Термин «нейропротекция» появился в 1953 г., когда G. Oggioni [1] впервые опубликовал результаты экспериментальных исследований нейропротективного действия витамина Е, описывая похожие на современные антиоксидантные и антигипоксантные действия лекарственных средств (ЛС). По мнению первоисточников, нейропротекторные механизмы направлены на защиту нейронального кластера от негативных факторов.

Спустя десятилетие в Бельгии был синтезирован пирацетам, положивший начало одному из модных направлений нейропротекции, ноотропам. Являясь циклическим аналогом важнейшего тормозного нейромедиатора γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), пирацетам способствует улучшению памяти и других когнитивных функций. В связи с этим создатели пирацетама в 1972 г. впервые ввели термин «ноотроп» для описания влияния лекарства на когнитивную сферу, имея в виду то, что он способен позитивно влиять на интегративные механизмы головного мозга путем облегчения межполушарных связей и непосредственно на неокортикальные образования [2]. Такой была первая ноотропная концепция в психофармакологии. В дальнейшем она многократно совершенствовалась, синтезированы десятки оригинальных ноотропов, пирацетам стал одним из многочисленных представителей семейства рацетамов, однако с этого момента эра нейропротекторов стала активно развиваться, имея высокую актуальность по сей день. Сегодня под ноотропным препаратом, согласно определению Всемирной организации здравоохранения, мы понимаем ЛС, оказывающие прямое активирующее влияние на когнитивную сферу, в т.ч. на обучение, улучшения памяти и умственной деятельности, повышающие уровень бодрствования, а также устойчивость мозга к агрессивным воздействиям.

В настоящее время к нейропротекторам помимо ноотропов относят широкий арсенал ЛС, дифференцирующихся по механизму действия (антигипоксанты, антиоксиданты, энергокорректоры, нейрорегенераторы, психостимуляторы, адаптогены, повышающие устойчивость к неблагоприятным воздействиям и др.), точкам приложения (мембранопротекторы, нейротрофомиметики и др.), влияющих на разные система мозга (глутаматергические, холинергические, ГАМКергические, пептидергические и др.). Все эти средства объединяет способность защищать нервные клетки, способствуя их качественному выживанию.

Последние два десятилетия ознаменовались бурным развитием нейропротекции. Это связано с разными причинами. Увеличение продолжительности жизни населения нашей планеты неизбежно привело и ведет к росту болезней системы кровообращения и вместе с этим – цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ), включая инсульт, хроническую ишемию мозга, деменцию. Кроме того, увеличение дистрессорных факторов, различных экстремальных воздействий обусловливает растущую потребность в ЛС, обеспечивающих качественное активное долголетие; нейропротекторах. Анализ мировых демографических тенденций с учетом роста ЦВЗ свидетельствует о росте потребительского рынка не менее чем на 15–25% за 7–10 лет. Более успешным в ближайшие годы в этом направлении с финансовой точки зрения станут страны, наиболее активно использующие нейропротекторы, среди которых Россия занимает одну из лидирующих позиций (на душу населения).

Принятые сегодня медицинским сообществом принципы и законы доказательной медицины способствуют накоплению банка данных экспериментальных и клинических исследований эффективности и безопасности применения нейропротекторов при различных патологиях, число которых также прогрессивно увеличивается вместе с затратами на их проведение. И все это делается для реализации двух основных целей – медицинской (улучшить результаты лечения ЦВЗ) и финансовой (повысить продажи ЛС). Последнее во многом зависит от усилий маркетинга, умеющего грамотно использовать научную рекламу, результаты исследований и публикации.

Настоящая работа представляет результаты исследования российского рынка нейропротекторов, основанного на трех основных позициях, оцениваемых на момент 01.07.2017: публикационная и исследовательская активность, рейтинговая система реестра ЛС и продажи. Это позволило определить закономерности развития фармацевтического рынка нейропротекторов в России как с медицинской, так и с экономической точки зрения.

Для оценки публикационной активности выбраны две базы данных: международная Pubmed (www.ncbi.nlm.nih.gov) и российская eLibrary.ru. Предпочтение пало на англоязычную базу PubMed, т.к. она наиболее полная, общедоступная, при этом использует прежде всего самую известную базу данных MEDLINE, содержащую ссылки и рефераты на рейтинговые работы про науку о жизни и медицине, созданную при поддержке Национального института здоровья и Национального института медицины США. Выбор молодой российской электронной библиотеки обосновывать не приходится, старт проекта eLibrary.ru датируется 2005 г.

