OLAPARIB – PROMISING DIRECTION IN THERAPY IN BRCA-ASSOCIATED TUMORS


M.E. Abramov, E.I. Chichikov, E.I. Borisova, S.L. Gutorov

FSBI «RORC n.a. N.N. Blokhin» of RMH, Moscow
The results of clinical studies of the oral PARP inhibitor olaparib in patients with recurrent ovarian cancer and a number of other tumors are presented. The drug is indicated for patients with germline BRCA1 and BRCA2 gene mutations. Although these mutations are observed only in 10% of ovarian cancer cases, they represent a powerful risk factor for the development of this tumor. The frequency of response to olaparib in clinical studies is 26–40%. There is promising evidence of the use of olaparib for the treatment of metastatic HER2-negative breast cancer in patients with the germinal BRCA mutation and metastatic hormone-resistant prostate cancer.

Рак яичников (РЯ) – пятая по частоте причина женской онкологической смертности и одна из самых частых причин смертности при онкогинекологических заболеваниях [19]. Преимущественно неблагоприятный прогноз при данной опухоли прежде всего обусловлен тем, что в 70% случаев РЯ выявляется на поздней стадии. Несмотря на высокую эффективность лекарственной терапии, применяемой в первой линии лечения, у большей части пациенток возникает рецидив заболевания. Пятилетняя выживаемость составляет 45,6% [19].

BRCA1 и BRCA2 – гены опухолевой супрессии, отвечающие за репарацию повреждений ДНК, возникающих вследствие канцерогенного действия факторов окружающей среды или в результате генетических рекомбинаций [7]. Мутации данных генов могут приводить к утрате способности ДНК к восстановлению, что в свою очередь приводит к накоплению других мутаций и в конечном итоге – к возникновению злокачественной опухоли. Хотя эти наследственные мутации наблюдаются только в 10% случаев РЯ, они представляют собой мощный фактор риска развития данной опухоли [20]. При наличии мутации BRCA вероятность возникновения РЯ увеличивается в 27–44% по сравнению с 1,6% в ее отсутствие [8]. Герминальные и соматические мутации BRCA1 и BRCA2 обнаруживаются примерно у 17 и 6% больных серозным РЯ соответственно [1].

Больные распространенным РЯ чаще всего получают лекарственное лечение в объеме 6–8 циклов комбинации доцетаксел/паклитаксел+карбоплатин. Частота ответа при использовании этого режима достигает 75%, медиана безрецидивной выживаемости (БРВ) составляет 16–21 месяц. У части пациенток в последующем возникает резистентность к платиносодержащим комбинациям препаратов [3]. В случае развития позднего рецидива болезни (более 6 месяцев после завершения химиотерапии) предпочтительным вариантом лечения служат комбинации таксанов и препаратов платины. Не существует стандартных режимов химиотерапии при раннем рецидиве РЯ (менее 6 месяцев после завершения химиотерапии), а также при последующих рецидивах. Такие больные могут получать лечение в режимах химиотерапии на основе доцетаксела, гемцитабина, паклитаксела и топотекана. Результаты лечения пациенток во второй и третьей линиях не представляются удовлетворительными.

Олапариб (Линпарза, AstraZeneca) одобрен FDA для использования в 2014 г. Препарат показан больным при наличии герминальных мутаций генов BRCA1 и BRCA2 и распространенном РЯ. Олапариб ингибирует белки поли(АДФ-рибоза)полимераз (PARP) – ключевых ферментов в каскаде репарации одноцепочечной ДНК [15]. При ингибировании PARP и мутаций BRCA1 и BRCA2 в опухолевой клетке отсутствуют сразу два важных механизма репарации ДНК. Это приводит к аккумуляции повреждений ДНК, в результате которой происходит гибель клетки за счет «синтетической летальности» [8].

PARP – группа ферментов, участвующих в разнообразных сигнальных путях клеточного гомеостаза, таких как регуляция или транскрипция, репликация ДНК, репарация ДНК [7]. Два члена семейства PARP – PARP1 и PARP2 – задействованы в репарации ДНК и поддержании стабильности генома. В частности, ингибирование PARP1 и соответствующих ему механизмов репарации приводит в появлению разрывов одноцепочечной ДНК, что в свою очередь ведет к появлению разрывов в двухцепочечной ДНК [7].

