Ревматоидный артрит (РА) – наиболее частое хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание, характеризующееся развитием системного воспалительного поражения внутренних органов и хронического артрита (синовита) [1]. Провоспалительные цитокины не только поддерживают хроническое воспаление, но и способствуют разобщению процессов формирования и резорбции костной ткани, что приводит к развитию вторичного остеопороза (ОП) [2, 3]. Потеря костной ткани связана с активацией сигнального пути RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa B ligand, лиганд рецепторного активатора ядерного фактора каппа В) – ключевого фактора, запускающего костную резорбцию при РА. RANKL обеспечивает дифференцировку остеокластов, поддержание их функциональной активности и выживание [4], что ведет к повышению резорбции костной ткани, снижению минеральной плотности кости (МПК) и развитию ОП, который сопровождается возникновением переломов, инвалидизацией, снижением качества и продолжительности жизни [5–10].

Вторичный ОП при РА развивается как у женщин, так и у мужчин всех возрастных групп. По данным ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, частота ОП в поясничном отделе позвоночника (ПОП) и шейке бедра (ШБ) составляет около 16%, в то время как в дистальном отделе предплечья (ДОП) – 34%. ОП хотя бы в одной области измерения был выявлен у 29% больных, в т.ч. у 15% лиц моложе 50 лет [11]. Установлено, что при РА переломы всех локализаций возникают чаще, чем в популяции [12–14], однако методы профилактики и лечения вторичного ОП при РА не разработаны. В связи с этим изучение результатов лечения принципиально новым лекарственным антиостеопоротическим средством, деносумабом (ДСБ), представляется значимым. ДСБ представляет собой моноклональное антитело к RANKL и препятствует его взаимодействию с RANK на поверхности остеокластов, что ведет к замедлению резорбции кости [15].

Цель исследования: оценить влияние ДСБ на МПК осевого и периферического скелета больных РА с ОП.

Материал и методы

В открытое проспективное нерандомизированное исследование с оценкой влияния терапии ДСБ на костную ткань включили 69 женщин в постменопаузе с достоверным диагнозом РА (ACR, 1987) и ОП (Российская ассоциация по остеопорозу, 2012). Включены пациентки с продолжительностью РА и менопаузы не менее 12 месяцев, не получавшие генноинженерных биологических препаратов и антиостеопоротической терапии (за исключением препаратов кальция и витамина D) как минимум 12 месяцев до включения в исследование, без сопутствующих заболеваний, способных оказать влияние на костный метаболизм, подписавшие информированное согласие. Пациентки включались в исследование последовательно – по мере обращения в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой в течение 2013–2014 гг. Продолжительность наблюдения составила 12 месяцев.

Средний возраст больных составил 59,6±7,4, длительность РА – 17,7±10,4 года. Позитивными по ревматоидному фактору (РФ) оказались 72,4% больных, по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) – 73,9%. Подавляющее большинство пациенток имели эрозивные изменения в суставах, что соответствовало 3-й или 4-й рентгенологической стадии РА по Штейнброкеру. Преобладали больные с умеренной активностью РА по DAS28 (Disease Activity Score). Внесуставные проявления РА (ревматоидные узелки, поражения глаз, невропатии, синдром Шегрена и др.) отмечены у 34,8% больных, 84,0% обследованных пациенток имели хотя бы одно сопутствующее заболевание. Базисные противовоспалительные препараты (БПВП), преимущественно метотрексат (в дозе от 7,5 до 25 мг/нед, в среднем 12,8±3,9 мг/нед), получали 86,9% больных, пероральные глюкокортикостероиды (ГК) – 34 (49,3%) в суточной дозе от 1 до 15 мг (в среднем 3,4±0,9 мг/сут). По данным анамнеза, терапию ГК >3 месяцев получала 51 (73,9%) пациентка. Средняя продолжительность приема ГК составила 102,9±81,1 месяца, кумулятивная доза – 16 367,4±5378,7 мг. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) на момент обследования принимали 64 (92,7%) пациентки. Малотравма-тические переломы в анамнезе были у 38 (55%) больных. Деформация позвонков в грудном отделе позвоночника выявлена у 17 (24,6%) больных, в поясничном отделе позвоночника – у 7 (10%). Клиническая характеристика пациенток представлена в табл. 1.

