OPTIMIZATION OF THERAPEUTIC PREPARATION OF PATIENTS WITH OSTEOARTHRITIS TO REPLACEMENT ARTHROPLASTY: RESULTS OF A COMPARATIVE STUDY


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.s2.34-40

L.N. Yeliseyeva, S.V. Kartashova, O.A. Zhikhareva, A.Yu. Blednova

Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia
Objective: to analyze the features of the lesions of the main and comorbid joints and the possibility of their correction with the use of diacerein in patients included in the waiting list for the knee and hip replacement. Methods. The results of the follow-up of patients with 3–4 stage coxarthrosis and gonarthrosis included in the waiting list for endoprosthesis replacement are presented. Patients were divided into 2 intervention groups: group 1 – 25 patients with gonarthrosis, group 2 – 25 patients with coxarthrosis, who received additional therapy with diacerein and nimesulide. The comparison groups consisted of 15 patients with coxarthrosis and 15 patients with gonarthrosis who did not receive special preoperative treatment. The features of the course of the disease were determined based on the Lequesne algofunctional index and the WOMAC index. Results. A high incidence of affection of the comorbid (symmetrical) joints and pronounced changes in the psychological status according to the assessment of state and trait anxiety were revealed. Additional therapy with diacerein reduced the required dose of nimesulide by 38.3% in patients with coxarthrosis and by 36.0% in the gonarthrosis subgroup. The positive effect of three-month therapy with diacerein on the severity of the main manifestations of the disease was determined. In the gonarthrosis group, pain, stiffness and functional insufficiency in the main joint decreased by 15.9%, 11.7 and 11.3%, respectively (in the comorbid joint these changes were more pronounced and reached 18.7%, 21.2, and 16,5%, respectively). In patients with coxarthrosis, in the main joint these indices changed in the positive aspect by 9.8%, 15.5 and 6.0%, respectively, and by 17.4%, 24.1 and 18.3%, respectively, in the comorbid joint. Treatment with the additional use of diacerein made it possible to reduce the severity of the disease according to the Lequesne algofunctional index in the comorbid joint by 24.8%, which reduced the grade of severity of the disease by one stage. Conclusion. The use of therapy with diacerein is recommended to determine the therapeutic rehabilitation potential in osteoarthritis.
Keywords: osteoarthritis, coxarthrosis, gonarthrosis, diacerein

Введение

Дегенеративные заболевания суставов занимают значимое место среди причин временной и стойкой утраты трудоспособности, ранней инвалидизации населения, снижения качества жизни (КЖ), потребности в госпитализации [1, 2].

В настоящее время остеоартрит (ОА) рассматривается как гетерогенная группа хронических дегенеративно-воспалительных заболеваний со сходными прогрессирующими морфологическими изменениями суставного комплекса (хряща, субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц), которые приводят к снижению функциональной активности больного и дестабилизации коморбидных состояний [3].

ОА обычно характеризуется полиартикулярным поражением суставов, однако наиболее типичной локализацией являются коленные (гонартроз) и тазобедренные (коксартроз) суставы [4]. По данным недавнего эпидемиологического исследования, в Российской Федерации поражение коленных суставов встречается в 92% случаев, тазобедренных – в 42%, суставов кистей – в 38% [5]. Встречаясь у 11–23% населения земного шара коксартроз, по статистике 2011 г., в России зарегистрирован у 3,7 млн больных [6], занимая второе место после гонартроза по частоте, но лидирует по срокам временной и стойкой нетрудоспособности [7].

Особенно значимо нарушение функции сустава определяется в группах пациентов с III–IV стадиями гонартроза и коксартроза, что сопровождается стойкой утратой физической активности, трудоспособности и в большинстве случаев развитием стойкого болевого синдрома, требующего постоянного применения анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) [8, 9] с риском развития осложнений. «Золотым» стандартом лечения пациентов данной группы является эндопротезирование, которое значительно улучшает КЖ пациентов [10]. Ежегодно в мире выполняется свыше 40 тыс. эндопротезирований коленных суставов, а потребность в протезировании тазобедренных суставов достигает 300 тыс. в год [11].

