Введение

Синдром раздраженного кишечника (СРК) – дизрегуляторное состояние сложного генеза, при котором нарушения регуляции функциональной активности кишечника, вегетативный дисбаланс, изменения в нейрогуморальной системе, снижение выработки эндогенных опиатов реализуются с участием психосоматических наслоений. Значимую роль в становлении патологии играют нарушения кишечного микробиома и воспалительные изменения стенки кишки с цитокиновым дисбалансом. Совокупность обозначенных факторов приводит к висцеральной гиперчувствительности, нарушению моторики кишечника и замедлению транзита газов по нему, что проявляется такими симптомами, как боль, метеоризм, нарушения частоты и консистенции стула.

Принимая во внимание, что в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) присутствуют три основных типа опиоидных рецепторов (µ, δ и κ), а основным клиническим проявлением СРК является боль, во многом определяющаяся состоянием опиоидных рецепторов в центральных и периферических структурах, патогенетически оправдано применение при этом заболевании тримебутина, механизм действия которого заключается в стимуляции периферических энкефалиновых рецепторов, при этом связывание с κ-рецепторами приводит к снижению мышечной активности, а взаимодействие с µ- и δ-рецепторами вызывает ее активацию [1–4]. Благодаря этим эффектам тримебутин купирует дискоординацию моторики всех отделов ЖКТ, а его эффекты в отношении снижения висцеральной гиперчувствительности позитивно сказываются на проявлениях ведущего симптома СРК – боли.

Результаты значительного числа клинических исследований и богатый опыт применения препарата при нарушениях ЖКТ демонстрируют высокую эффективность тримебутина в моно- и комбинированной терапии СРК при курсе лечения от 4 до 12 недель. При этом, если и обозначаются варианты однократной дозы (от 100 до 200 мг), дискретность назначения постоянна (3 раза в сутки). То есть клинический опыт доказывает достаточность суточной дозировки в 600 мг. Вместе с тем, согласно современным данным о фармакокинетике тримебутина, а на отечественном рынке присутствуют его генерики (Необутин и Тримедат), время достижения которыми Сmax составляет 2 часа, а Т1/2 – 12 часов, повышение комплаенса без ущерба эффективности возможно реализовать двукратным приемом препарата при соблюдении суточной дозировки в 600 мг.

В соответствии с этим целью исследования стало сравнение эффективности и безопасности применения препаратов Необутин® Ретард (таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг производства АО ФП «Оболенское», Россия) и Тримедат® (таблетки 200 мг производства ОАО «Валента Фармацевтика», Россия) больными СРК в острый период и в период ремиссии (Разрешение № 482 на проведение клинических исследований от 31.10.2012 МЗ РФ).

Задачи исследования:

• сравнение эффективности двух форм препарата тримебутин для пациентов с СРК;
• оценка характеристик качества жизни пациентов с СРК при сравниваемых вариантах терапии заболевания;
• сравнение комплаентности при двух- и трехкратном применении препаратов тримебутина.

Материал и методы

В исследование были включены пациенты с верифицированным диагнозом «синдром раздраженного кишечника». Диагноз подтверждался наличием соответствующей клинической картины, а также результатами лабораторно-инструментального обследования. Для исключения органической патологии ЖКТ и вторичного характера функционального расстройства кишечника анализировались данные полной колоно- или сигмоидоскопии, проведенных после возникновения симптомов СРК и в течение последних 5 лет до визита рандомизации. До начала терапии клиническая картина СРК у включенных в исследование пациентов характеризовалась наличием симптомов нарушения функциональной активности ЖКТ различной степени выраженности. При первичном осмотре пациенты предъявляли жалобы на боль в животе, измененную консистенцию стула, чувство неполного опорожнения кишечника, императивные позывы на дефекацию, запоры, диарею, метеоризм.

Для равномерного распределения прогностических факторов, обеспечения надежной статистической основы оценки различий между пациентами исследуемых групп и минимизации вклада личностного фактора исследователя была предусмотрена рандомизация методом конвертов. Основная группа включала 30 человек, получавших Необутин® Ретард, таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг (АО ФП «Оболенское», Россия) 2 раза в сутки; контрольная группа – 30 пациентов, которым назначался Тримедат®, таблетки 200 мг (ОАО «Валента Фармацевтика», Россия) 3 раза в сутки. Таким образом, суммарная суточная доза составила 600 мг для пациентов обеих групп. Исследование проведено на базе двух клинических центров. В соответствии с принципами Хельсинкской декларации на этапе скрининга получено информированное согласие пациентов. С целью верификации причин, препятствующих с медицинской точки зрения участию в исследовании, собиралась исходная информация о пациенте (демографические данные, анамнез, наследственность, перенесенные заболевания, физикальный осмотр, лабораторные данные).

