Введение

Болезнь Вильсона–Коновалова (БВК), или гепатолентикулярная дегенерация, – моногенное наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу, в основе которого лежит нарушение обмена меди, приводящее к избыточному ее накоплению в печени, головном мозге, почках и роговице, реже в других органах, при сниженной экскреции меди с желчью [1]. Заболевание имеет прогрессирующий характер и сопровождается снижением качества и продолжительности жизни. Впервые БВК описана К. Wilson в 1912 г. и была обозначена как заболевание, имеющее безусловный фатальный исход. За истекшие 100 лет раскрыты патогенетические механизмы заболевания, разработаны методы лечения, позволяющие на десятилетия продлить жизнь пациентам с БВК.

БВК относится к редким заболеваниям. Распространенность ее, по данным Orphanet, составляет 1–9 случаев на 100 тыс. населения (в среднем 1 на 25 тыс.), ежегодная частота выявления новых случаев – от 1 на 30 тыс. до 1 на 100 тыс. населения. Носителем дефектного гетерозиготного гена, по ориентировочным оценкам, является каждый 90–100-й (1%) человек [2]. Клиническая манифестация заболевания, как правило, происходит в раннем возрасте. В отдельных случаях дебют БВК наблюдается в более позднем возрасте – после 50 лет.

Этиология и патогенез

Причиной возникновения БВК являются мутации гена ATP7B, который кодирует медь-транспортирующую АТФазу Р-типа [3]. Ген расположен на хромосоме 13 в регионе 13q14.3. Известно более 700 различных мутаций ATP7B [4]. АТФаза 7А и АТФаза 7В – это ферменты, обеспечивающие транспорт меди в организме. АТФаза 7А обнаружена в энтероцитах и сосудистом сплетении головного мозга, она участвует в процессах всасывания меди в кишечнике и проникновении ее в головной мозг. АТФазы 7В представлена в гепатоцитах и капиллярах мозга [5], она осуществляет транспорт ионов меди из клеток и участвует в образовании из апо-церулоплазмина функционально активного церулоплазмина, который затем выделяется в кровь [6]. АТФаза 7В обеспечивает выведение меди из организма. Дефицит этого фермента нарушает выведение меди из головного мозга в кровь, из крови в желчь и далее с калом из организма, что приводит к накоплению меди в печени, селезенке, почках, головном мозге, роговице, хрусталике глаза и других органах. Накопление меди в печени вызывает некроз гепатоцитов, воспаление, фиброз, пролиферацию желчных протоков и цирроз; в головном мозге – некроз нейронов с образованием полостей (кист) [7]. Разрушение гепатоцитов влечет за собой значительный выброс меди в кровь, что может приводить к повышению ее концентрации в плазме крови, медь-индуцированному гемолизу, фульминантной печеночной недостаточности [8].

Классификация

В России приоритетной является классификация, предложенная Н.В. Коноваловым [9], согласно которой выделяют 5 форм БВК, из которых основными являются абдоминальная и церебральная. Абдоминальная форма может проявляться самостоятельным многовариабельным спектром симптомов поражения печени. Вариантами церебральной формы являются ригидно-аритмо-гиперкинетическая, дрожательно-ригидная, дрожательная и экстрапирамиднокорковая.

Клиническая картина

Течение БВК можно разделить на две стадии: латентную и стадию клинических проявлений. При латентной стадии клиническая симптоматика отсутствует, признаки заболевания и накопления меди в организме выявляются только при лабораторном обследовании. У некоторых пациентов БВК манифестирует гемолитической анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией, нефропатией по типу тубулярного нефрита [9, 10]. При эффективном лечении дополнительно выделяют стадию отрицательного баланса меди. В курабельных случаях наблюдается регресс клинических и лабораторных проявлений заболевания [11, 12].

У детей с дефектным геном АТФазы 7В медь первоначально начинает накапливаться в печени сразу после рождения. Именно поэтому у детей БВК обычно манифестирует одним из вариантов поражения печени (абдоминальная форма), которое клинически проявляется в возрасте старше 4–5 лет, хотя практически с рождения у них регистрируется умеренно повышенный уровень трансаминаз [13]. Затем после «насыщения» печени медью, что в части случаев происходит бессимптомно, она перераспределяется системно, накапливаясь прежде всего в ЦНС, что ведет к развитию нейропсихической симптоматики, которая чаще всего развивается после 20–30 лет [14]. В роговице накопление меди происходит после «насыщения» ею печени и почти одновременно с появлением нейропсихических изменений. У части больных развивается медная «подсолнечная» катаракта [15].