В настоящее время разработаны рекомендации ESC/ESA (European Society of Cardiology/European Society of Anaesthesiology) по предоперационному обследованию и ведению пациентов с отдельными заболеваниями при выполнении внесердечных хирургических вмешательств [12], но в них нет четких рекомендаций в отношении пациентов с заболеваниями суставов по выбору предоперационной терапии, ее объему и длительности. При оценке тяжести суставной патологии и выборе оперативного лечения оценивается состояние наиболее пораженного сустава, между тем статус других (коморбидных) суставов имеет также большое значение для активного реабилитационного процесса в послеоперационный период, т.к. они подвергаются повышенной нагрузке и создают определенный вклад в дестабилизацию психологического состояния пациентов.

Целью исследования стал анализ особенностей поражения основных и коморбидных суставов и возможности их коррекции под влиянием диацереина у пациентов, включенных в список ожидания для эндопротезирования коленных и тазобедренных суставов.

Методы

В сравнительном исследовании участвовали пациенты с гонартрозом и коксартрозом 3–4-й стадий, включенные в лист ожидания для проведения эндопротезирования, подписавшие информированное согласие на проведение исследования. Методом конверта пациенты были распределены в 2 группы вмешательства: 1-я – 25 человек с гонартрозом и 2-я группа – 25 человек с коксартрозом, получавших дополнительную терапию диацереином и нимесулидом. Группы сравнения составили 15 пациентов с коксартрозом и 15 больных гонартрозом, которым специального предоперационного лечения не проводили. Диагноз «остеоартрит» устанавливали на основании традиционных признаков с учетом рекомендаций Института ревматологии РАМН, Российской ассоциации ревматологов, Американской коллегии ревматологов [13–16].

Мы ограничили возраст пациентов для включения в исследование промежутком от 50 до 65 лет, обязательным было также отсутствие предшествовавших оперативных вмешательств на суставах и позвоночнике, перенесенных остеопоротических переломов и признаков тяжелого остеопороза по данным денситометрии. Кроме того, обязательным считалось стабильное течение артериальной гипертензии (при ее наличии) на фоне адекватно подобранной антигипертензивной терапии, которая не менялась на протяжении 3-месячного наблюдения за пациентами.

Из исследования исключали пациентов с коксартрозом и гонартрозом I–II стадий по Kellgren [17] с наличием сложных нарушений ритма и проводимости, выраженными заболеваниями почек, декомпенсированными и компенсированными эндокринными расстройствами и наличием заболеваний, препятствующих проведению оперативного вмешательства.

Пациентам 1-й и 2-й групп дополнительно назначали диацереин (Артрокер Микро Лабс Лимитед (Индия) по 50 мг/сут 2 недели, затем по 100 мг/сут 3 месяца. Для купирования болевого синдрома рекомендовали использовать нимесулид (Нимулид PANACEA BIOTEC [Индия]) в дозе 100–200 мг/сут в режиме «по требованию». Нимесулид был выбран в качестве наиболее удобного из НПВС в связи с его быстрым эффектом, удобным дозированием и достаточно высоким профилем безопасности [18, 19].

Анализировали КЖ по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), оценивали динамическое изменение альго-функционального индекса Лекена (Lequesne) для гонартроза и коксартроза [20], индекса WOMAC (Western Ontario end McMaster Universitiens) [21], представляющего собой опросный лист, содержащий 24 вопроса, отражающих выраженность болезни (5 вопросов), скованность (2 вопроса), функциональную способность (17 вопросов). Оценивали как суммарные показатели, так и отдельные составляющие этих индексов, выраженность болевого синдрома, потребность в применении НПВС, состояние реактивной и личностной тревожности по анкете Спилбергера в модификации Ханина [22]. Приведенные выше исследования проводили в отношении суставов, в которых планировалось оперативное вмешательство, и коморбидных суставов. Под термином «коморбидный сустав» понимали симметричный коленный или тазобедренный сустав, в котором оперативное лечение на данный период не планировалось.

