительно редкие злокачественные новообразования, которые составляют приблизительно 3% из всех злокачественных опухолей, диагностированных у детей и подростков младше 15 лет, однако только небольшое число этих опухолей (около 30%) может сопровождаться гиперсекрецией β-ХГЧ [12], а их манифестация с клинических проявлений ППР крайне редка, о чем свидетельствуют данные литературы [2–22].

Механизм избыточной продукции андрогенов при ХГЧ-секретирующих опухолях обусловлен сходством по строению β-субъединицы ХГЧ с ЛГ, в результате чего происходит стимуляция рецептора ЛГ в гонадах и повышение секреции тестостерона клетками Лейдига у мальчиков и клетками теки фолликулов у девочек. И если у мальчиков это закономерно приводит к развитию ППР по изосексуальному типу, то у девочек должны наблюдаться либо клинические проявления гиперандрогении, либо ППР по гетеросексуальному типу. Вместе с тем в доступной литературе имеется описание всего трех случаев ППР у девочек, причем у всех – по изосексуальному типу [4, 9, 23], для которого необходима гиперпродукция эстрогенов.

Для секреции эстрогенов в женском организме помимо ЛГ необходим ФСГ, который стимулирует созревание в фолликулах яичников гранулезных клеток и повышение активности фермента ароматазы, превращающего андрогены, секретированные тека клетками в эстрогены. В случаях же ХГЧ-секретирующих опухолей по механизму отрицательной обратной связи происходит подавление секреции ФСГ повышенным уровнем тестостерона, в связи с чем не должно происходить образования эстрогенов и развития клинических проявлений изосексуального ППР у девочек. Вероятно, в связи с этим как в отечественных [1], так и в зарубежных классификациях ППР [24] ХГЧ-секретирующие опухоли рассматриваются в качестве причины гонадотропин-независимого ППР исключительно у мальчиков.

Объяснение феномена развития ППР у девочек приводится в публикации O’Marcaigh et al., которые с помощью иммуногистохимического исследования выявили экспрессию ароматазы в герминативно-клеточной опухоли центральной нервной системы у девочки 8 лет [23].

Таким образом, спектр клинических проявлений со стороны эндокринной системы при ХГЧ-секретирующих опухолях зависит от пола, возраста манифестации опухоли и наличия экспрессии ароматазы в опухолевой ткани у девочек, а также, вероятно, связан с уровнем повышения β-ХГЧ: у мальчиков до 9-летнего возраста – появление клиники ППР по изосексуальному типу, а после этого возраста – быстрое развитие вторичных половых признаков на фоне допубертатного объема яичек (до 4 мл). У девочек до 8 лет – ППР по изосексуальному типу, а после 8 лет – клинические проявления гиперандрогении (акне, гирустизм, нарушение менструального цикла по типу олиго-, аменореи). Осведомленность врачей различных специальностей о первых клинических симптомах, которые могут появиться за несколько месяцев до установления диагноза, будет способствовать своевременной диагностике и улучшению прогноза ХГЧ-секретирующих опухолей у детей.

Заключение

Выражаем надежду, что описание этого редкого клинического случая ХГЧ-серкретирующей герминомы эпифиза, манифестировавшей гонадотропин-независимым ППР, представленные обзор литературы, механизмы развития и возможные манифестные клинические проявления эндокринных нарушений у детей вызовут практический интерес у врачей различных специальностей и найдут применение в их клинической практике. Лично для авторов работа над подготовкой статьи послужила стимулом для изучения перспективы применения препаратов из группы ингибиторов ароматазы для предотвращения костного созревания и улучшения ростового прогноза у детей с ППР.

Дополнительная информация

Согласие пациента. Законный представитель (мать) пациента добровольно подписала информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации и фотографий в обезличенной форме в журнале «Фарматека».