У пациентов с БВК может встречаться любое поражение печени, причем «печеночные» проявления могут опережать развитие неврологических симптомов. Выраженность поражения печени может варьироваться от бессимптомного течения до фульминатной печеночной недостаточности и декомпенсированного цирроза [16, 17].

Для БВК характерно разнообразие неврологических, поведенческих и психиатрических симптомов различной степени выраженности – от незначительных до стремительно нарастающих и приводящих за короткое время к полной инвалидизации. Неврологические проявления БВК обычно выявляются в возрасте 10–35 лет, однако известны случаи манифестации в более позднем возрасте. Клиника включает дистонии, атаксии, тремор, ранний паркинсонизм с гипокинезией. Наиболее частыми являются такие симптомы, как дизартрия, саливация, нарушение мелкой моторики и ходьбы, тремор [18].

Нарушения поведения и психики не только типичны для БВК, но и в ряде случаев могут предшествовать «печеночным» и неврологическим симптомам. У детей снижается успеваемость в школе, отмечаются отставание психического развития, изменения личности, лабильное настроение, неадекватное поведение, маниакально-депрессивные проявления. Начальные симптомы часто ошибочно оцениваются как поведенческие проблемы, связанные с пубертатным периодом. Развернутые психозы с психопродуктивной симптоматикой не типичны для БВК [18, 19].

Известно, что у 15% пациентов начальным признаком БВК может быть Кумбс-негативная гемолитическая анемия. Эпизоды гемолиза бывают как острыми, так и хроническими, могут носить повторяющийся характер. Тяжелый гемолиз обычно связан с серьезным поражением печени. Массивный распад гепатоцитов приводит к высвобождению большого количества депонированной меди, которая усиливает гемолиз [20].

С БВК ассоциированы различные нарушения функции почек. В результате токсического действия меди развивается дисфункция проксимальных и/или дистальных канальцев. Снижается величина клубочковой фильтрации. Дистальный тубулярный ацидоз является фактором, предрасполагающим к развитию нефролитиаза [21].

Симптомы поражения других органов и систем для БВК нехарактерны, но в ряде случаев могут встречаться аритмии и кардиомиопатии [22], панкреатит и внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы [23], холелитиаз, медь-индуцированный рабдомиолиз, остеопороз и остеомаляция, артрит и артралгия, аменорея, самопроизвольный аборт [11, 24].

Диагностика

О диагнозе БВК всегда необходимо думать в тех случаях, когда у молодого пациента имеет место сочетание признаков поражения печени и нервной системы, гемолитической анемии, выявляются кольца Кайзера–Флейшера на радужной оболочке глаза, присутствует соответствующий семейный анамнез [11, 25]. Следует помнить, что на ранней стадии БВК и при неактивном циррозе печени печеночные пробы могут быть в норме или минимально измененными, а признаки поражения ЦНС и кольца Кайзера–Флейшера отсутствуют у 50% таких больных [14]. В литературе встречаются описания сочетания БВК с другими заболеваниями печени, например с хроническим гепатитом С [26].

У больных абдоминальной формой БВК могут наблюдаться гиперпротеинемия, гипергаммаглобулинемия, повышенный уровень IgG, определяются различные аутоантитела, что может ввести в заблуждение по поводу наличия аутоиммунного гепатита. Характерно, что на фоне медь-элиминирующей терапии отмечается полная нормализация уровней IgG и аутоантител. Очевидно, что у всех больных аутоиммунным гепатитом, не отвечающих на иммуносупрессивную терапию, следует исключить БВК [8, 27].

Наиболее известным клиническим симптомом БВК являются кольца Кайзера–Флейшера на радужной оболочке глаза [11, 25, 28]. Основными лабораторными тестами, применяемыми для диагностики заболевания, являются показатели обмена меди [29].

Церулоплазмин – белок, синтезирующийся в печени, представляет собой реагент острой фазы БВК. Снижение уровня церулоплазмина не является основным диагностическим критерием заболевания. Его субнормальные величины имеют низкую прогностическую значимость, однако концентрация ЦПН менее 200 мг/л считается необходимым критерием для рассмотрения диагноза БВК.