В клетках с наличием мутации BRCA1/2 отсутствует способность репарации двухцепочечной ДНК, в связи с чем активируется запасной сигнальный путь репарации – негомологичное соединение концов [7, 20], что ведет к возникновению хромосомной нестабильности и гибели клетки.

PARP-ингибиторы высокоизбирательны в отношении клеток – носителей мутации BRCA1/2, и практически не воздействуют на здоровые клетки [7]. В клетках с герминальной мутацией BRCA обычно присутствует одна немутированнная аллель гена, позволяющая ему выполнять свою функцию. В опухолевой клетке – носителе мутации BRCA аллель гена «дикого» типа инактивирована, что сопровождается повышенной чувствительностью к ингибированию PARP. Наличие этих двух условий приводит к селективной гибели опухолевых клеток [20].

Олапариб – пероральный PARP-ингибитор (PARP-1, PARP-2, PARP-3), обладающий противоопухолевой активностью при РЯ и ряде других злокачественных опухолей [9]. Препарат обладает селективной активностью в отношении клеток опухоли, в которых нарушен такой механизм репарации ДНК, как гомологичная рекомбинация [4]. Ингибирование PARP приводит к нарушению репарации одноцепочечной ДНК, что вызывает появление разрывов двухцепочечной ДНК. Нарушение механизма гомологичной репарации ведет к остановке клеточного цикла или к гибели клетки.

Доклинические данные о чувствительности клеток с BRCA-дефицитом к PARP-ингибитору cтали основанием для проведения клинических исследований олапариба I фазы.

Fong и соавт. провели исследование с эскалацией доз олапариба при рефрактерных солидных злокачественных опухолях. В него были включены 60 больных, у 22 из которых были обнаружены герминальные мутации BRCA [5]. Максимально переносимой дозой олапариба оказалось 400 мг 2 раза в сутки, дозолимитирующей токсичностью стала слабость 3-й ст., тромбоцитопения 4-й ст. и сомноленция 3-й ст.

Высокая частота ответа (9 из 19; 47%) отмечена в группе пациенток с BRCA-ассоциированными опухолями. Эскалация доз проведена в диапазоне от 40 до 600 мг 2 раза в сутки. В связи с тем что препарат продемонстрировал нелинейные фармакокинетические параметры в дозах выше 200 мг 2 раза в сутки, ингибирование PARP было расценено как дозонезависимое. В дозировке 400 мг 2 раза в сутки частота нежелательных явлений была высокой, в связи с чем для расширенной когорты была выбрана доза 200 мг 2 раза в сутки. Среди 50 больных этой когорты с BRCA-ассоциированным РЯ у 13 была платиночувствительная опухоль, у 13 – платинорезистентность и у 13 – платинорефрактерность.

У 20 (40%) больных имел место частичный или полный (радиологический или маркерный) ответ в соответствии с критериями RECIST, еще у 3 (6%) отмечена стабилизация болезни, длившаяся более 4 месяцев. Токсичность оценивалась в соответствии с критериями CTC. Переносимость олапариба в целом была удовлетворительной. Наиболее частыми нежелательными явлениями на фоне лечения олапарибом были тошнота (48%), слабость (22%), рвота (20%), диспепсия (16%) и анорексия (16%). Анемия 3-й ст. отмечена у 8% больных, лимфопения 4-й ст. – у 2% [6].