Итак, на момент 01.07.2017 в базе данных PubMed нейропротекции посвящено 60 858 научных работ, включая 49 684 статьи, имеющие слова «нейропротектор» и/или «нейропротекция» в названии, аннотации или ключевых словах. Это в 11,8 раза больше числа работ про ноотропы. Общее число работ, в которых встречается термин «ноотроп», за период 1972–2017 гг. составило 5175. Только в 2016 г. международная база Pubmed пополнилась 142 статьями, имеющими в своем содержании слово «ноотроп», и 4898 статьями (в 34,5 раза больше), имеющими в своем содержании слова «нейропротектор» или «нейропротекция».

В среднем за 40 лет число научных публикаций на международной арене ежегодно увеличивается в среднем на 11%, при этом в последние 10 лет регистрируется спад прогрессирования, число работ о ноотропах ежегодно увеличивается на 4–6%, о нейропротекции – на 8–10% (рис. 1).

По данным российской электронной библиотеки eLibrary.ru, работы, посвященные ноотропам или нейропротекторам, появились в 2001 г., т.е. почти на 30 и 50 лет соответственно позже, чем за рубежом. Зато теперь в этом направлении авторы из России и стран СНГ лидируют.

Концепцию нейропротекции в нашей стране ввела и активно развивала профессор С.А. Румянцева [3]. Этому была посвящена ее докторская диссертация, защищенная в 2002 г. Согласно определению С.А. Румянцевой, нейропротекция – это своевременное одновременное воздействие на церебральном и системном уровнях на факторы патогенеза, нарушающее внутриклеточный и внеклеточный гомеостаз. Эта концепция легла в основу популярного сегодня понятия цитонейропротекции [4–6]. Это самый объемлющий термин, относящийся к разнообразным действиям защиты мозга от повреждения (в т.ч. от гипоксии, реакций окислительного стресса, эксайтотоксичности, энергодефицита, нейромедиаторного дисбаланса, воспаления и других звеньев ишемического каскада) и восстановления головного мозга, включая механизмы ангиогенеза и нейропластичности.

Публикаций, имеющих в названии аннотации или ключевых словах термин «нейропротекция» в базе данных eLibrary.ru, всего 665 (рис. 2).

В то же время неустанно прогрессирующий рост числа публикаций на тему нейропротекции, зафиксированный по данным как российской, так и международной базы данных, лишний раз подтверждает актуальность этого направления и его перспективность.

Следующим шагом исследования стал анализ Государственного регистра лекарственных средств России (РЛС) [7], продемонстрировавший широкий ассортимент нейроцитопротекторов (табл. 1): действующих веществ/МНН (Международное непатентованное наименование) – более 30, торговых наименований (ТН) – более 200, число препаратов с учетом различных лекарственных форм, дозировок и фасовок – свыше 2000.

Отмечается рост ТН нейропротекторов, число которых за последние 6 лет [8] увеличилось на 68% – с 123 до 207. В большей степени преуспели цитиколин, холина альфосцерат, пирацетам и винпоцетин, число ТН которых за этот период увеличилось в 2 и более раз. Это вновь подтверждает актуальность и перспективность данного направления как с медицинской, так и с экономической точки зрения.

Среди зарегистрированных в РФ нейропротекторов преобладают лекарственные средства российского производства (79%), по форме – пероральные формы (64%), по происхождению – синтетические ЛС (91%), по виду отпуска – рецептурные. Соотношение оригинальных и генерических ЛС составило 1:3,3.

В табл. 1 торговые названия ЛС каждого действующего вещества представлены в порядке убывания индекса Вышковского (индекс информационного спроса) – это российский индикатор рынка ЛС, демонстрирующий отношение информационного и фактического спросов на конкретное лекарство к общему числу запросов на все лекарства из электронной базы РЛС. Автор индекса (генеральный директор РЛС) утверждает, что этот инструмент позволяет оценивать эффективность рекламных кампаний и прогнозировать продажи ЛС.

Диапазон индекса варьируется в пределах от 0 до 1, выражаясь в промиллях. Чем выше индекс Вышковского, тем больше интерес потребителя к препарату, больше откликов на рекламу и больше продажи.

Для дальнейшего анализа с учетом нозологического классификатора РЛС были отобраны ЛС для лечения цереброваскулярных болезней, т.е. препараты, которые зарегистрированы в рубриках I60–I69 МКБ-10: (инсульты и их последствия, стеноз пре- и церебральных артерий, другие ЦВЗ, включая хроническую ишемию мозга), при этом оценивались только целые рубрики данного классификатора. Поэтому из дальнейшего анализа выбыли ЛС, используемые в основном для коррекции тревожных, вестибулярных расстройств, альцгеймеровской деменции и др. (Фенибут, Тенотен, Пантогам, Танакан, Акатинол Мемантин и др.).