Нормальный или повышенный сывороточный уровень меди при сниженном значении церулоплазмина свидетельствует об увеличении содержания меди, не связанной в крови с этим белком, что используют в качестве диагностического теста при БВК. У большинства нелеченых больных уровень меди превышает 50 мкг/дл (в норме – 5–12 мкг/дл). Данный показатель может быть резко повышен в условиях печеночной недостаточности любой этиологии.

Суточная экскреция меди с мочой более 100 мкг (норма ≤40–50 мкг/сут) у пациентов с наличием симптоматики БВК расценивается как положительный диагностический тест.

Количественное содержание меди в ткани печени – наиболее информативный диагностический тест. Его значение выше 250 мкг/г сухого веса органа (норма – 15–55 мкг/г) является лучшим подтверждением наличия БВК. Однако указанный тест редко используется в клинической практике.

Для выявления характерных структурных изменений в ЦНС целесообразно использовать магнитно-резонансную или компьютерную томографию головного мозга [30]. Полезной может быть комплексная ДНК-диагностика в семьях пациентов, включающая поиск наиболее распространенных мутаций [31].

Лечение

Основным методом лечения БВК является применение медь-элиминирующих препаратов (хелатная терапия) и соблюдение строгой диеты со сниженным количеством меди в рационе. В настоящее время при БВК используются следующие комплексообразующие препараты: D-пеницилламин, триентин, тетратиомолибдат и димеркапрол (Унитиол) [11, 32, 33]. При прогрессировании печеночной недостаточности рекомендуется проведение трансплантации печени [11].

Из таблетированных лекарственных средств, применяемых в настоящее время в России для лечения БВК, зарегистрированы препараты D-пеницилламина (в частности, Купренил). Механизм действия D-пеницилламина связан с образованием хелатных комплексов с медью и элиминацией их с мочой, индукцией синтеза металлотионеина и переводом внутриклеточной меди в нетоксичное состояние, увеличением внутриклеточного уровня глютатиона, уменьшением воспаления и снижением активности фиброгенеза. Лечебная доза препарата составляет 1–1,5 г/сут (до 4,0 г/сут) за 30 минут до еды в 3–4 приема, поддерживающая доза – 0,75–1,0 г/сут также в 3–4 приема. Самостоятельная отмена больным D-пеницилламина на фоне улучшения состояния может приводить к развитию фульминантного гепатита.

Механизм действия триентина (триэтилентетрамина дигидрохлорид) состоит в образовании хелатных комплексов с медью и элиминации их с мочой, а также снижении всасывания меди в кишечнике. Доза триентина составляет 1–2 г/сут в 3 приема натощак.

Точка приложения препаратов цинка (оксид, сульфат, ацетат) отличается от таковой D-пеницилламина и триентина. Цинк связывает медь в кишечнике, в результате чего последняя не абсорбируется и выводится из организма с калом. Терапия цинком может способствовать отрицательному балансу меди и снижать ее накопление в организме [32–34]. Механизм действия препаратов цинка при БВК обусловлен индукцией синтеза металлотионеина (медь-связывающий белок, богатый цистеином, – эндогенный хелатор металлов) в клетках эпителия тонкой кишки, а также в гепатоцитах, и переводом меди в нетоксичное состояние. Доза составляет 150 мг/сут в 3 приема. Критериями эффективности лечения являются: улучшение общего состояния, уменьшение выраженности висцеральной и неврологической симптоматики (ослабление гиперкинезов и экстрапирамидных симптомов, снижение мышечного тонуса, улучшение координации движений, артикуляции, почерка, уменьшение тяжести в правом подреберье), уменьшение уровня свободной меди в крови, нормализация других лабораторных показателей [11, 32, 33].

Клиническое наблюдение

Больной Б. 51 года поступил в отделение хронических заболеваний печени ГБУЗ МКНЦ ДЗМ с явлениями заторможенности и спутанности сознания. При осмотре – отеки ног, увеличение живота, шаткость походки, послабление стула.