В международном многоцентровом исследовании олапариба II фазы при распространенном РЯ, ассоциированном с герминальной мутацией BRCA, отмечена взаимосвязь между дозой и эффектом препарата [2]. У всех больных имели место подтвержденная мутация BRCA1/2, рецидив заболевания и несколько линий предыдущего лечения (медиана – 3, диапазон – 1–16). Пациентки были рандомизированы в 2 группы: 33 получали олапариб в дозе 400 мг 2 раза в сутки, 24 – 100 мг 2 раза в сутки. Первичной целью исследования было определение частоты объективного ответа. У пациенток, получавших более высокую дозировку препарата, частота объективного ответа составила 33% (95% доверительный интервал [ДИ] – 20–51). В их число входили 5 из 13 (38%) больных с платиночувствительным рецидивом болезни и 6 из 20 (30%) платинорезистентных пациентов. Частота прогрессирования болезни в течение 16 недель составила 33%. В группе, получавшей олапариб по 100 мг 2 раза в сутки, объективный ответ наблюдался только у 3 из 24 пациенток (13%; 95% ДИ – 4–31). После предварительного анализа результатов лечения остальным больным этой группы было рекомендовано повышение дозы олапариба до 400 мг 2 раза в сутки.

К самым частым нежелательным явлениям в группе 400 мг олапариба отнесены тошнота (48,4%), астения (33,3%), анемия (18,1%) и диарея (15,2%). Самыми частыми нежелательными явлениями 3–4-й ст. были нейтропения (9%), тошнота (6%), астения (3%) и анемия (3%) [2].

В многоцентровом нерандомизированном исследовании II фазы Kaufman и соавт. изучали эффективность и безопасность олапариба при рецидивирующем BRCA1/2-ассоциированном солидном злокачественном новообразовании (РЯ, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы). В исследование были включены 298 больных, у 193 из которых был РЯ. У 77% из них отмечено наличие мутации BRCA1, у 23% – мутация BRCA2 (у 1 пациентки отмечена мутация обоих генов) [9].

Больные получали олапариб в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Первичной целью исследования была оценка частоты объективного ответа в соответствии с критериями RECIST. Частота объективного ответа составила 26,2% (95% ДИ – 21,3–31,6), в т.ч. при РЯ – 31,1%. Среди 298 включенных больных стабилизация болезни в течение ≥8 недель наблюдалась у 41,6% пациенток (95% ДИ – 36,0–47,4%), в т.ч. при РЯ – у 40,4%. Годичная выживаемость больных РЯ оказалась самой высокой и составила 64,4% (при раке предстательной железы – 50,0%, при раке молочной железы – 44,7%). Частота объективного ответа у больных BRCA1 и BRCA2 была сходной: 26,3% (95% ДИ – 20,3–33,0) и 26,5% (95% ДИ – 18,1–36,4%).

Наиболее частыми нежелательными явлениями были астения (59,1%), тошнота (59,1%), рвота (37,2%) и анемия (32,9%). У более чем половины больных (54%) отмечены нежелательные явления 3–4-й ст.: анемия (17,4%) и астения (6,4%) были наиболее частыми. Модификация дозы потребовалась 120 (40,3%) пациенткам в связи с анемией, рвотой и астенией [9].

В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании Ledermann и соавт. изучали эффективность олапариба в качестве поддерживающей терапии больных платиночувствительным рецидивом РЯ после ≥2 линий лечения [10]. Наличия мутации BRCA для включения в исследование не требовалось. В исследовании участвовали 265 больных, 136 из которых получали олапариб в дозе 400 мг 2 раза в сутки, 129 – плацебо. При промежуточном анализе у 60 (44,1%) пациенток группы олапариба отмечено прогрессирование заболевания; медиана БРВ составила 8,4 месяца. В группе плацебо прогрессирование заболевания отмечено у 93 (72,1%) больных; медиана БРВ составила 4,8 месяца (р<0,001).

Также оценивалась активность олапариба в соответствии со статусом гена BRCA. При промежуточном анализе медиана БРВ у носителей мутаций BRCA в группе олапариба и плацебо существенно различалась: 11,2 месяца (95% ДИ – 8,3, подсчет невозможен) и 4,3 месяца (95% ДИ – 3,0–5,4) соответственно. Среди 136 больных, получавших олапариб, наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота (68,4%), астения (48,5%), рвота (31,6%) и диарея (22,8%). Самыми частыми нежелательными явлениями 3–4-й ст. в данной группе были астения (6,6%) и анемия (5,1%).