Все больные получили две подкожные инъекции ДСБ по 60 мг (исходно и через 6 месяцев). Динамическое наблюдение включило 5 визитов через каждые 3 месяца. Оценивали безопасность ДСБ, показатели общего и биохимического анализов крови, индекс массы тела (ИМТ), число болезненных и припухших суставов, активность РА по DAS28, функциональный статус по HAQ (Health Assessment Questionnaire), ежедневную физическую активность (длительность прогулок и ходьбы в день), приверженность противовоспалительной терапии РА, приему препаратов кальция и витамина D.

У всех больных определена МПК L1–L4, ШБ, ДОП в динамике (исходно и через 12 месяцев) с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате Hologic QDR1000.

Из 69 больных, включенных в исследование, 68 получили 2 подкожные инъекции ДСБ, 1 пациентка (выбывшая из исследования) – 1 инъекцию в течение первых 12 месяцев. Завершили 12-месячное исследование 66 больных, 3 пациентки выбыли в связи со сменой места жительства и невозможностью из-за удаленности продолжать участие в исследовании. При проведении статистического анализа в динамике их исходные показатели не учитывались.

На всех больных заполнены специально разработанные тематические карты, данные внесены в электронную базу для дальнейшей статистической обработки. Статистическая обработка материала выполнена с использованием программ Microsoft Excel, Statisticа 6.0.

Результаты исследования

При оценке влияния терапии ДСБ на динамику МПК мы использовали определение «ответчики» и «неответчики». Пациентки, у которых была отмечена стабилизация или увеличение исходного показателя МПК через 12 месяцев в L1–L4, или в ШБ, или в ДОП, считались «ответчиками», с отрицательной динамикой МПК – «неответчиками».

Изменения МПК на фоне терапии ДСБ через 12 месяцев представлены в табл. 2.

Установлено, что МПК L1–L4 и ШБ достоверно увеличились в среднем с 0,82±0,104 до 0,86±0,110 г/см² (р<0,001) и с 0,625±0,090 до 0,639±0,088 г/см² (р=0,0003) соответственно.

В области ДОП отмечена тенденция к увеличению МПК с 0,498±0,090 до 0,503±0,089 г/см² (р>0,05).

Индивидуальные изменения МПК были неоднонаправленными и колебались в L1–L4 от -4,6% до +19,6%, в ШБ – от -14,6% до +21,7%, в ДОП – от -13,2% до +30,4%. Среднее значение изменений МПК за 12 месяцев составило в L1–L4 +4,6%, в ШБ +2,8%, в ДОП +0,7% (табл. 3).

Из табл. 3 видно, что терапия ДСБ позволила увеличить или стабилизировать МПК в L1–L4 у 59 (89,4%) больных РА, в ШБ – у 44 (66,7%) больных, в ДОП – у 40 (60,6%). У 28 (42,4%) больных отмечено увеличение или стабилизация МПК одновременно во всех изучаемых отделах скелета, снижение МПК во всех изучаемых отделах — лишь у 2 (3,0%) больных.

Был проведен тщательный сравнительный анализ исходных клинических, анамнестических, лабораторных и рентгенологических показателей в группе «неответчиков» и «ответчиков» по динамике МПК каждого из изучаемых отделов скелета. В табл. 4 представлен суммарный результат анализа ответа на терапию ДСБ в изучаемых отделах скелета.

Следует отметить, что терапия ДСБ не оказала значимого влияния на качество жизни больных РА и активность заболевания. Среднее значение DAS28 исходно составило 4,01±1,02, через 12 месяцев – 3,91±0,88 (р>0,05). Среднее значение индекса HAQ – 1,174±0,548 и 1,102±0,571 соответственно (р>0,05).

За период наблюдения в течение 12 месяцев не отмечено серьезных побочных эффектов, связанных с приемом ДСБ и потребовавших отмены препарата, дополнительных назначений лекарственной терапии, госпитализации или какого-либо специального обследования. Четверо (5,8%) больных отметили незначительное усиление боли в мышцах и суставах в течение 3–4 дней после первого введения препарата. Другие побочные эффекты отсутствовали.

У одной больной через 7 месяцев после начала лечения возник травматический перелом (падение с лестницы). За помощью обратилась спустя 2 месяца после травмы в связи с усилением боли в правом плечевом суставе. Диагноз «перелом большого бугорка правой плечевой кости с признаками консолидации; отрыв передне-нижнего сегмента суставной впадины лопатки справа (повреждение Банкарта)» установлен с помощью компьютерной томографии спустя 2,5 месяцев после травмы.