Статистический анализ выполнен с использованием пакета прикладных программ Statistica v.6.1 (StatSoft Inc., США). Применяли методы параметрической и непараметрической статистики, корреляционный анализ. Данные представлены в виде средних величин и стандартного отклонения (М±SD). Различия считали значимыми при р<0,05.

Результаты исследования

С учетом ограниченного выбора пациентов по возрастному цензу группы вмешательства и сравнения были идентичными в начале наблюдения по основным параметрам здоровья и основным изучаемым показателям.

В процессе наблюдения мы не выявили значимых изменений оцениваемых показателей у больных в группах сравнения, однако показатель реактивной тревожности как в группе коксартроза, так и гонартроза имел тенденцию к увеличению. Анализ полученных данных (см. таблицу) позволяет обратить внимание на состояние коморбидных суставов.

Установлено, что у пациентов с гонартрозом сумма баллов тяжести заболевания по основному суставу составила 21,87±6,4, что соответствует очень тяжелому остеоартриту, а в коморбидном суставе этот показатель также характеризовал тяжелый артрит – 13,34±5,8 балла. Лечение с дополнительным применением диацереина позволило уменьшить тяжесть заболевания в основном суставе до 17,8±7,6 балла, что оставалось в пределах той же группы очень тяжелого состояния, тогда как в коморбидном суставе тяжесть остеоартрита по индексу Лекена снизилась на 24,8% и составила 10,03±3,4 балла, что уменьшило градацию тяжести заболевания на один разряд. Аналогичная ситуация отмечена и в отношении динамики индекса Лекена по оценке тяжести поражения тазобедренного сустава. При исходных значениях в основном суставе 21,38±7,9 балла определено его снижение до 17,7±9,6 балла (снижение на 17,2%), при этом в коморбидном суставе уменьшение индекса Лекена достигало 25,7% (с 13,64±5,8 до 10,13±1,1 балла). В начале наблюдения выявлены более низкие значения показателей индекса WOMAC (боль, скованность движений и недостаточность функции) в коморбидном суставе (как коленном, так и тазобедренном), что в целом логично (см. таблицу). Наличие и прогрессирование болевых ощущений у пациентов с суставной патологией играют важную роль в социальной дезадаптации пациентов с коксартрозом и гонартрозом и снижение ее выраженности или полное устранение служат основной целью при планировании эндопротезирования [23].

Динамическое наблюдение за пациентами в процессе дополнительно проводимой терапии позволило установить хорошую переносимость диацереина и высокую приверженность лечению всех пациентов. Эти результаты совпадают с данными других авторов, показавших наличие побочных эффектов, отмеченных у 35,7–45,1% пациентов [24].

В целом в нашем наблюдении по двум группам (коксартроз и гонартроз) побочные эффекты определены у 5 (10%) пациентов в виде послабляющего эффекта в 3 случаях (не потребовавших отмены препарата) и легкой тошноты у 2 пациентов, которые продолжили терапию. В исследованиях других авторов также отмечались такие побочные эффекты, как частый жидкий стул, диарея, гастралгии, которые в большинстве случаев прекращались по мере продолжения приема препарата и не имели клинической значимости, но достигали частоты до 42% [25, 26]. Многие авторы отмечают дозозависимое проявление побочных эффектов, что определило оптимальной суточную дозу диацереина не выше 100 мг [27, 28].

Изменений со стороны лабораторных показателей на протяжении всего периода наблюдения за нашими пациентами не выявлено. Определена тенденция к снижению значений фибриногена и С-реактивного белка, которые находились в пределах референсных значений. Согласно данным литературы, не было также зарегистрировано изменений лабораторных показателей, оценивавших функцию почек и печени [29].