В нескольких рандомизированных исследованиях II фазы изучалась эффективность олапариба в комбинации с различными препаратами. PARP-ингибиторы потенциально способны индуцировать эффект химиотерапии за счет вмешательства в эксцизионную репарацию, отвечающую за восстановление повреждений ДНК, вызванных цитостатиками. Доклинические исследования позволяют предполагать увеличение эффективности комбинации цитостатиков на основе препаратов платины за счет добавления олапариба у лабораторных мышей при опухолях с отсутствием BRCA1 [17]. Oza и соавт. включили в исследование 162 больных рецидивирующим платиночувствительным РЯ, ранее получавших до трех линий химиотерапии на основе препаратов платины. Больные были рандомизированы в две группы, получавшие паклитаксел и карбоплатин+олапариб 200 мг 2 раза в сутки в 1–10-й дни 3-недельного цикла с последующей поддерживающей терапией олапарибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или паклитаксел+карбоплатин [14]. БРВ в группе олапариба оказалась значимо выше (12,2 против 9,6 месяца; p=0,0015). Наибольшим увеличение БРВ было у больных мутацией BRCA.

Liu и соавт. провели исследование II фазы по изучению эффективности комбинации олапариба и седираниба – тирозинкиназного ингибитора с анти-VEGFR-активностью. В исследование были включены 90 больных платиночувствительным рецидивирующим серозным или эндометриоидным РЯ или герминальной мутацией BRCA [12]. Пациентки были рандомизированы в группы, получавшие олапариб 400 мг 2 раза в сутки или олапариб 200 мг 2 раза в сутки+седираниб 30 мг ежедневно. БРВ при использовании комбинации оказалась гораздо выше, чем при монотерапии олапарибом (17,7 против 9 месяцев; p=0,005). Кроме того, при ретроспективном анализе выяснилось, что у больных без мутации BRCA, получавших комбинацию препаратов, БРВ также существенно увеличилась по сравнению с группой монотерапии (16,7 против 5,7 месяца; p=0,008). Однако небольшое число больных, включенных в исследование, не позволяет сделать однозначные выводы из полученных результатов. В группе олапариб+седираниб токсичность 3–4-й ст. встречалась у 70% больных, наиболее частыми видами токсичности были диарея, слабость и артериальная гипертензия. На основании результатов работы планируется проведение исследования III фазы [12].

В настоящее время проходят три исследования III фазы по применению олапариба при РЯ в монотерапии. SOLO-1 (NCT1844986) – рандомизированное исследование олапариба по сравнению с плацебо в качестве поддерживающей терапии больных BRCA-ассоциированным РЯ III–IV стадий после завершения первой линии химиотерапии с включением препаратов платины. SOLO-2 (NCT01874353) – клиническое испытание, инициированное на основании успешных результатов исследования II фазы [10] по применению олапариба больными BRCA-положительным РЯ в качестве поддерживающей терапии после эффективной платиносодержащей химиотерапии по поводу рецидива болезни. SOLO-3 – рандомизированное исследование по сравнению эффективности и переносимости олапариба в моно- и химиотерапии по поводу рецидивирующего РЯ у больных герминальной мутацией BRCA. Кроме того, проводится исследование III фазы PAOLA-1 (NCT02477644) по сравнению эффективности комбинации бевацизумаб+олапариб и бевацизумаба в качестве поддерживающей терапии после завершения первой линии химиотерапии в комбинации с бевацизумабом.

В настоящее время доза олапариба в монотерапии, рекомендуемая FDA больным рецидивирующим РЯ с герминальной мутацией BRCA, составляет 400 мг 2 раза в сутки. Лечение проводится до прогрессирования болезни или возникновения непереносимой токсичности. В случае возникновения нежелательных явлений может осуществляться перерыв в приеме препарата или редукция дозы до 200 мг 2 раза в сутки.

В случаях когда нежелательные явления не разрешаются, рекомендуется повторная редукция дозы до 100 мг 2 раза в сутки.