Исходно основные популяционные параметры характеризовались межгрупповой однородностью. Так, средний возраст пациентов, получавших Необутин® Ретард, составил 49±12 лет, пациентов, получавших Тримедат, – 47±11 лет, группы по данному показателю были сопоставимыми (t=0,88, p=0,38). По полу межгрупповые различия также были статистически не значимыми (χ²=0,42, p=0,519). До начала терапии интенсивность симптомов нарушения функционирования ЖКТ практически не различалась в сравниваемых группах (табл. 1).

На каждом из пяти предусмотренных протоколом визитов проведен физикальный осмотр (измерение артериального давления, частоты сердечных сокращений, температуры тела; пальпация органов брюшной полости); фиксировались и оценивались по 5-балльной шкале симптомы нарушения функционирования ЖКТ; оценивалось качество жизни по опроснику SF-36; оценивались терапия сопутствующих заболеваний, а также наличие и выраженность нежелательных явлений. Процедуры скрининга реализованы на 1-м визите. Рандомизация по группам лечения осуществлена на 1-м визите, а исследуемый препарат выдан после проведения всех требуемых по протоколу процедур на визитах 2 и 3. В отсутствие критериев невключения в исследование визит 1 (скрининг) был совмещен с визитом 2 (рандомизация). На 3-м и 4-м визитах, соответствовавших 14 и 28 дням приема препарата, также проведена оценка комплаентности лечению. Длительность терапии составила 28 дней. Заключительный визит 5 был осуществлен через 4 недели после завершения лечения.

Для обработки результатов использованы методы описательной статистики. Значения качественных показателей представлены в виде абсолютных величин, долей (N, %), в виде M±SD для количественных данных, подчиняющихся нормальному закону распределения, где M – среднее значение, SD – стандартная девиация; в виде Me (Q1; Q3) для порядковых данных и количественных данных, не подчиняющихся нормальному закону распределения, где Me – медиана, Q1 – нижний квартиль, Q3 – верхний квартиль. Сравнения количественных нормально распределенных данных произведены с использованием параметрического t-критерия Стьюдента для связанных групп. Для сравнения порядковых и количественных данных, не соответствовавших нормальному закону распределения, использованы метод знаков (Z-критерий), парный тест Вилкоксона (Wilcoxon signed-rank test). Для сравнения связанных групп данных, не подчинявшихся нормальному закону распределения, порядковых данных применен критерий Манна–Уитни (Mann-Whitney test), для бинарных качественных признаков – критерий хи-квадрат (Сhi-square test) [6].

Результаты исследования и их обсуждение

Клиническая эффективность терапии оценивалась комплексно: как по субъективным характеристикам наличия, выраженности и частоты отдельных симптомов, ощущений пациентом психического и физического компонентов здоровья, так и по клинико-лабораторным результатам динамики состояния, а также приверженности назначенному варианту терапии.

Полученные данные демонстрируют факт купирования основных симптомов СРК к окончанию срока проведения терапии: улучшение состояния отмечали все пациенты независимо от назначенного препарата (табл. 1). При этом уже через 14 дней после начала лечения проявилось значимое снижение интенсивности болевых ощущений (Z1=4,5, p<0,001; Z2=4,7, p<0,001), что клинически демонстрирует мощное обезболивающее действие тримебутина и сопоставимо с данными литературы [7].

Что касается клинических проявлений расстройств моторики, то уже к 14-му дню лечения в группе контроля выявлено снижение выраженности диарейного синдрома (Z=3,3, p<0,001). В основной группе купирование диареи имело место к завершающему визиту. В свою очередь частота актов дефекации нормализовалась практически у всех пациентов к окончанию лечения, хотя значимые позитивные изменения регистрировались и на 14-й день терапии (Z1=4,3, p<0,001; Z2=4,5, p<0,001).

При анализе самооценки пациентами консистенции стула, дисфункций акта дефекации, ощущений вздутия выявлена отчетливая положительная динамика (табл. 2). Изменения консистенции стула с преобладанием оформленных типов в группе пациентов, принимавших Необутин, имели место уже на 14-й день терапии (Z=3,2, p=0,001), что позволяет считать тенденцию отчетливо положительной. В группе пациентов, принимавших Тримедат®, оформленный стул превалировал у большинства пролеченных лишь к окончанию терапии (Z=4,1, p<0,001).

Акт дефекации до начала терапии был нарушен у больных обеих групп. Чувство неполной эвакуации при дефекации на старте лечения испытывало около половины пациентов обеих групп, неотложный позыв на дефекацию наблюдался практически у каждого пятого наблюдаемого пациента с СРК. К середине курса терапии в группе контроля акт дефекации нормализовался у всех пациентов, а в основной проблема ощущений неполной эвакуации была полностью разрешена к моменту окончания лечения, хотя уже к 14-му дню терапии неотложных позывов на дефекацию не возникало в обеих группах.