Все наблюдаемые пациенты, принимавшие диацереин, отметили уменьшение выраженности болевых ощущений к концу первого месяца терапии, что выразилось в постепенном снижении потребности в применении НПВС. Суммарно в подгруппе гонартроза недельная доза нимесулида снизилась с 475,6±23,6 до 293,2±26,5 мг (на 38,3%), а в подгруппе коксартроза – с 463,5±22,1 до 296,5±29,4 мг (на 36,0%).

При анализе показателей, составляющих индекс WOMAC (см. рисунок), отмечена интересная закономерность: наряду с уменьшением выраженности болевых ощущений и чувства скованности при движении как в основном, так и в коморбидном суставе практически все пациенты обратили внимание на увеличение подвижности суставов, в которых планируется вмешательство. Так, в группе гонартроза боль, скованность и недостаточность функции снизились в основном суставе на 15,9% 11,7 и 11,3% соответственно, при этом в коморбидном суставе эти сдвиги были более выраженными и достигали 18,7% 21,2 и 16,5% соответственно. У пациентов с коксартрозом боль, скованность и нарушение функции изменялись в положительную сторону: на 9,8% 15,5 и 6,0% соответственно в основном суставе и на 17,4% 24,1 и 18,3% соответственно в коморбидном (см. таблицу).

Данную ситуацию мы склонны объяснить уменьшением выраженности болевого синдрома в коморбидном суставе и увеличением объема движений в них, что в целом создает эффект улучшения функциональной активности.

Мы полагаем, что в случаях, когда пациенты не уверены в своем согласии на оперативное вмешательство, возможно проведение пробного 3-месячного курса терапии диацереином с оценкой эффекта от проводимой терапии в числовом выражении по ВАШ или с использованием индекса WOMAC, что позволит объективизировать потребность оперативного вмешательства в случае отсутствия существенного изменения объективных параметров или возможности продолжить комбинированную противовоспалительную терапию с хондропротективным действием при получении хорошего ответа.

В нашем наблюдении не выявлено потребности в коррекции артериального давления у пациентов с признаками гипертонической болезни, которые получали подобранную антигипертензивную терапию.

Все пациенты отметили улучшение КЖ по ВАШ: в группе коксартроза – на 33,0%, в группе гонартроза – на 28,3%. Вместе с тем уровень личностной тревожности не претерпел достоверных изменений в обеих группах обследованных пациентов, хотя показатель личностной тревожности снизился в группе коксартроза на 8,1%, в группе гонартроза – на 4,7%. По-видимому, длительный предшествующий период заболевания и предстоящее оперативное вмешательство налагают свой отпечаток и требуют более длительного наблюдения.

Обсуждение

В настоящее время можно считать доказанной значимую патогенетическую роль воспалительного процесса, затрагивающего все структуры сустава в формировании и прогрессировании дегенеративных изменений в суставах [30, 31]. В данном аспекте повышается роль противовоспалительной терапии в коррекции скорости формирования и тяжести дегенерации хрящевой ткани и подхрящевых структур. Особое внимание привлекают препараты с противовоспалительным влиянием через такой многофункциональный цитокин, каким является интерлейкин-1 (ИЛ-1), экспрессируемый в пораженном остеоартритом хряще. Именно этот цитокин стимулирует выработку хондроцитами и другими клетками матриксных металлопротеиназ (ММПs: коллагеназы – ММП-1, -8, -13; аггреканазы – ADAM-TS4 и -TS5; стромелизин-1 – ММП-3 и желатиназы – ММП-2, -9) и тормозит активность ингибиторов ММПs, синтез коллагена и протеогликанов, простагландинов и лейкотриенов, опосредующих воспалительные процессы [32]. В качестве препаратов, блокирующих воспалительные реакции указанного типа, наибольший интерес представляют недостаточно используемые в клинической практике диацереины, включенные в рекомендации по лечению ОА практически всех ревматологических общественных профессиональных организаций [33–35]. Вместе с тем вопрос об эффективности воздействия диацереина на болевые и функциональные показатели суставного процесса у пациентов в предоперационный период перед эндопротезированием опорных суставов остается открытым. С учетом полученных нами результатов, показавших возможность уменьшения выраженности болевых ощущений посредством использования диацереина, создаются условия, позволяющие снизить потребность в использовании НПВС и анальгетиков, что повысит безопасность подготовки пациентов к оперативному вмешательству.