Анализ индекса Вышковского позволил составить топ-10 брендов, которыми наиболее часто интересуются потребители в электронной библиотеке РЛС. Так, в рейтинге нейроцитопротекторов с существенным преимуществом лидирует препарат Актовегин, на втором месте стоит этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол). Эти препараты применяются в России более четверти века. На 3-е место вырвался относительно молодой препарат N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон (Фенотропил); винпоцетин, наоборот, сдал позиции и оказался на 4-м месте. Пятерку сильнейших замыкает самый старый российский препарат нейропротекторного ряда, глицин. На 6–7-х позициях оказались ЛС, применяемые в РФ относительно с недавнего времени, их первые публикации в еLibrary датированы 2000–2010 гг.

Это соответственно Кортексин и Цераксон (цитиколин). На 8-й позиции рейтинга расположился самый известный в России на рубеже XXI столетия препарат Церебролизин. На 9-е место вырвался относительно молодой препарат Цитофлавин. Десятку сильнейших замыкает производимый несколькими компаниями препарат никотиноил γ-аминомасляная кислота – Пикамилон (табл. 2). Однако данное ЛС находится в небольшом отрыве от альфосцерат холина – Глиатилина (11-е место рейтинга), пирацетама – Ноотропила (12-е место), Фезама (13-е место). У остальных нейропротекторов индекс Вышковского пока ниже 0,1. Важно отметить, что цена ЛС не имеет значения в данном рейтинге.

Стоит отметить низкую исследовательскую и публицистическую активность генерических ЛС, применение которых в клинической практике не гарантирует аналогичного оригинальным препаратам клинического эффекта. Возможно, именно поэтому рейтинг генериков пока невелик.

Дальнейшим этапом работы стал анализ фармацевтических продаж, коррелирующих с показателями индекса информационного спроса Вышневского. По данным DSM Group, в 20 лидирующих препаратов по стоимостной активности среди препаратов нейропротективного вошли только 2 ТН – Актовегин и Мексидол. Так, стоимостная активность Актовегина в 2016 г. составила 3,7 млрд руб., при этом объем его на российском фармрынке составил 0,61% [10]. При этом динамика прибыли от этого препарата у компании Такеда имеет регрессирующий характер. Тем не менее Актовегин укрепился на 6-й позиции среди всех брендов российских фармацевтических продаж, для сравнения: лидером в 2016 г. стал препарат имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты – Ингавирин (Валента, Россия), стоимостный объем – 5,2 млрд руб., доля на рынке – 0,85%. Второе место среди нейропротекторов занимает производимый российской компанией Фармасофт препарат Мексидол, забравший 0,48% доли рынка, это 12-я позиция в общем зачете фармпродаж. Его стоимостной объем в 2016 г. составил 3,0 млрд руб., при этом у множества генерических производителей этилметилгидроксипиридина сукцината – 0,6 млрд руб.

Программа «Импортозамещение» привела к существенному увеличению доли российских производителей в фармацевтическом бизнесе. Сегодня 6 из 10 ведущих позиций заняты российскими производителями. Однако их топовые позиции пока невелики, хотя значимо больше, чем 5–10 лет назад. Среди производителей нейропротекторов лидирует российская компания Валента, имеющая большой портфель препаратов не только анализируемой группы (Фенотропил, винпоцетин, Пантогам, Пантокальцин, пирацетам и др.), но и лидер продаж (Ингавирин). Вектор движения этой компании за последние годы указывает на высокую долю вероятности значительно увеличить свою долю присутствия в данном секторе фармрынка. К сожалению, производимые компанией Валента нейропротекторы в превалирующем большинстве случаев являются генериками. Следующая задача – определить, влияет ли публикационная и исследовательская активность на рейтинг наиболее часто используемых для лечения ЦВЗ нейропротекторов.

