LONG-TERM RESULTS OF COMBINED TREATMENT OF COLORECTAL CANCER PATIENTS WITH LIVER METASTASES


E.V. Chernoglazova, G.V. Vyshinskaya, I.V. Sagaidak, L.E. Rotobelskaya, M.E. Abramov, D.A. Filonenko

FSBI “Russian Oncological Research Center n.a. N.N. Blokhin” of RMH, Moscow
The results of univariate and multivariate analyzes for the detection of significant factors predicting the survival of colorectal cancer patients with liver metastases are presented. The following significantly significant factors of favorable prognosis were established: achievement of III–IV degrees therapeutic pathomorphosis; normalization of the cancer-embryonic antigen levels of after preoperative chemotherapy; the prevalence of metastatic liver damage within one lobe. A treatment algorithm that has made it possible to achieve high survival rates has been proposed.

Заболеваемость колоректальным раком (КРР) и обусловленная им смертность как в Российской Федерации, так и во всем мире характеризуются постоянным ростом. Это одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний, прочно занимающее третье место в структуре смертности, за последнее десятилетие прирост смертности от рака ободочной кишки составил 10,51%, рака прямой кишки – 0,36% [1, 2].

У 20–34% больных КРР на момент постановки диагноза имеются синхронные метастазы в печени, в целом на том или ином этапе заболевания метастазы в печени определяются среди 50–60% пациентов [3,4]. При этом в 80–90% случаев метастазы в печени нерезектабельны. Стандартом лечения пациентов с резектабельными метастазами в печени является их хирургическое удаление. Роль и место периоперационной химиотерапии (ХТ) в этой группе остаются дискутабельными, и мультидисциплинарная команда врачей должна тщательно оценивать характеристики болезни перед применением ХТ.

В мета-анализ D. Сilliberto и соавт. [5] было включено три рандомизированных клинических исследования, сравнивавших оперативное лечение с комбинацией хирургического и химиотерапевтических методов (n=642). Показано преимущество комбинированного лечения по безрецидивной выживаемости и времени без прогрессирования (ВБП). У больных КРР с резектабельными метастазами в печени различий в общей выживаемости в изученных группах не отмечено.

Основной целью при потенциально резектабельной ситуации служит выполнение на фоне лекарственной терапии радикального хирургического вмешательства на печени. При выявлении регрессии очагов в печени, достаточной для их радикального удаления (R0), хирургический этап должен выполняться максимально быстро. Обсуждение этой возможности на фоне проведения ХТ целесообразно проводить каждые 2 месяца.

При ретроспективном анализе, проведенном R. Adam и соавт. [6] у 1104 больных КРР с исходно нерезектабельными метастазами в печени на фоне ХТ (в 70% случаев режимы на основе оксалиплатина), установлено, что 138 (12,5%) пациентам удалось выполнить R0-резекции очагов в печени. Десятилетняя выживаемость составила 23% в группе больных с исходно нерезектабельными метастазами в печени и 30% у пациентов с исходно резектабельной болезнью. Пятилетняя выживаемость у больных, не имевших значимого ответа на лекарственную терапию, составила 8%. Среди пациентов, достигших объективного эффекта от лекарственного лечения, позволившего выполнить резекцию печени, 5-летняя выживаемость составила 37%.

В другом исследовании использование оксалиплатин-содержащих режимов ХТ позволило выполнить R0-резекцию 24 больным КРР с исходно нерезектабельными метастазами в печени. Медиана выживаемости составила 42,4 месяца [7].

Таким образом, больным КРР с потенциально резектабельными метастазами в печени необходимо назначение максимально эффективной лекарственной терапии с регулярным контролем эффекта и своевременным выполнением хирургического этапа. Подобный подход способствует достижению высокой выживаемости в данной группе пациентов.