Фармакокинетика диацереина (ацетилированная форма реина) хорошо изучена: при приеме внутрь он быстро абсорбируется и превращается в активный метаболит реин, полностью связывается с белками плазмы (>90%). Пиковая концентрация в плазме достигается через 15–30 минут, период полувыведения реина составляет 4,2 часа после приема первой дозы 50 мг и возрастает до 7,5 часа после девятого приема препарата с 12-часовым интервалом. Выводится реин преимущественно почками: 20% – в неизмененном виде, 60% – в виде глюкуронида и 20% – в сульфатированной форме. Рекомендуется прием диацереина во время еды, что повышает его абсорбцию. В эксперименте доказано положительное действие диацереина в условиях гипоксии хрящевой ткани с воздействием на поверхностные и глубокие структуры хрящевой ткани [36, 37].

Выявлена также способность диацереина снижать коцентрацию ИЛ-1 в синовиальной жидкости и увеличивать синтез гиалуроната синовиальными клетками [28, 38, 39]. Структурно-модифицирующее действие препарата показано на различных моделях ОА у животных [40, 41]. Получены также доказательства клинической эффективности диацереина в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [39, 42].

Представляет интерес влияние диацереина на состояние минеральной плотности костной ткани, изученное на модели овариоэктомированных крыс, у которых он снижал уровни щелочной фосфатазы и гидрооксипролина мочи [40], данный факт имеет дополнительное положительное значение для предоперационной подготовки пациентов к эндопротезированию.

Важным преимуществом диацереина является его способность значимо улучшать симптомы болезни по сравнению с плацебо, практически равное действию НПВС по выраженности противовоспалительного и анальгетического эффектов, но с выраженным последействием без развития тяжелых побочных эффектов, характерных для НПВС [43, 44].

Таким образом, проведенное нами исследование позволило установить выраженные изменения не только в суставах, для которых запланирована оперативная коррекция, но и в симметричных (коморбидных) суставах, значимость которых в постоперационной реабилитации пациентов с коксартрозом и гонартрозом несомненна. Наше наблюдение обращает внимание на возможность улучшения функциональных показателей в коморбидных суставах на фоне дополнительного применения диацереина у пациентов, включенных в лист ожидания для эндопротезирования. Дополнительным эффектом проведенного лечения в предоперационном периоде можно считать некоторое снижение выраженности тревожных состояний, что значимо в аспекте положительной эмоциональной окраски подготовительного предоперационного периода.

Заключение

Среди пациентов, включенных в лист ожидания для эндопротезирования коленных и тазобедренных суставов в связи с остеоартритом, в большинстве случаев состояние коморбидных суставов также достигает тяжелых стадий по классификации альго-функционального индекса Лекена. Применение в предоперационном периоде диацереина позволяет уменьшить выраженность болевого синдрома как в основном, так и в коморбидном суставе и снижает потребность в применении НПВС более чем в 2 раза. Определено существенное улучшение функции коморбидного сустава как в группе коксартроза, так и гонартроза, что должно уменьшить степень тяжести повреждений этих суставов в реабилитационный период после оперативного вмешательства.

«Пробная» 3-месячная терапия диацереином может быть предложена пациентам, сомневающимся в необходимости проведения оперативного вмешательства с целью выявления реабилитационного потенциала терапевтических вмешательств.


About the Autors


Corresponding author: L.N. Yeliseyeva – MD, Prof., Head of the Department of Faculty Therapy KubSMU of RMH, Krasnodar, Russia; e-mail: Yeliseyeva@mail.ru


Бионика Медиа