Efficacy and safety of therapy with biosimilar bevacizumab in the treatment of patients with metastatic colon cancer – a series of clinical observations


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.12.55-59

M.Yu. Fedyanin, Kh.Kh.-M. Elsnukaeva, I.A. Pokataev, O.V. Sekhina, D.A. Chekini, A.A. Bulanov, A.A. Tryakin, S.A. Tyulyandin

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia
Background. Currently, anti-angiogenic therapy is firmly established in the treatment regimen for patients with metastatic colon cancer (MCC). In 2015, a bioanalogue of bevacizumab, produced by the pharmaceutical Biocad company, was registered in the Russian Federation; however, oncologists have little data on the effectiveness of the biovalogue of bevacizumab at MCC.
Objective: to evaluate the efficacy and tolerability of a combination of chemotherapy and biosimilar beanacizumab, Biocad company, in patients with metastatic colon cancer (MCC).
Methods. A retrospective analysis of a prospective database of patients with MCC treated at the Department of Clinical Pharmacology and Chemotherapy of the N.N. Blokhin NMRCO of the Ministry of Health of the Russian Federation was performed. A description of a series of clinical observations is presented. The statistical hypothesis was not intended. Statistical analysis is represented by descriptive statistics.
Results. In the department darabase, 13 patients with MCC were identified; they were treated in in 2017–2018 with the inclusion
of the biosimilar bevacizumab; 84.6% of patients had a history of adjuvant therapy, mutation in the BRAF gene was revealed in 15.4%, localization of the primary tumor in the right colon – in 46.2% of patients. More often, biosimilar bevacizumab was added to first-line chemotherapy (53.8%), mainly with oxaliplatin-containing regimens (61.5%). The median follow-up period was only 6 months, so the median patient life expectancy has not yet been reached. Bevacizumab-associated toxicity was limited only to arterial hypertension. The latter was registered in four patients, and only one of them had degree 3 hypertension.
Conclusion. With insufficient median follow-up period, it is impossible to speak about the real survival of patients who received chemotherapy in combination with biosimilar bevacizumab manufactured by Biocad company. Biosimilar bevacizumab has acceptable toxicity. Observational study with a larger number of patients is required.
Keywords: metastatic colon cancer, antiangiogenic therapy, biosimilar bevacizumab

Введение

В настоящее время антиангиогенная терапия прочно вошла в схемы лечения больных метастатическим раком толстой кишки (МРТК). Именно при данной нозологии бевацизумаб (моноклональное антитело к VEGF) первым из антиангиогенных препаратов вошел в клиническую практику. По результатам рандомизированного исследования III фазы (AVF2107), добавление бевацизумаба к режиму IFL (иринотекан, лейковорин, фторурацил) значимо улучшало выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общую выживаемость (ОВ) больных МРТК в первой линии терапии. Медиана ВБП составила 10,6 против 6,2 месяца в группе IFL, ОВ – 23 и 15,3 месяца соответственно. При этом частота объективных эффектов значимо между группами не различалась: 44,8 и 34,8% [1]. В дальнейшем проведен ряд исследований, подтвердивших эффективность препарата в комбинации с химиотерапией.

Мета-анализ исследований, посвященный применению бевацизумаба при МРТК, показал снижение риска прогрессирования болезни на 34% (относительный риск [ОР]=0,66 (95% доверительный интервал [ДИ] – 0,55–0,77; р<0,0001), риска смерти – на 16% (ОР=0,84 (95% ДИ – 0,77–0,92, р=0,0001) при назначении бевацизумаба с химиотерапией [2].

В 2015 г. в РФ зарегистрирован биоаналог бевацизумаба, произведенный фармацевтической фирмой «Биокад». В соответствии с Правилами регистрации биоаналогов достаточно было доказать фармакокинетическую и клиническую эквивалентность оригинальному моноклональному антителу на одной нозологии и регистрация биоаналога расширялась на все нозологии, при которых зарегистрирован оригинальный препарат. В исследовании по изучению эквивалентности двух моноклональных антител включены пациенты только с метастатическим раком легкого. Всего, критериям включения соответствовало 138 больных [3]. Таким образом, у онкологов мало данных по эффективности биоаналога бевацизумаба при МРТК.

Цель: изучения эффективности и переносимости комбинации химиотерапии и биоаналога бевацизумаба фирмы «Биокад» больными МРТК.

Методы

Нами проведен ретроспективный анализ проспективно ведущейся базы пациентов с МРТК отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. С учетом небольшого опыта лечения биоаналогом в нашем отделении решено провести описание серии клинических наблюдений. Статистическая гипотеза не предполагалась. Статистический анализ представлен методами описательной статистики. В качестве основного критерия эффективности взята ВБП, которая рассчитывалась с момента начала терапии соответствующей линии с включением бевацизумаба до даты прогрессирования или смерти от любой причины или даты последнего наблюдения. Ситуации, когда у пациента не было зарегистрировано прогрессирования заболевания или смерти на момент даты последнего наблюдения рассматривались как цензурированные события. ОВ рассчитывалась с момента начала терапии соответствующей линии терапии с включением бевацизумаба до даты смерти от любой причины или даты последнего наблюдения. Ситуации, когда у пациента не была зарегистрирована смерть на момент даты последнего наблюдения, рассматривались как цензурированные события. Выживаемость рассчитывалась по методу Каплана–Майера.

Результаты

В базе отделения идентифицированы 13 больных МРТК, которым в 2017–2018 гг. проведена терапия с включением биоаналога бевацизумаба. Характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Из табл. 1 следуют некоторые особенности нашей популяции пациентов: 84,6% проведена адъювантная терапия в анамнезе, у 15,4% выявлена мутация в гене BRAF, локализация первичной опухоли в правых отделах толстой кишки – у 46,2% больных. Чаще биоаналог бевацизумаба добавлялся к химиотерапии первой линии и преимущественно к оксалиплатин-содержащими режимам.

С учетом небольшого числа пациентов применение биоаналога в различных линиях лечения на рис. 1 представлены индивидуальные данные ВБП. ВБП больных в первой линии терапии представлена на рис. 2, при этом медиана ВБП составила 6 месяцев (95% ДИ – 5–7). Медиана наблюдения за пациентами составила всего 6 месяцев, поэтому медиана продолжительности жизни пациентов еще не достигнута.

Токсичность, ассоциированная с применением бевацизумаба, была ограничена только артериальной гипертензией. Последняя зарегистрирована у четырех пациентов, из них только у одного – 3-й степени. Других характерных для терапии антиангиогенными препаратами осложнений, включая кровотечения, тромбозы, протеинурию и т.п., мы не наблюдали.

Обсуждение

Мы можем сказать о положительном опыте применения биоаналога фирмы «Биокад» в сочетании с химиотерапией в отношении переносимости лечения. Тем не менее при оценке индивидуальных показателей выживаемости и ВБП в первой линии необходимо помнить не только о небольшом количестве пациентов, но и о преобладании в нашей популяции больных с такими неблагоприятными прогностическими факторами, как адъювантная терапия в анамнезе, мутация в гене BRAF, локализация первичной опухоли в правых отделах толстой кишки. Принимая во внимание особенности нашей популяций больных, результаты терапии комбинацией химиотерапии и биоаналога бевацизумаба соотносятся с результатами лечения больных комбинацией химиотерапии с оригинальным моноклональным антителом.

Химиотерапевтам необходимо помнить о некоторых особенностях назначения антиангиогенной терапии в первой линии лечения больных МРТК. Возможно назначение бевацизумаба с любым химиотерапевтическим режимом, применяемым при раке толстой кишки (FOLFOX, XELOX, FLOX, FOLFIRI, FOLFOXIRI, XELIRI, IFL, иринотекан в монорежиме и фторпиримидины в монорежиме). При этом, по результатам рандомизированного исследования AIO0604, не выявлено преимуществ назначения бевацизумаба с иринотекан- или оксалиплатин-содержащими режимами как по частоте объективных эффектов, так и в отношении показателей выживаемости [4].

По сравнению с анти-EGFR-антителами бевацизумаб не работает в монорежиме, это хорошо иллюстрируют результаты лечения больных во второй линии терапии в исследовании E3200, в котором монотерапия бевацизумабом привела к развитию объективных ответов у 3%, медиана ВБП составила всего 2,7 месяца [5]. Это полностью соотносится с теорией, согласно которой противоопухолевое воздействие антиангиогенной терапии происходит за счет нормализации сосудистого русла в опухоли и улучшения проникновения химиопрепаратов к опухолевым клеткам [6].

В отсутствие прогрессирования после 16–24 недель первой линии терапии пациентов переводят на поддерживающую терапию комбинацией фторпиримидинов и бевацизумаба, если бевацизумаб назначался и на индукционном этапе. В то же время необходимо помнить, что все рандомизированные исследования, посвященные данной клинической ситуации, содержали один большой недостаток – отсутствие контрольной группы пациентов, которым проводилась терапия фторпиримидинами в монорежиме. При этом в исследовании PRODIGE9 доказано отсутствие улучшения как медианы ВБП, так и ОВ при поддерживающей монотерапии бевацизумабом по сравнению с наблюдением: 9,2 месяца против 8,9 и 21,7 месяца против 22 соответственно [7].

Если мы говорим о первой линии терапии, следует напомнить, что добавление бевацизумаба к химиотерапии эффективно независимо от наличия мутации в генах KRAS и NRAS [8] и приводит к наибольшим показателям выживаемости при локализации первичной опухоли в правых отделах толстой кишки в отличие от комбинации химиотерапии с анти-EGFR антителами. Последние работают только при диком типе генов и наиболее эффективны при локализации первичной опухоли в левых отделах толстой кишки [9].

Если пациентам в первой линии назначался бевацизумаб, то наиболее эффективной опцией во второй линии будет смена химиотерапевтического режима и продолжение антиангиогенной терапии, нежели переход на комбинацию химиопрепаратов с анти-EGFR-антителами. К такому выводу пришли авторы исследования Prodige 18-UNICANCER GI, в котором пациенты после прогрессирования на комбинации бевацизумаба с любым режимом химиотерапии в первой линии в дальнейшем получали альтернативный режим химиотерапии с продолжением терапии бевацизумабом или с цетуксимабом. В исследование были включены 130 больных с диким типом гена KRAS. Медианы выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни были выше в группе пациентов, продолжавших терапию бевацизумабом, по сравнению с пациентами, кому назначали во второй линии цетуксимаб: 7,1 против 5,6 месяца (ОР=1,43; р=0,06) и 15,9 против 10,6 месяца (ОР = 1,44; р=0,08) [9].

Заключение

Делясь нашим опытом, мы понимаем его ограниченность: при недостаточной медиане наблюдения и применении биоаналога бевацизумаба с различными режимами и в различных линиях невозможно высказаться о реальной выживаемости больных. Невозможно сравнить эффективность и токсичность биоаналога бевацизумаба и оригинального моноклонального антитела.

Все это привело нас к мысли о необходимости проведения более масштабного популяционного исследования по сравнению эффективности биоаналога бевацизумаба и оригинального моноклонального антитела в рутинной клинической практике в РФ, предварительные данные которого будут представлены на Российском онкологическом конгрессе в ноябре 2018 г.


About the Autors


Corresponding author: Mikhail Yu. Fedyanin, MD, Senior Researcher at the Department of Clinical Pharmacology and Chemotherapy, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia; tel. +7 (499) 324-19-00, e-mail: fedianinmu@mail.ru
Address: 24, Kashirskoye Highway, Moscow, 115478 Russian Federation


Бионика Медиа