Обсуждение

Для коррекции нарушений метаболизма костной ткани при РА широко применяются антиостеопоротические препараты. Принципиально новым антирезорбтивным лекарственным средством является ДСБ. Он обладает прямым воздействием на ключевую систему RANK/RANKL/остеопротегерин, регулирующую костную резорбцию [15]. Сведения о применении ДСБ больными РА чрезвычайно ограничены и представлены единичными публикациями на небольших выборках пациентов. Между тем с учетом механизма действия препарата использование его при РА представляется перспективным.

Результаты, полученные нами в условиях рутинной клинической практики, совпадают с данными S.B. Cohen и соавт. [16], которые в 12-месячном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании II фазы оценивали влияние ДСБ на структурные изменения костной ткани, костный обмен и МПК у больных РА, получавших метотрексат (МТ). К 12-му месяцу наблюдения на фоне лечения ДСБ в дозе 60 мг (n=71) отмечено увеличение МПК в ПОП на 3,0% и в ШБ на 1,3%. ДСБ не влиял на активность РА. Присоединение ДСБ к терапии МТ увеличивало МПК, не повышая числа побочных эффектов.

В другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании II фазы [17] также изучалось влияние ДСБ на МПК и костное ремоделирование у больных РА, получавших ГК или бисфосфонаты в качестве сопутствующей терапии. Через 12 месяцев у больных РА, получавших ДСБ по 60 мг (n=71), МПК ПОП и ШБ достоверно увеличились по сравнению с плацебо независимо от исходной МПК и сопутствующей терапии ГК. У наших больных увеличение МПК в ПОП и ШБ также происходило независимо от приема ГК.

В нашем исследовании, сопоставимом по мощности выборки с материалом S.B. Cohen и соавт., группы «ответчиков» и «неответчиков» на ДСБ на момент включения были сопоставимыми по рентгенологической стадии РА, среднему значению индексов DAS28 и HAQ, числу больных, серопозитивных по РФ и АЦЦП, по ежедневной физической активности, сопутствующим заболеваниям, приему БПВП и ГК, частоте переломов. Исходные значения МПК во всех анализируемых областях также были сопоставимыми. Хороший ответ на терапию ДСБ в ШБ ассоциируется с более высокой концентрацией РФ и наступлением менопаузы после начала РА. Терапию ГК (прием >3 месяцев в анамнезе) получали 100% «неответчиков» по МПК L1–L4 и 90% по ШБ, при этом у 85% прием ГК был начат после наступления менопаузы.

К особенностям нашего исследования относится изучение влияния ДСБ не только на трабекулярную, но и на кортикальную кость, представленную преимущественно в ДОП. Установлено, что терапия ДСБ способствует стабилизации МПК в области предплечья в целом и отмечена тенденция к увеличению МПК непосредственно в ДОП. Изменения МПК по результатам 12 месяцев терапии колебались от -8,0% до +8,0% в целом по предплечью и от -13,2% до +30,4% в ДОП. В группе «ответчиков» на терапию было достоверно больше больных, позитивных по АЦЦП, и достоверно раньше наступила менопауза.

Заключение

Открытое контролируемое нерандомизированное проспективное наблюдательное 12-месячное исследование по изучению эффективности и безопасности применения ДСБ по 60 мг подкожно 1 раз в 6 месяцев у женщин с РА и ОП в условиях рутинной клинической практики показало, что препарат достоверно увеличивает МПК в ПОП и ШБ независимо от исходных значений МПК, серопозитивности по РФ, терапии ГК, наличию в анамнезе сопутствующих заболеваний и переломов. ДСБ стабилизирует МПК в ДОП. В L1–L4 МПК увеличилась на 4,6%, в ШБ – на 2,8, в ДОП – на 0,7%.

За период наблюдения не отмечено серьезных побочных эффектов, потребовавших отмены препарата, дополнительных назначений или госпитализации больных. У 4 (5,8%) больных наблюдалось незначительное усиление боли в мышцах и суставах в течение 3–4 дней после первой инъекции ДСБ.

Таким образом, ДСБ оказался эффективным и безопасным препаратом при применении пациентами с ОП, страдавшими РА.