При анализе публикационной активности затруднения возникли с препаратами, имеющими названия, тождественные физиологическим рецепторам организма и нейротрансмиттерам. Так, «глицин» в международной базе данных встречается более чем в 75 тыс. работ, поэтому временной анализ этого препарата не проводился. Препарат Цераксон в 1000 раз чаще публиковался как цитиколин, при этом генерики Цераксона занимают менее 20% рынка всех препаратов цитиколина. Без учета этих ЛС лидерами публикационной активности в российском индексе научного цитирования (РИНЦ) стали (в порядке убывания) Мексидол, Актовегин, Цитофлавин, Кортексин и Церебролизин; на международной арене – Кавинтон, Церебролизин, Мексидол и Цитофлавин, за последние 1,5 года – Церебролизин, Кавинтон, Цитофлавин и Мексидол (табл. 3, рис. 3).

Следовательно, высокая публикационная активность, обладающая кумулятивным эффектом, пропорциональна финансовому успеху и спросу препарата. Лидерами продаж являются известные в течение более 20 лет бренды с наибольшим числом научных работ. Положительные экономические тенденции отмечены у одного из самых «молодых» ЛС Цитофлавина, поднявшегося на несколько позиций за последние годы, что связано с активной исследовательской и публицистической деятельностью этого бренда.

На рис. 4 наглядно представлена публикационная активность ведущих нейропротекторов за последние 15 лет. Регистрируется рост числа публикаций международного уровня у всех препаратов, кроме Кавинтона, что может являться причиной ухудшения позиций в рейтинге у этого бренда. Наименьшая публикационная активность отмечена в динамике у отечественных препаратов Фенотропил и Пикамилон. Оценка прироста числа научных работ с 2001–2005 по 2011–2015 гг. у остальных ЛС показала следующие результаты: Актовегин – 5,4 раза (с 9 до 49), Мексидол – 1,8 (с 60 до 108), Церебролизин – 2,1 (с 50 до 103), Кортексин – 4,7 (с 9 до 42), Цитофлавин – 11 раз (с 10 до 110 публикаций). То есть наибольшим прирост научных работ за указанный период был у Цитофлавина, наименьшим – у Мексидола. Последнее может быть связано с окончанием срока действия патента этилметилгидроксипиридина сукцината и появлением генериков, отнимающих с каждым годом все большую долю.

Анализ исследовательской активности самых популярных и продаваемых на российском рынке нейроцитопротекторов (табл. 4) показал наличие плацебо-контролируемых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) у всех препаратов. К препаратам с наилучшей доказательной базой стали Актовегин, Цераксон и Церебролизин, имеющие в арсенале более 5 плацебо-контролируемых РКИ, в которых участвовали свыше 1000 пациентов с различными ЦВЗ. Как правило, число РКИ наибольшее у препаратов, существующих на рынке более 20 лет. В то же время в меньшей степени исследованы эффективность и безопасность препаратов Кортексин (всего 2 плацебо РКИ, 332 пациента, патология – инсульт и хроническая ишемия мозга – ХИМ), а также Мексидол (всего 2 плацебо РКИ, 201 пациент, патология – только инсульт), самым «слабым» в этом отношении оказался препарат Фенотропил (всего 1 плацебо-контролируемое РКИ, 75 пациентов в единственном центре, патология – только ХИМ). В связи с этим у этих брендов (Мексидол, Кортексин, Фенотропил) отсутствуют в арсенале доказательной базы систематические/кохрейновские обзоры и/или мета-анализы, что ставит их на более низкую ступень пирамиды доказательной медицины. В то же время 2-я строчка рейтинга у Мексидола обеспечивается наибольшим числом российских публикаций (1019), коррелирующих с высокими продажами Мексидола. Кортексин по этому показателю занимает 4-е место, что дает основание утверждать о выгоде научной рекламной публицистической деятельности. Исключение из этих правил – препарат Фенотропил.

По данным государственного реестра ЛС [22], исследования проводятся либо были завершены в отношении всех топовых брендов, за исключением Цераксона, генерики которого за последние годы осуществили заметный скачок и отняли существенную долю рынка Цераксона.

Таким образом, все анализируемые ЛС показали высокий уровень публикационной активности, определяющий маркетинговый успех. Исключением стал относительно новый российский препарат Фенотропил, у которого на счету наименьшие показатели как по публикационной, так и по исследовательской активности. Вероятно, его 3-е место в рейтинге определяется иными, в т.ч. специфическими для России, механизмами.

Для получения дополнительных аргументов и доказательств в пользу выдвинутых гипотез, а также с целью демонстрации применения их на практике мы проанализировали уровень корреляций объемов продаж в денежном и натуральном (число упаковок) выражении, предоставленные IMS Healht, с индексом информационного спроса Вышковского, а также с публикационной активностью и длительностью применения ТН в российской клинической практике по данным РИНЦ. В корреляционную матрицу вошли данные по следующим нейропротекторам, относящимся к «модному» сегодня направлению нейропластичности: Актовегин, Церебролизин, Кортексин, Цераксон, Цитофлавин, Мексидол, генерики Мексидола, Глиатилин, Целлекс, Церебролизат (табл. 5).

