HCG-secreting pineal germinoma - the cause of gonadotropin-independent precocious sexual development: description of the clinical case and literature review


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.1.99-102

E.S. Astashova (1), A.V. Kiyaev (1, 2)

1) Ural State Medical University, Yekaterinburg, Russia; 2) Regional Children’s Clinical Hospital, Yekaterinburg, Russia

Background. Gonadotropin-independent precocious sexual development (PSD) against the background of human chorionic gonadotropin (HCG)-secreting tumors is casuistically rare in the practice of pediatric endocrinologists and oncologists. Description of the clinical case. A clinical case of PSD caused by HCG-secreting pineal germinoma in 6-year-old boy is described. Clinical manifestation of the tumor was characterized by the appearance and rapid progression of the pubic hair, acne, low voice, an increasing the penis size, as well as a parallel increase in the cerebral and focal neurological symptoms during the month. High testosterone and β-HCG levels against the background of low luteinizing (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH) levels allowed to confirm the gonadotropin-independent genesis of PSD. The range of clinical endocrinologicl manifestations in HCG-secreting tumors is diverse and depends on gender, age of tumor manifestation and the presence of aromatase expression in tumor tissue in girls, and is also likely to be related to the level of β-HCG elevation. Conclusion. Awareness of doctors of various specialties about the first clinical symptoms that may appear several months before a diagnosis is established will help in the timely diagnosis and improvement of the prognosis of HCG-secreting tumors in children.


For citations: Astashova E.S., Kiyaev A.V. HCG-secreting pineal germinoma – the cause of gonadotropin-independent precocious sexual development: description of the clinical case and literature review. Farmateka. 2019;26(1):99–102. (in Russian). DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.1.99-102

Введение

Преждевременным половым развитием (ППР) считается появление вторичных половых признаков у девочек до 8 лет и у мальчиков до 9 лет. Выделяют гонадотропин-зависимое ППР, обусловленное преждевременной активацией гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы; гонадотропин-независимое ППР, обусловленное активацией стероид-секретирующих элементов половых желез без участия гонадотропинов, и ложное ППР, обусловленное автономной секрецией половых стероидов надпочечниками или опухолью [1].

Гонадотропин-зависимые (центральные) формы ППР встречаются достаточно редко, при этом у девочек значительно чаще, чем у мальчиков. По данным мировой литературы, распространенность центральных форм ППР у девочек в зависимости от возраста составляет от 0,05 до 2,8 случая на 100 тыс. детского населения, а среди мальчиков ППР встречается на порядок реже вне зависимости от возраста и составляет до 0,05 на 100 тыс. [1].

В связи с этим в РФ центральные формы ППР относят к группе орфанных заболеваний.

Гонадотропин-независимое ППР в практике детских эндокринологов встречается еще реже, поэтому эпидемиология этих форм остается неизвестной, а описания случаев единичны и всегда вызывают клинический интерес. Среди причин этих форм ППР казуистически редко встречаются ХГЧ-секретирующие опухоли, которые могут иметь интра- и экстракраниальную локализации. В доступной нам литературе (Medline, eLibrary) наиболее часто встречались описания случаев с интракраниальной локализацией опухолей: 15 случаев [2–12], а источником повышенной секреции ХГЧ во всех случаях были герминогенные опухоли пинеальной области различного гистогенеза (герминома, хориокарцинома, тератома). Описано всего 10 случаев опухолей с экстракраниальной локализацией: тератома тимуса [13], тестикулярная тератома [14], гепатобластома [15–20] и лимфома [21–22].

Клинический случай

Мальчик 6 лет 9 месяцев. Ребенок от 1-й беременности, протекавшей на фоне отягощенного акушерского анамнеза, анемии, маловодия, из дихориальной диамниотичекой двойни, I срочных родов в ягодичном предлежании. Масса тела при рождении – 3470 г, длина – 54 см. Физическое и нервно-психическое развитие соответствовало возрасту.

В возрасте 6 лет 6 месяцев мать обратила внимание на появление и стремительное прогрессирование в течение месяца лобкового оволосения, увеличения размеров полового члена, угревой сыпи. Обратились к эндокринологу по месту жительства, поставлен диагноз ППР. Назначено обследование, во время которого появились жалобы на выраженные головные боли, сопровождающиеся рвотой, сонливость, появление косоглазия.

В неотложном порядке ребенок в возрасте 6 лет 8 месяцев был госпитализирован в ФГБУ «Федеральный нейрохирургический центр» МЗ РФ г. Тюмень, где на магнитно-резонанасной томограмме головного мозга выявлено объемное образование размером 2,5×2,9×2,5 см в пинеальной области с распространением в задние отделы 3-го желудочка, а также окклюзионная тривентрикулярная гидроцефалия с перивентрикулярным отеком. Была проведена эндоскопическая вентрикулоцистерностомия дна 3-го желудочка, эндоскопическая биопсия объемного образования. Гистологическое заключение оказалось неинформативным. При обследовании получены высокие значения β-ХГЧ – 429,5 мМЕ/мл (референсный интервал – РИ: <0,5 мМЕ/мл), α-фетопротеина (АФП) – 424,5 МЕ/мл (РИ: <6,67 МЕ/мл), тестостерона – 55,55 нмоль/л (РИ: <0,5 нмоль/л) и эстрадиола – 440,52 пмоль/л (РИ: <69 пмоль/л) на фоне подавленных уровней ЛГ – 0,04 МЕ/мл (РИ: 1,6–5,7 МЕ/мл) и ФСГ – 0,04 МЕ/л (РИ: 0,4–1,6 МЕ/л).

Ребенок был заочно проконсультирован в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» МЗ РФ: на основании характерной локализации опухоли в пинеальной области, манифестации заболевания симптомами ППР, повышенного уровня онкомаркеров в крови в 100 раз установлен диагноз герминативно-клеточной опухоли, секретирующий вариант. Рекомендовано проведение химиолучевой терапии по протоколу SIOP-GCT-2011 в онкогематологическом центре ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница» г. Екатеринбурга.

При поступлении: жалобы на лобковое оволосение, увеличение размеров полового члена, угревую сыпь, головные боли. Объективный статус: состояние средней тяжести за счет неврологической симптоматики. Телосложение маскулинное. Кожа сухая, множественная угревая сыпь с преимущественным распространением на лице и передней грудной стенке. По системам без особенностей. Неврологический статус: содружественный сходящийся стробизм, диплопия, парез взора вверх. Физическое развитие: рост – 134 см, SDS (standard deviation score) роста +2,6 (высокорослость), масса тела – 36,7 кг, индекс массы тела (ИМТ) – 20,4 кг/м2, SDS ИМТ +2,0. Половые органы сформированы правильно, по мужскому типу (см. рисунок). Половое развитие по Tanner – III: Ax 2, P 3, объем яичек – 2 мл, длина полового члена – 7 см, эрекции при осмотре.

Из обследования: β-ХГЧ – 1849,94 мМЕ/л, АФП – 635,34 МЕ/л, ЛГ – 0,03 МЕ/мл, ФСГ – 0,0 МЕ/л, пролактин – 638,62 МЕ/л, эстрадиол – 709 пмоль/л, тестостерон – 51,85 нмоль/л, кортизол – 373,59 нмоль/л. Костный возраст – 9 лет. Цитология ликвора: опухолевые клетки не обнаружены, β-ХГЧ в ликворе не исследовался.

Высокий уровень тестостерона и β-ХГЧ на фоне подавленных значений ЛГ и ФСГ позволил установить гонадотропин-независимый генез ППР на фоне герминативно-клеточной опухоли пинеальной области.

С учетом высокой чувствительности герминогенных опухолей к химиотерапии выбрана консервативная лечебная тактика.

Обсуждение

Герминативно-клеточные опухоли – относительно редкие злокачественные новообразования, которые составляют приблизительно 3% из всех злокачественных опухолей, диагностированных у детей и подростков младше 15 лет, однако только небольшое число этих опухолей (около 30%) может сопровождаться гиперсекрецией β-ХГЧ [12], а их манифестация с клинических проявлений ППР крайне редка, о чем свидетельствуют данные литературы [2–22].

Механизм избыточной продукции андрогенов при ХГЧ-секретирующих опухолях обусловлен сходством по строению β-субъединицы ХГЧ с ЛГ, в результате чего происходит стимуляция рецептора ЛГ в гонадах и повышение секреции тестостерона клетками Лейдига у мальчиков и клетками теки фолликулов у девочек. И если у мальчиков это закономерно приводит к развитию ППР по изосексуальному типу, то у девочек должны наблюдаться либо клинические проявления гиперандрогении, либо ППР по гетеросексуальному типу. Вместе с тем в доступной литературе имеется описание всего трех случаев ППР у девочек, причем у всех – по изосексуальному типу [4, 9, 23], для которого необходима гиперпродукция эстрогенов.

Для секреции эстрогенов в женском организме помимо ЛГ необходим ФСГ, который стимулирует созревание в фолликулах яичников гранулезных клеток и повышение активности фермента ароматазы, превращающего андрогены, секретированные тека клетками в эстрогены. В случаях же ХГЧ-секретирующих опухолей по механизму отрицательной обратной связи происходит подавление секреции ФСГ повышенным уровнем тестостерона, в связи с чем не должно происходить образования эстрогенов и развития клинических проявлений изосексуального ППР у девочек. Вероятно, в связи с этим как в отечественных [1], так и в зарубежных классификациях ППР [24] ХГЧ-секретирующие опухоли рассматриваются в качестве причины гонадотропин-независимого ППР исключительно у мальчиков.

Объяснение феномена развития ППР у девочек приводится в публикации O’Marcaigh et al., которые с помощью иммуногистохимического исследования выявили экспрессию ароматазы в герминативно-клеточной опухоли центральной нервной системы у девочки 8 лет [23].

Таким образом, спектр клинических проявлений со стороны эндокринной системы при ХГЧ-секретирующих опухолях зависит от пола, возраста манифестации опухоли и наличия экспрессии ароматазы в опухолевой ткани у девочек, а также, вероятно, связан с уровнем повышения β-ХГЧ: у мальчиков до 9-летнего возраста – появление клиники ППР по изосексуальному типу, а после этого возраста – быстрое развитие вторичных половых признаков на фоне допубертатного объема яичек (до 4 мл). У девочек до 8 лет – ППР по изосексуальному типу, а после 8 лет – клинические проявления гиперандрогении (акне, гирустизм, нарушение менструального цикла по типу олиго-, аменореи). Осведомленность врачей различных специальностей о первых клинических симптомах, которые могут появиться за несколько месяцев до установления диагноза, будет способствовать своевременной диагностике и улучшению прогноза ХГЧ-секретирующих опухолей у детей.

Заключение

Выражаем надежду, что описание этого редкого клинического случая ХГЧ-серкретирующей герминомы эпифиза, манифестировавшей гонадотропин-независимым ППР, представленные обзор литературы, механизмы развития и возможные манифестные клинические проявления эндокринных нарушений у детей вызовут практический интерес у врачей различных специальностей и найдут применение в их клинической практике. Лично для авторов работа над подготовкой статьи послужила стимулом для изучения перспективы применения препаратов из группы ингибиторов ароматазы для предотвращения костного созревания и улучшения ростового прогноза у детей с ППР.

Дополнительная информация

Согласие пациента. Законный представитель (мать) пациента добровольно подписала информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации и фотографий в обезличенной форме в журнале «Фарматека».


About the Autors


Corresponding author: Alexey V. Kiyaev, MD, Associate Professor at the Department of Outpatient Pediatrics and Pediatrics FATPRS, Ural State Medical University, Chief Freelance Children’s Endocrinologist of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation in the Urals Federal District, Chief Freelance Children’s Endocrinologist of the Ministry of Healthcare of the Sverdlovsk Region, Yekaterinburg, Russia; e-mail: thyroend@mail.ru
Address: 48, Nagornaya Street, Yekaterinburg 620028, Russian Federation


Бионика Медиа