Во время приема препарата рекомендуется исключить использование ингибиторов CYP3A в связи с возможным увеличением концентрации олапариба. В случае необходимости постоянного приема ингибиторов CYP3A больному рекомендуется применение олапариба в редуцированной дозе (150 или 200 мг 2 раза в сутки). Индукторы CYP3A могут снижать концентрацию олапариба, в связи с чем одновременный прием таких препаратов с олапарибом также не рекомендуется.

Олапариб одобрен для применения у пациенток с BRCA1/2-ассоциированным рецидивирующим РЯ, которые ранее получали 1–3 линии терапии. Частота ответа на олапариб в клинических исследованиях составляет 26–40%. Одобрение олапариба для применения основано скорее на частоте объективного эффекта, нежели на данных об общей выживаемости. Альтернативой в лечении таких больных служит химиотерапия в монорежиме или комбинацией препаратов. Сравнительных исследований эффективности олапариба и химиотерапии не проводилось, однако частота ответа при использовании олапариба в лечении рецидивирующего РЯ сопоставима с таковой топотекана в монорежиме и комбинации препаратов [18]. При этом олапариб имеет существенно более благоприятный профиль токсичности по сравнению с химиотерапией. На фоне терапии олапарибом нередко возникают сыпь, слабость, тошнота и миалгии, но только у 10, 8 и 5% больных соответственно наблюдается анемия, нейтропения и тромбоцитопения 3–4-й ст. Олапариб может быть вариантом лечения BRCA-ассоциированного РЯ в качестве четвертой линии терапии. Препарат изучался в качестве поддерживающей терапии больных РЯ после эффективной второй или последующих линий терапии и продемонстрировал увеличение БРВ по сравнению плацебо у больных мутацией BRCA [10, 11].

Олапариб обладает противоопухолевой активностью и при ряде других нозологий. В частности, необходимо упомянуть результаты III фазы клинического исследования эффективности олапариба при метастатическом HER2-негативном раке молочной железы у больных герминальной мутацией BRCA по сравнению со стандартной терапией. В исследование были включены 302 пациентки, получавшие не более 2 линий лечения. Рандомизация осуществлена в соотношении 2:1 в группы олапариба (300 мг 2 раза в сутки; n=205) и стандартной монотерапии на выбор исследователя (капецитабин, эрибулин, винорельбин; n=97). Первичной целью исследования была оценка БРВ, которая оказалась существенно выше в группе олапариба (7,0 против 4,4 месяца; p<0,001). Частота ответа составила 59,9% в группе олапариба и 28,8% в группе стандартной терапии. Частота токсичности 3–4-й ст. в группах олапариба и стандартной терапии составила 36,6 и 50,5% соответственно. Таким образом, олапариб оказался эффективной лечебной опцией для больных диссеминированным HER2-отрицательным раком молочной железы с герминальной мутацией BRCA [16].

Также олапариб продемонстрировал эффективность при раке предстательной железы. В исследовании II фазы TOPARP 50 пациентов с метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы получали олапаприб в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Ранее все больные получали химиотерапию доцетакселом, 49 (98%) пациентов принимали абиратерон и энзалутамид, 29 (58%) – кабазитаксел. У 16 (32%) пациентов наблюдался клинический ответ, 12 больных получали лечение в течение более 6 месяцев. У пациентов с нарушениями в генах, отвечающих за репарацию ДНК (треть больных), наблюдалась гораздо более высокая частота ответа на лечение олапарибом – 88% (p<0,001). Кроме того, в этой подгруппе отмечена значительно более высокая безрецидивная (медиана – 9,8 против 2,7 месяца; p<0,001) и общая выживаемость (медиана – 13,8 против 7,5 месяцев) [13].

В настоящий момент проводится набор больных во вторую часть исследования TOPARP-B. Таким образом, олапариб может рассматриваться как перспективный препарат для лечения метастатического гормонорезистентного рака предстательной железы.


About the Autors


Corresponding author: E.I. Chichikov – oncologist, FSBI «RORC n.a. N.N. Blokhin» of RMH, Moscow; e-mail: e.chchkv@gmail.com


Similar Articles


Бионика Медиа