Материал и методы

В ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в проспективное исследование были включены 60 больных КРР с потенциально резектабельными метастазами в печени. При отборе больных ориентировались на следующие критерии резектабельности метастазов в печени: сохранение не менее 25% паренхимы печени, сформированной минимум двумя смежными сегментами, с адекватными желчеотведением и сосудистым кровоснабжением. Данные параметры соответствовали современным мировым рекомендациям [8, 9]. Все больные имели морфологически верифицированный диагноз аденокарциномы толстой кишки после удаления первичной опухоли и ранее по поводу диссеминированной болезни лекарственного лечения не получали.

В рамках комбинированного лечения всем больным были проведены предоперационная ХТ в среднем в течение 3,6±0,11 месяца и хирургическое лечение. У 54 из 60 (90 %) пациентов, включенных в исследование, проведена предоперационная ХТ с включением фторпиримидинов и оксалиплатина (XELOX, CAPOX, FOLFOX); остальные 6 (10%) больных получили режим FOLFIRI. Кроме того, у 7 (11,7%) из 60 больных к двухкомпонентным режимам ХТ добавлен бевацизумаб по 5,0–7,5 мг/кг внутривенно каждые 2–3 недели. После завершения лекарственной терапии всем 60 пациентам выполнена резекция печени различного объема.

Тактика послеоперационного ведения разрабатывалась в зависимости от первичной распространенности болезни, непосредственного ответа на ХТ, степени выраженности лечебного патоморфоза. Большинство (76,7%) больных в послеоперационном периоде получили профилактическую ХТ в среднем в течение 2,98±0,16 месяца.

Результаты и обсуждение

Предложенный алгоритм лечения позволил достичь высоких показателей выживаемости в изученной группе больных. Медиана общей выживаемости составила 49,1 месяца (95% доверительный интервал [ДИ] – 36,4–61,8). Однолетняя, трех- и пятилетняя общая выживаемость достигла 100%, 70,4% (95% ДИ – 58,6–82,2) и 48% (95% ДИ – 33,9–62,1) соответственно. Медиана ВБП составила 28,8 месяца (95% ДИ – 17,2–40,4), одно- и трехлетняя ВБП – 84,1 (95% ДИ – 74,6–93,6) и 46,7% (95% ДИ – 32,4–61,0) соответственно. Полученные показатели оказались несколько выше представленных в литературе [10–12].

Для выявления больных, которым применение двухкомпонентных режимов ХТ обеспечит наибольшую выгоду, целесообразно определение факторов прогноза. В нашей работе оценено прогностическое значение 32 клинико-морфологических характеристик. При однофакторном анализе потенциальное отрицательное влияние на прогноз имели локализация первичной опухоли в прямой кишке; метастазы в регионарных лимфоузлах на момент диагноза (N+); билобарные метастазы в печени; повышенный после завершения предоперационной ХТ уровень раково-эмбрионального антигена (РЭА; >5 нг/мл); отсутствие объективного эффекта; отсутствие или минимальный патоморфологический ответ (0, I, II степени). Эти результаты нашли подтверждение в ряде исследований [12, 13].

При этом значимое влияние на выживаемость больных оказала выраженность лечебного патоморфоза. Достижение лечебного патоморфоза III–IV степеней в метастазах печени достоверно улучшило выживаемость больных (p=0,005; рис. 1а).

При этом полная регрессия всех опухолевых очагов в печени был достигнута 4 пациентами, живущими более трех лет при среднем сроке наблюдения 42,3±2,6 месяца. Показатели 3- и 5-летней общей выживаемости достигли при лечебном патоморфозе III–IV степеней соответственно 100 и 78,9% (95% ДИ – 62,6–95,2) по сравнению с 52,7% (95% ДИ – 36,3–69,1) и 25,1% (95% ДИ – 10,8–39,4) при лечебном патоморфозе 0–II степеней. Сравнение кривых ВБП выявило аналогичные закономерности (p=0,006; рис. 1б).