Особо стоит отметить, что дискомфорт практически у всех пациентов был связан с наличием метеоризма, присутствовавшего в подавляющем большинстве случаев в основной и контрольной группах, что ощутимо снижало качество их жизни. На фоне лечения препаратами тримебутина положительная динамика отмечена к 14-му дню терапии: частота встречаемости вздутия снизилась на 40% в основной группе и на 36% в группе контроля. Практически полное купирование симптома к моменту окончания лечения было достигнуто в обеих группах.

По современным представлениям, СРК является биопсихосоциальным заболеванием, в формировании которого принимают участие не только биологические, но и психологические и социальные факторы, совокупное влияние которых вносит весомый вклад в развитие и течение болезни. Психологическая адаптация к заболеванию служит важным личностным фактором, который может влиять на результат течения СРК. Так, проведенное ранее исследование психосоциальной адаптации у пациентов с СРК демонстрирует улучшение по показателям шкалы PAIS-SR, учитывающей характеристики профессиональной среды, внутренней среды, сексуальные отношения, расширенные семейные отношения, социальную среду [10]. Мы посчитали целесообразным применение опросника SF-36 у пациентов с СРК для выявления проблем не только психологического, но и физиологического характера. На фоне сравниваемых вариантов терапии параметры качества жизни имели наиболее яркую динамику. Оба препарата давали позитивные перемены в отношении практически всех анализируемых характеристик. Суммарные показатели физического и психологического компонентов здоровья и их изменения в процессе терапии представлены на рисунке. Такие частные показатели, как жизнеспособность, социальное функционирование, а также интегративный показатель (общее здоровье), позитивно изменились через 2 недели от начала терапии, сохранив положительную динамику до завершающего визита, при этом существенных межгрупповых различий по указанным параметрам не отмечено (табл. 3). Вместе с тем на фоне использования препарата Тримедат® наиболее значимо менялось «физическое функционирование». При применении препарата Необутин® Ретард выявлены более ранние благоприятные сдвиги в отношении болевых ощущений, показателей эмоционального, ролевого функционирования и психологического здоровья.

Оценка клинической эффективности сравниваемых режимов назначения лекарственных средств проведена по окончании исследования. В основной группе ремиссия была достигнута у 77% (n=23) пациентов, улучшение – у 23% (n=7). В контроле ремиссия была достигнута у 73% (n=22) пациентов, улучшение – у 27% (n=8). Результаты клинической эффективности лечения в изучаемых группах были сопоставимыми и не имели значимых различий (χ²=0,09, p=0,8).

Известно, что эффективность лечения снижается при пропуске приема препаратов, а необходимость частого приема порождает снижение комплаентности и, нарушая временной режим, негативно сказывается на фармакокинетике лекарственного средства. По этой причине активно разрабатываются и реализуются пролонгированные формы лекарственных средств и режимы их назначения, которые позволяют уменьшать кратность приема препарата без потери терапевтической эффективности. Динамика комплаентности пациентов при дву- и трехкратном применении в сутки исследуемого и контрольного препаратов соответственно в проведенном исследовании оценивалась по результатам теста Мориски–Грина. Наличие позитивного эффекта от проводимой терапии сказалось и на комплаентности. Во время всего курса лечения пациенты обеих групп строго соблюдали режим применения препаратов, согласно плану рандомизации. Различия между группами на визитах учета препаратов статистически не значимы (χ²=0,11, p=0,74 на визите 3; χ²=0,74, p=0,39 на визите 4). При устном опросе пациенты, рандомизированные в группу принимавших Необутин® Ретард, отмечали удобство двукратного приема препарата в сутки.

Таким образом, тримебутин в виде таблеток пролонгированного действия в дозе 300 мг является перспективным препаратом для клинического применения, поскольку наряду с сопоставимой клинической эффективностью и безопасностью его использование способствует повышению комплаенса.

Выводы

1. Назначение препаратов Необутин® Ретард, таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг, и Тримедат®, таблетки 200 мг, приводит к значимым и сопоставимым позитивным клиническим эффектам в отношении купирования симптомов СРК.
2. Терапия препаратами тримебутина значимо улучшает качество жизни пациентов и приводит к сокращению сроков достижения ремиссии СРК.
3. Рекомендованный режим приема препарата Необутин® Ретард, таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг (2 раза в сутки), по удобству превосходит традиционный режим приема препарата Тримедат®, таблетки 200 мг (3 раза в сутки).