Рассеянный склероз (РС) – это хроническое прогрессирующее демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС) с дегенеративным компонентом, которое поражает в основном лиц молодого возраста и почти с неизбежностью приводит к инвалидизации [1]. В структуре заболеваний ЦНС РС занимает четвертое место после острых нарушений мозгового кровообращения, эпилепсии и паркинсонизма, а в молодом возрасте – второе после эпилепсии. По экспертным оценкам, в Российской Федерации (РФ) не менее 150 тыс. лиц страдают РС [2].

На данный момент РС остается заболеванием с неясной этиологией, для которого отсутствует препарат, который бы полностью излечивал заболевание. Однако за последние годы достигнуты большие успехи в контроле активности и прогрессирования заболевания. Основными патогенетическими механизмами на данный момент признаются два процесса: демиелинизация – повреждение миелина за счет очагового воспаления, и нейродегенерация – диффузное повреждение аксонов и гибель нервных клеток. Одновременно происходят процессы ремиелинизации и адаптации нервной системы за счет нейропластичности.

В задачи данной статьи входит освещение проблемы лекарственной терапии РС на данный момент, представление современных данных о лечении обострений РС, препаратах¸ изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), и появляющихся инновационных иммуномодулирующих препаратах. Статья ориентирована на практикующих неврологов, терапевтов и врачей общей практики, которые в той или иной степени осуществляют ведение пациентов с РС.

Лекарственная терапия РС состоит из трех основных направлений: купирование обострений, иммуномодулирующая терапия (ПИТРС) и симптоматическая терапия.

Купирование обострений РС

Обострение РС – это появление новой или нарастание имеющейся неврологической симптоматики, выявляемое при клиническом обследовании и сохраняющееся более 24 часов [2]. Если нарастание симптомов связано с сопутствующим заболеванием или повышением температуры и проходит после стабилизации общего состояния – это состояние расценивается как «псевдообострение».

На ранних стадиях ремиттирующего течения PC неврологические нарушения, связанные с легким или умеренным обострением заболевания, могут практически полностью регрессировать без специального лечения.

В многочисленных небольших исследованиях показано, что более быстрый и полный регресс симптоматики может наблюдаться после курса сосудисто-метаболической терапии, куда входят препараты тиоктовой кислоты, аминокислотные и пептидные препараты, ноотропные средства, антиоксиданты, антиагреганты и ангиопротекторы [1, 3, 4].

В последние 2–3 десятилетия основной группой препаратов в лечении обострений РС являются синтетические глюкокортикостероиды, которые пришли на смену препаратам адренокортикотропного гормона (АКТГ) [2].

При обострениях PC, проявляющихся только в виде оптического неврита, при наличии активных очагов, выявляемых с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), препаратами первого выбора являются кортикостероиды. Проведение пульс-терапии кортикостероидами считается обязательным при появлении новых или значительном нарастании отчетливых двигательных и координаторных нарушений, нарушений функций черепных нервов или тазовых органов, а также при выявлении активных очагов в стволе мозга или спинном мозге по данным МРТ с использованием парамагнитного контраста, даже при нетяжелой клинической картине. Следует отметить, что на данный момент выявление «активных» очагов на МРТ не считается обязательным для постановки диагноза обострения РС и начала гормонотерапии при значимом нарастании неврологического дефицита [5].

Клиническая эффективность пульс-терапии кортикостероидами была подтверждена в двойных слепых рандомизированных исследованиях [6]. На фоне терапии быстро и достоверно уменьшается число активных очагов по данным МРТ, накапливающих парамагнитный контраст [6]. Наиболее часто используется внутривенное капельное введение метилпреднизолона по 1000 мг в 400–500 мл физиологического раствора или раствора декстрозы 1 раз в сутки. У детей дозировка рассчитывается на килограмм массы тела. Число инфузий варьируется от 3 до 7 в зависимости от тяжести обострения, в некоторых случаях при тяжелом обострении после внутривенного курса метилпреднизолона назначают пероральный прием преднизолона с 20 мг с постепенной отменой [1, 6].

В некоторых случаях, особенно при частых тяжелых обострениях, ремиттирующе-прогрессирующем или вторично-прогрессирующем течении PC с обострениями используют короткий курс дексаметазона внутривенно или внутримышечно [6].

Побочные эффекты от пульс-терапии глюкокортикостероидами, как правило, невелики и хорошо купируются, хотя имеются случаи индивидуальной непереносимости. Наиболее грозными являются ульцерогенное действие с риском кровотечения, колебания артериального давления, редкие побочные эффекты: нарушения сердечного ритма, острые психозы, эпилептические припадки. Поэтому при наличии значимых факторов риска гормонотерапию следует проводить в условиях стационара (при нетяжелых обострениях возможен дневной стационар). Обязательным является сопровождение курса кортикостероидов гастропротекторами и препаратами калия [1].

В последнее время активно обсуждается возобновление применения препаратов адренокортикотропного гормона (АКТГ) для лечения обострений РС при наличии противопоказаний к применению глюкокортикостероидов либо недостаточном эффекте после проведения пульс-терапии. Было показано, что курс АКТГ (1 мл внутримышечно ежедневно) сопоставим по эффективности с терапией обострения РС метилпреднизолоном внутривенно. На настоящий момент отдельные центры рекомендуют применение АКТГ внутримышечно ежедневно минимум 5 дней и при необходимости до 15 дней при наличии противопоказаний к глюкокортикостероидам или через 1–2 недели после курса пульс-терапии метилпреднизолоном, который не дал эффекта [7].

В настоящее время показано, что существует некоторый процент пациентов, не отвечающих на терапию ни метилпреднизолоном, ни АКТГ. В таких случаях в качестве второй линии терапии обострения РС самым высоким уровнем доказательной базы обладает плазмаферез (в настоящее время внесен в рекомендации Food and Drug Administration) [8, 9]. В нескольких исследованиях показали значительно бóльшую эффективность обмена плазмы по сравнению с внутривенными иммуноглобулинами G, циклофосфамидом и натализумабом при терапии обострения [10].

В среднем пациентам проводится до 5 или 10 процедур обменного плазмафереза 5% от массы тела 1 раз в неделю либо чаще. Наиболее опасным побочным эффектом плазмафереза является острая реакция на плазму. Также отмечается риск флебитов, тромбоэмболии легочной артерии, повышение уровня печеночных трансаминаз, аритмии и инфаркта миокарда [8].

Препараты, изменяющие течение РС

Гормональная пульс-терапия не показала долгосрочного эффекта на течение заболевания, поэтому для предупреждения повторных обострений и прогрессирования заболевания рекомендуется длительное применение патогенетической терапии – ПИТРС. В настоящее время в основном применяются иммуномодуляторы и иммуносупрессоры, которые уменьшают выраженность воспалительного процесса в ЦНС, для некоторых из них доказано влияние на нейродегенерацию.

Вопросы назначения и отмены использующихся в настоящее время ПИТРС, а также требования к мониторингу состояния больных отражены в рекомендациях Всероссийского общества неврологов и в принятой Росздравнадзором РФ технологии лечения РС с использованием ПИТРС (разрешение ФС № 2009/400 от 17.12.2009) [1], стандартах оказания медицинской помощи и протоколе ведения больных РС от 18.04.05. Однако за последние годы появились новые препараты с большим опытом применения за рубежом, которые проходят или уже прошли процедуру регистрации в РФ.

В настоящее время препаратами первой линии являются интерфероны-β (ИФН-β) и глатирамера ацетат. В многочисленных исследованиях доказано, что раннее применение ПИТРС ведет к более благоприятному течению заболевания и сопровождается более благоприятным прогнозом по отношению к отсроченному назначению препаратов [1].

Препараты ИФН-β представляют собой рекомбинантные ИФН-β человека (ИФН-β-1b). Препараты ИФН-β отличаются по режиму дозирования и способу введения: ИФН-β-1b и ИФН-β-1а подкожно (п/к) используются в высоких дозах при частом введении (высокодозные ИФН-β), ИФН-β-1а внутримышечно (в/м) в относительно небольшой дозировке (низкодозный ИФН-β). Все препараты показали свою эффективность в виде снижения частоты обострений и замедления прогрессирования инвалидности, что под-тверждается позитивной динамикой на МРТ. Высокодозные ИФН-β назначаются как при ремиттирующем РС, так и при вторично прогрессирующем РС с обострениями, тогда как низкодозный ИФН-β – только при ремиттирующем РС. Профиль побочных эффектов ИФН-β включает локальные реакции в местах инъекций, комплекс гриппоподобных симптомов (повышение температуры тела, озноб, слабость), реже отмечают изменения уровней ферментов печени, лимфопению, тромбоцитопению и депрессию [5]. Терапия проводится длительно, зачастую годами. Со временем возможно формирование нейтрализующих антител к ИФН-β, приводящее к исчезновению эффективности любых ИФН-β.

Глатирамера ацетат (ГА) представляет собой смесь синтетических полипептидов, состоящих из L-изомеров глутаминовой кислоты, лизина, аланина и тирозина. Препарат применяется ежедневно п/к 20 мг 1 раз в сутки. В исследованиях показано снижение частоты обострений и замедление прогрессирования нейродегенеративного процесса [2].

Терапия ГА чаще всего переносится хорошо. Среди побочных эффектов отмечаются реакции в местах инъекций препарата (боль, покраснение, отек, очень редко атрофия кожи или подкожной клетчатки в месте инъекции, абсцесс) и системная вазомоторная реакция после инъекции (по клиническим проявлениям близка к панической атаке).

С учетом того что все препараты первой линии являются инъекционными, очень большую роль играет приверженность пациентов терапии и контроль побочных эффектов.

В настоящее время в связи с истечением срока патентной защиты как препараты ИФН-β, так и глатирамера ацетат имеют биоаналогичные и генерические аналоги, в т.ч. и отечественного производства. Следует отметить, что эффективность препаратов первой линии в контроле прогрессирования заболевания не является абсолютной и, по данным мета-анализов, колеблется в пределах 29–34% в плане снижения риска обострений и 12–30% в плане прогрессирования неврологического дефицита за 1 год при оценке по функциональным системам шкалы EDSS (Expanded disability status scale) Курцтке [4].

Препараты второй линии принято назначать при неэффективности или непереносимости ПИТРС первой линии или при редких злокачественных вариантах PC. По мере накопления опыта и внедрения планов управления рисками роль этих препаратов может изменяться, т.к. новые препараты обладают гораздо большей клинической эффективностью и в будущем они могут рекомендоваться как препараты первой линии.

Митоксантрон и другие цитостатики. Чаще всего в нашей стране применяется митоксантрон, который блокирует процессы репликации и транскрипции в активированных иммунокомпетентных клетках, подавляя их пролиферацию. Клинические исследования показали, что на фоне терапии митоксантроном отмечается значительное снижение частоты обострений и замедление прогрессирования инвалидизации больных, в т.ч. при вторично прогрессирующем РС, что подтверждается уменьшением числа активных очагов, по данным МРТ, в динамике [2].

Длительность курса митоксантрона ограничивается потенциальными побочными эффектами, среди которых наиболее важны повышение риска лейкозов (до 3,3%) и кардиотоксическое воздействие [1]. Считается, что кумулятивная доза препарата не должна превышать 80–100 мг. Поэтому его используют только при неэффективности препаратов ИФН-β и ГА на этапе вторично-прогрессирующего течения или при злокачественном течении РС [5]. Согласно отечественным рекомендациям, митоксантрон вводится стационарно одновременно с метилпреднизолоном 1 раз в 3 месяца. Применение цитостатиков значительно ограничивает возможности применения инновационных ПИТРС, поэтому к назначению цитостатической терапии необходимо подходить крайне ответственно. Другие цитостатики (циклофосфамид, циклоспорин) используются крайне редко при злокачественных формах демиелинизирующего процесса.

Одной из основных причин более редкого применения цитостатиков является появление возможности применения более эффективных и безопасных препаратов, например моноклональных антител.

Натализумаб. Это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к специфическим рецепторам на эндотелии сосудов, блокировка которых препятствует адгезии активированных лимфоцитов и обусловливает невозможность их миграции через гематоэнцефалический барьер.

С появлением моноклональных антител впервые стало возможным появление новой концепции NEDA (no evidence of disease activity, отсутствие доказательств активности заболевания). У 37% пациентов на фоне 2-летнего курса терапии натализумабом отсутствовали какие-либо клинические (обострения, прогрессирование заболевания) и MPT-признаки активности PC. У 64% отсутствовала клиническая активность, у 57% – МРТ-активность [10].