Для выявления наиболее значимых факторов, влияющих на выживаемость больных КРР с метастазами в печени, проведен многофакторный анализ по 32 признакам. За основу мы выбрали 3-летний срок, поскольку средняя продолжительность наблюдения за пациентами составила 43,6 месяца и использование бóльших значений было бы некорректно. На первом этапе для всей группы больных определена значимость изучаемых параметров.

С учетом коэффициента информативности отобраны наиболее значимые из них (табл. 1).

Для каждого признака были рассчитаны коэффициенты веса, позволившие определить индивидуальный прогноз для больного. Точность трехлетнего прогноза жизни по 3 признакам составила 90% (95% ДИ – 63,4–99,3). Для оценки точности решающего правила была произвольно выбрана «экзаменационная» группа из 20 (33,3%) больных, подтвердившая высокую точность прогноза. Коэффициенты веса решающего правила представлены в табл. 2.

Проведенный многофакторный анализ определил следующие факторы благоприятного прогноза: достижение лечебного патоморфоза III–IV степеней, наличие нормального уровня РЭА после проведения предоперационной ХТ и исходная распространенность метастазов в пределах одной доли печени.

Среди неблагоприятных прогностических факторов были отсутствие или минимальные признаки лечебного патоморфоза, повышенный более 5 нг/мл уровень РЭА перед планируемой резекцией печени, билобарное метастатическое поражение печени.

Для определения индивидуального прогноза жизни больного суммируются коэффициенты веса каждого признака с учетом знака. При положительной сумме коэффициентов вероятность благоприятного прогноза составляет 90,9% (95% ДИ – 51,9–99,9); при отрицательной вероятность неблагоприятного прогноза составляет 88,9% (95% ДИ – 44,4–99,9).

Одновременное сочетание трех неблагоприятных прогностических факторов значимо ухудшило выживаемость больных (рис. 2). Медиана общей выживаемости пациентов с метастазами в обеих долях печени, невыраженным лечебным эффектом на предоперационную ХТ (РЭА перед резекцией печени >5 нг/мл; лечебный патоморфоз 0–II степеней) составила 24,4 месяца (95% ДИ – 21,8–26,9). В группе сравнения медиана общей выживаемости не достигнута при среднем сроке наблюдения 50,5±4,7 месяца. Разница статистически достоверна (p=0,00004).

В первые 2 года после резекции печени у всех 19 пациентов неблагоприятной группы установлено прогрессирование болезни. Медиана ВБП составила 13,7 месяца (95% ДИ – 9,6–17,8). В отсутствие факторов неблагоприятного прогноза медиана ВБП не достигнута при среднем сроке наблюдения 33,6±2,4 месяца. Разница статистически достоверна (p=0,0002).

По нашим данным, у больных КРР с метастазами в печени после комбинированного лечения наибольшее прогностическое значение имеют следующие факторы: лечебный патоморфоз, уровень РЭА перед хирургическим лечением и число пораженных долей печени. При многофакторном анализе установлено, что при исходной распространенности метастазов в одной доле печени и выраженном лечебном эффекте на предоперационную ХТ (лечебный патоморфоз III–IV степеней, РЭА перед резекцией печени <5 нг/мл) ожидаемая продолжительность жизни больных превышает 3 года.

Таким образом, высокие лечебные результаты, в т.ч. у больных КРР с множественными метастазами в обеих долях печени, свидетельствуют об онкологической оправданности комбинированного лечения, сочетающего хирургическое вмешательство с предоперационной ХТ. При планировании операции основной целью является достижение R0-резекции метастазов. Наибольшее прогностическое значение имеют выраженность лечебного патоморфоза, уровень РЭА перед хирургическим лечением и число пораженных долей печени, что способствует индивидуализации прогноза жизни больных.


About the Autors


Corresponding author: E.V. Chernoglazova – PhD, Senior Researcher at Department of Chemotherapy and Combined Treatment of Malignant Tumors FSBI «Russian Oncological Research Center n.a. N.N. Blokhin» of RMH, Moscow; tel. 8 (499) 324-1085; e-mail: ev-onco@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа