Введение

Глицин является широко известным тормозным нейромедиатором в центральной нервной системе [1], в основе действия которого лежит активация гетеропентамерных лиганд-зависимых хлорных каналов, расположенных на поверхности мембраны нейронов [2]. Это вызывает распространение волны гиперполяризации, что наряду с активацией ГАМКергических рецепторов запускает процесс торможения в нейронах человека. Примечательно, что при рассмотрении процессов ионного транспорта через возбудимые мембраны основное внимание уделяется изменению мембранного потенциала. В то же время индуцированные трансмембранные токи приводят к изменению концентрации ионов в нейроплазме, что может в конечном итоге реализовываться в виде как осмотических (в случае одновалентных ионов), так и регуляторных (в случае двухвалентных катионов) эффектов. Более того, повышение/понижение уровня концентрации Na+, K+, Cl- обычно принято считать гомогенным и незначительным. В данной работе показано, что при условии преимущественной локализации рецепторов в центральной части постсинаптического окончания нейрона при их активации удается выявить значительную флуктуацию концентрации ионов.

Материал и методы

Для построения виртуального фантома постсинаптического окончания (рис. 1А) использовались экспериментальные данные о геометрии и размерах синапса [3, 4]. Методика построения фантома для последующих расчетов диффузии метаболитов подробно описана ранее [5–7]. На основании экспериментальных данных была создана виртуальная модель постсинаптического окончания нейрона (рис. 1Б). Число GlyR на поверхности постсинаптической мембраны определялось из поверхностной плотности размещения глициновых рецепторов [8, 9]. В данной работе для расчетов использовалось значение числа рецепторов, равное 40.

Пространственно-временные распределения концентрации ионов хлора [(Cl-(r,t)] были получены с помощью суперпозиций аналитических решений второй краевой задачи для трехмерного уравнения диффузии от сферически симметричного источника.

Коэффициент диффузии хлора в среде DCl-=1,80×10-9 м2/с был рассчитан с использованием стохастической модели Ланжевена в приближении диэлектрического трения [10]. В данной работе предполагалось, что химическое или иное метаболическое «взаимодействие» ионов хлора с элементами нейроплазмы отсутствует (k=0). Источники ионов хлора на постсинаптической мембране аппроксимировались полусферами, расположенными во внутреннем компартменте синаптического окончания. Поток ионов хлора через поверхность источника был получен путем моделирования активности GlyR с использованием броуновской динамики [11, 12]. Окончательно величина градиента на поверхности источника принималась равной для всех рецепторов 0,182 мМ/мкм.

Результаты исследования и обсуждение

Графическое представление распределений концентрации ионов хлора вблизи постсинаптической мембраны для различных срезов рассматриваемого фантома показано на рис. 2. Из полученных изображений видно, что локализация GlyR в центральной части постсинаптической мембраны приводит к значительному увеличению локальной концентрации хлора вблизи ее поверхности (рис. 2А) по сравнению с градиентами, возникающими после активации рецепторов, имеющих случайное поверхностное распределение (рис. 2Б). Отличие по максимальной концентрации ионов хлора составляет более 55% для рассматриваемого фантома при заданных параметрах.

В то же время размещение GlyR в периферических областях постсинаптической мембраны практически не изменяет картины диффузии (рис. 2В). Полученные результаты указывают на то, что изменение плотности рецепторов на постсинаптической мембране оказывает существенное влияние на пространственное распределение концентрации ионов, обеспечивающих трансмембранный ток. Показанное в работе увеличение концентрации ионов хлора носит локальный характер, и, тем не менее, величина эффекта столь значительна, что подобное явление может рассматриваться как существенное изменение параметров состояния синапса нейрона. Если в области повышенной концентрации оказывается органелла, в частности митохондрия, то это приводит к сдвигам в ней метаболических процессов, причем подобные изменения будут происходить на фоне сохранения неизменными многих средних величин, характеризующих состояние нейроплазмы. Таким образом, полученные в работе результаты открывают путь к возможному объяснению парадоксальных регуляторных реакций в центральной нервной системе.

Выводы

На основании результатов компьютерного моделирования показано, что неоднородность пространственного расположения GlyR на постсинаптической мембране нейрона человека приводит к значительному изменению внутриклеточного градиента концентрации ионов хлора, что в свою очередь является основой для локального изменения условий регуляции метаболизма.