При столь высокой эффективности главным, что ограничивает широкое применение препарата, является грозный побочный эффект терапии – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) из-за активации JC-вируса (John Cunningham), высокие титры антител к которому присутствуют более чем у 50% обследованных пациентов в РФ. ПМЛ проявляется когнитивным, психическим нарушением, изменениями эмоциональной сферы, судорогами, значительным нарастанием неврологического дефицита вплоть до комы, описаны случаи летального исхода. На МРТ при этом отмечаются крупные сливные очаги в белом веществе, располагающиеся субкортикально в одном или обоих полушариях. Следует отметить, что симптомы ПМЛ неспецифичны и нарастают медленно, что требует постоянной настороженности не только врачей, но и родственников пациентов. На фоне терапии натализумабом требуется постоянное динамическое наблюдение за титрами JC-вируса и МРТ-контроль в динамике с обязательным контрастным усилением [4].

На данный момент в РФ зарегистрированы таблетированные иммуномодулирующие препараты: финголимод, диметилфумарат и терифлуномид.

Финголимод является агонистом рецептора сфингозин-1-фосфата на поверхности лимфоцитов. Механизм действия основан на блокировке миграции лимфоцитов из вторичных лимфатических органов (лимфатические узлы, селезенка, лимфатическая ткань слизистой оболочки) в кровоток и затем – в головной мозг. Профиль побочных эффектов: брадикардия, усиление атриовентрикулярной блокады в начале курса, назофарингиты, головная боль, диарея, лимфопения, обострение герпетической инфекции и др. Применяется в дозировке 0,5 мг 1 раз в сутки. В многоцентровом исследовании при сравнении с плацебо частота обострений снижалась на 54%, на 30% замедлялось прогрессирование инвалидности, по данным EDSS [1].

Диметилфумарат зарегистрирован для лечения PC в России. Это препарат на основе эфиров фумаровой кислоты, который обладает цитопротективным и противовоспалительным действиями [5]. Рекомендуемая дозировка – 240 мг 2 раза в сутки. Среди наиболее частых побочных эффектов диметилфумарата отмечены специфическое чувство «приливов, горения» и гастроинтестинальные расстройства.

Терифлуномид – новый пероральный иммуномодулятор группы малонитрилиамидов, который используется в лечении ревматоидного артрита. Применяется в дозировке 14 мг 1 раз в сутки. Эффективность в плане снижения частоты обострений оценивается в 28–31%, прогрессирования по EDSS – в 30% Спектр побочных эффектов: диарея и тошнота, истончение волосяного покрова на голове, головная боль, артралгии, назофарингит, редко – нейтропения.

Препаратами третьей линии, которые применяются в отдельных случаях, на данный момент считаются внутривенные иммуноглобулины и внутривенная иммуносупрессивная терапия (ВИСТ) с пересадкой стволовых клеток.

Вопрос подбора и назначения оптимального иммуномодулирующего препарата остается открытым. Наиболее перспективным в этом направлении считается разработка и внедрение персонализированной медицины – т.е. определение факторов (генетических, иммунологических, биохимических, рецепторных), которые играли бы роль предикторов в оценке предполагаемой эффективности конкретного препарата у конкретного пациента.

Формат статьи не позволяет подробно остановиться на симптоматической терапии РС. Спектр назначаемых препаратов достаточно широк, большинство из рекомендуемых препаратов нашло отражение в приказе Минздрава РФ «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при РС в стадии ремиссии» № 1542н от 24.12.12. С учетом международных рекомендаций и консенсусов по РС обоснованно применение препаратов не по прямому назначению (часть из них присутствует в стандарте, часть пока отсутствует в связи с противоречивостью данных на момент принятия стандарта): миорелаксантов для уменьшения тремора и тазовых нарушений, антиконвульсантов (в т.ч. прегабалина и габапентина) для уменьшения болевого синдрома, тремора и спастичности, антидепрессантов (в т.ч. дулоксетина) с целью контроля невропатических ощущений, препаратов мемантина, для которых показана эффективность в плане контроля нистагма, препаратов амантадина – для контроля утомляемости при РС [11].

В ближайшее время планируется к выходу на рынок еще несколько инновационных иммуномодулирующих препаратов и препаратов для симптоматического лечения, применение которых сделает более эффективными контроль прогрессирования заболевания и сохранение активности пациентов, повысит качество жизни больных РС.