Из анамнеза: пациент родился в Москве, образование высшее, военнослужащий, женат, имеет двух дочерей. Наследственность не отягощена. Заболел остро около 30 лет назад (в возрасте 21 года), когда после участия в ликвидации последствий аварии на ЧАЭС отметил появление выраженной слабости, гиперпигментацию кожи, отеки, асцит, развитие неврологической симптоматики в виде афазии и адинамии. При обследовании было обнаружено варикозное расширение вен пищевода, что позволило сформулировать диагноз цирроза печени. После выявления сниженного уровня церулоплазмина и колец Кайзера–Флейшера больному был поставлен диагноз «болезнь Вильсона–Коновалова, абдоминальная форма, стадия цирроза печени». Начата терапия Купренилом с положительным эффектом (регресс неврологической симптоматики, асцита).

В дальнейшем пациент чувствовал себя вполне удовлетворительно, вел активный образ жизни. С 2007 г. (через 15 лет с момента манифестации заболевания) стал «забывать» принимать Купренил (перерывы в приеме до нескольких дней). К врачам не обращался, что объяснял большой загруженностью на работе.

С конца февраля 2016 г. пациент стал отмечать появление отеков ног, сонливость и общую слабость, приступов нарушения сознания по типу печеночной энцефалопатии, развился психотический эпизод (не помнил произошедшие события, не узнавал жену, был агрессивным). Направлен на стационарное лечение в ГБУЗ МКНЦ ДЗМ для коррекции терапии.

При поступлении состояние средней степени тяжести. Астенического телосложения, нормального питания, вес – 73 кг, рост – 182 см, индекс массы тела – 22,0 кг/м2. Сознание сохранено, заторможен. Тест связи чисел – более 120 секунд. Речь скандированная.

В кистях рук хореоатетоидные движения. Кожа и склеры субиктеричны. Множественные сосудистые звездочки на коже. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Выраженные отеки голеней и стоп. Мышечная система – без особенностей. При аускультации – дыхание везикулярное, хрипов нет, частота дыхательных движений – 14 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, частота сердечных сокращений – 80 в минуту, артериальное давление – 120/80 мм рт.ст. Слизистая оболочка полости рта розовая, чистая. Язык влажный, чистый. Живот увеличен в размере за счет метеоризма и асцита. Печень выступает на 2 см из-под правого края реберной дуги, плотная, безболезненная. Селезенку пальпировать не удалось из-за увеличенного живота. Диурез отрицательный.

Осмотр окулиста: кольца Кайзера–Флейшнера не обнаружены.

В клиническом анализе крови: признаки анемии (уровень гемоглобина – 11,6 г/л, количество эритроцитов – 3,7×1012/л), протромбин – 85,5%.

В биохимическом анализе крови: незначительный цитолиз (АСТ и АЛТ менее 1,5 нормальных значений), выраженная гипоальбуминемия (25,4 г/л). Уровень церулоплазмина в сыворотке крови снижен до 11,6 мг/дл, уровень меди – до 22,4 мкг/дл (норма до 150 мкг/л). Суточная экскреция меди с мочой – 172,4 мкг/л и 310,8 мкг/сут (норма – менее 40–50 мкг/сут).

По данным ультразвукового исследования, выявлены признаки портальной гипертензии. При проведении эзофагогастродуоденоскопии обнаружено варикозное расширение вен пищевода 2-й степени (по Soehendra).

Лечение Купренилом было возобновлено в суточной дозе 1500 мг (6 таблеток) под контролем суточной экскреции меди с мочой в сочетании с Цинктералом (цинка сульфат) по 620 мг в сутки. Также проводилась терапия альбумином, диуретиками – спиронолактоном в сочетании с фуросемидом (под контролем веса и диуреза), L-аспартат-L-орнитином (внутривенно по 20 мл/сут, в дальнейшем – в виде гранулята по 6 г/сут), ингибиторами протонной помпы.

На фоне проводимого лечения самочувствие пациента улучшилось: приступы нарушения сознания не повторялись, стала менее выраженной заторможенность (тест связи чисел – 48 секунд), регрессировал отечный синдром (отеки ног купированы, значительно уменьшился асцит), по данным лабораторного обследования – купирование явлений холестаза, нормализация показателей альбумина. Больной был выписан в удовлетворительном состоянии. Особенностью данного случая является эффективное применение L-аспартат-L-орнитина, который в сочетании с хелатирующей терапией воздействует на явления энцефалопатии.

Таким образом, приведенное клиническое наблюдение иллюстрирует один из клинических вариантов БВК, характеризующийся латентным течением (до 20 лет), декомпенсацией цирроза печени и появлением выраженной неврологической симптоматики на фоне снижения приверженности лечению.