Лидерами продаж во II квартале 2017 г. закономерно стали Актовегин (1557,1 тыс. упаковок на сумму 979,27 млн руб.) и Мексидол (1340 тыс. упаковок на сумму 632,25 млн руб.). Церебролизин в указанный период был продан на общую сумму 516,0 млн руб. за 513,8 тыс. упаковок. Денежный объем продаж Церебролизина был в 2 раза больше, чем у генериков Мексидола (228,58 млн руб.), а натуральный – в 1,5 раза меньше.

Корреляционный анализ продемонстрировал достоверные значимые взаимосвязи всех изучаемых показателей (табл. 6).

Продажи (общий процент продаж, денежный и натуральный объем продаж) имели сильную взаимосвязь с индексом информационного спроса Вышковского (r>0,9; р<0,001), с длительностью применения ЛС на российском рынке (r>0,7; р<0,05), а также с числом публикаций в базе еLibrary (r>0,6; р<0,05). Корреляция числа работ в eLibrary с индексом Вышковского составила 0,765 (р<0,05). Полученные данные позволяют рекомендовать использовать эти инструменты для объективного анализа российского рынка нейропротекторов.

Заключение

Мировые демографические тенденции демонстрируют устойчивый рост продолжительности жизни, а также и высокоинвалидизирующих ЦВЗ. Поэтому нейропротективный фармацевтический рынок также ожидает рост, размер которого, по самым скромным подсчетам, составляет 2% в год или 15–25% в ближайшие 6–10 лет. Вместе с этим прогрессивно увеличивается публикационная и исследовательская активность различных нейропротекторов. В среднем за последние 40 лет число научных публикаций на международной арене ежегодно увеличивается в среднем на 11%.

Проведенный анализ российского рынка нейропротекторов, основанный на рейтинговой системе РЛС, публикационной и исследовательской активности брендов, по данным зарубежных и российских электронных баз данных, уровне продаж и доли фармрынка по итоговым данным DSM Group, позволил определить закономерности развития российского рынка нейропротекторов как с медицинской, так и с экономической точки зрения.

На российском рынке представлен богатый ассортимент нейроцитопротекторов (действующих веществ/МНН – более 30, ТН – более 200, число препаратов с учетом различных лекарственных форм, дозировок и фасовок – свыше 2000). Среди нейропротекторов преобладают лекарственные средства российского производства, пероральные формы, рецептурные синтетические средства, генерики. Отмечен рост числа ТН на 68% за последние 6 лет, в основном за счет генериков. На основании индекса Вышковского РЛС определен рейтинг брендов, топ-10 самых популярных и продаваемых на российском рынке нейропротекторов для лечения цереброваскулярных болезней (Актовегин, Мексидол, Фенотропил, Кавинтон, глицин, Кортексин, Цераксон, Церебролизин, Цитофлавин, Пикамилон).

С индексом информационного спроса Вышневского прямо коррелируют продажи. Лидерами продаж в 2016 г. стали Актовегин (стоимостный объем – 3,7 млрд руб., доля российского фармрынка – 0,61%) и Мексидол (3,0 млрд руб., 0,48% рынка). Импортозамещение приводит к существенному увеличению доли российских производителей в фармацевтическом бизнесе, лидером в этом отношении является компания Валента. Продажи топовых брендов не зависят от средней стоимости, поэтому простое снижение стоимости препарата не обеспечивает увеличения продаж.

Установлено, что первые строчки рейтинга занимают бренды, существующие на рынке более 20 лет и обладающие насыщенной публикационной базой (международной и российской). Число клинических исследований и публикаций прямо пропорционально росту финансового успеха. Поэтому проведение даже очень дорогостоящих рандомизированных клинических исследований неизбежно приносит свои финансовые плоды. Однако из всех правил есть исключение. Препарат Фенотропил, имеющий наименьший уровень публикационной и исследовательской активности, необоснованно с доказательной точки зрения занимает 3-е рейтинговое место.

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что для улучшения финансового успеха фармкомпании необходимо более продуманно проводить маркетинговую политику, основанную как на проведении и грамотном опубликовании доказательств, полученных в ходе клинических исследований, главным образом рандомизированных плацебо-контролируемых, так и на внедрении этой информации в рамках непрерывного медицинского образования.