Введение

В настоящее время актуальность исследований, направленных на изучение баланса эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии (АКТ), не вызывает сомнений, что в первую очередь обусловлено фармакодинамическими и фармакокинетическими особенностями препаратов группы антикоагулянтов: неустойчивой фармакокинетикой представителей класса антагонистов витамина К (АВК) и небольшим периодом использования препаратов группы прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) в рутинной клинической практике. С момента выхода ПОАК на фармацевтический рынок прошло не более 5 лет. Кроме того, до сих пор нет единого мнения о целесообразности создания специализированных клиник и центров для осуществления контроля за пациентами, получающими АКТ в целях ее безопасного проведения [1]. Учтя рост в РФ числа пациентов, нуждавшихся в назначении АКТ, но не получавших ее [2, 3], нами была изучена структура и частота назначений антикоагулянтов в стационаре университетской клиники на примере Университетской клинической больницы (УКБ) № 1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова среди пациентов с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО).

Одномоментное поперечное ретроспективное исследование включило 677 пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), которым, согласно современным рекомендациям, показана профилактика ТЭО. Полученный результат показал, что более трети пациентов с ФП неклапанной этиологии в рутинной клинической практике получают неадекватную антитромботическую терапию. Примерно в 75% случаев в качестве антикоагулянта пациентам традиционно назначаются АВК (чаще всего – варфарин).

В то же время только у 21,7% больных, получавших АВК, данный вид терапии можно признать адекватным: время нахождения в терапевтическом диапазоне (TTR) >60%. Также обращает на себя внимание низкий процент назначения новых пероральных антикоагулянтов, несмотря на имеющиеся преимущества данной терапии.

Исходя из полученных данных проведенного ретроспективного исследования на базе УКБ № Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, для осуществления подбора и контроля АКТ у пациентов с ФП в 2012 г. был создан специализированный кабинет, оснащенный портативными устройствами для экспресс-диагностики уровня МНО, с целью повышения эффективности, безопасности и приверженности АКТ при участии кафедры факультетской терапии № 1 [4].

Материал и методы

В регистр RAFAС (Registry of patients with non-valvular Atrial Fibrillation on AntiCoagulant treatment) на данный момент включены 325 пациентов с ФП неклапанной этиологии. Продолжительность наблюдения составляет 24±12 месяцев. Всем пациентам, включенным в исследование, проведено стандартное обследование с изучением анамнеза жизни и заболевания (возраст, пол, индекс массы тела, наличие фоновых заболеваний и состояний – артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, сахарного диабета, инсульта или транзиторной ишемической атаки в анамнезе), физический осмотр; оценивалась и корректировалась медикаментозная терапия; осуществлены подбор и коррекция доз пероральных антикоагулянтов. Кроме того, всем пациентам проведена оценка риска развития тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASс, кровотечений по шкале HAS-BLED и скорости клубочковой фильтрации (СКФ; по формуле Кокрофта–Голта).

Пациентам, получавшим терапию варфарином, с помощью прибора CoaguChek XS Plus многократно определяли показатель МНО в кабинете контроля и подбора антикоагулянтной терапии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и в условиях клинико-диагностической лаборатории УКБ № 1.

Кратность наблюдения для пациентов, получавших новые пероральные антикоагулянты, составила 6±2 посещения в год, для больных на АВК – 24±8 посещений в год (с контролем МНО). Из исследования выбыли два человека по причине летального исхода (в обоих случаях декомпенсация хронической сердечной недостаточности) – 0,62% от общего числа больных. Двенадцать пациентов самостоятельно прекратили прием антикоагулянтов по разным причинам (3,7% от общего числа), но за ними было продолжено наблюдение. Таким образом, к настоящему моменту в исследовании на антикоагулянтной терапии из 325 остались 311 пациентов – 95,7% от исходно включенного числа.

Результаты исследования

Демографические и клинические характеристики участников исследования представлены в таблице.

При проведении однофакторного дисперсионного анализа достоверных различий между группами пациентов (кроме среднего возраста [p=0,019] и систолической дисфункции левого желудочка [p=0,029]) получено не было, однако следует отметить, что в группе апиксабана отмечен самый высокий (хотя и статистически не значимый) риск развития ТЭО по шкале CHA2DS2-VASc – 4,07 балла – и самый большой средний возраст пациентов (73 года).

Приверженность терапии

Число пациентов, самостоятельно отказавшихся от приема антикоагулянтов, не превышало 10% и достоверно между группами не различалось (рис. 1).

Геморрагические осложнения

Всего в исследовании было зафиксировано 37 кровотечений: 18 – больших и 19 – малых. Достоверных различий по общему числу кровотечений на терапии варфарином и ПОАК отмечено не было, что можно объяснить более безопасным ведением пациентов на АВК в рамках функционирования кабинета контроля АКТ (однако частота пребывания в целевом диапазоне МНО в данной группе составила около 30%, что несколько выше, чем в обычной российской практике, но значительно хуже, чем в Европе и Америке; рис. 2) [5–7].

Недостоверность различий также можно объяснить существенным численным преобладанием группы, получавшей варфарин. Большие кровотечения достоверно чаще возникали на варфарине (7,54%), чем при приеме ПОАК (1,07%; р<0,05), а вот «расплачиваться» малыми кровотечениями пациентам чаще приходилось при приеме ПОАК, чем на фоне терапии варфарином (p<0,05).

При проведении однофакторного дисперсионного анализа безопасности между различными представителями ПОАК был отмечен бóльший (26,9%) процент кровотечений у пациентов, принимавших апиксабан (рис. 3). Мы объясняем этот факт более сложной коморбидностью пациентов, получавших апиксабан, более старшим возрастом лиц в данной группе и частым назначением препарата в клинических ситуациях, когда на терапии любым из других пероральных антикоагулянтов (АВК, дабигатран, ривароксабан) уже были отмечены геморрагические события. Тем не менее при проведении анализа влияния возраста на частоту развития геморрагических осложнений в группе апиксабана кровотечения чаще встречались в возрастной группе 65–74 года, чем у пациентов старше 75 лет (p=0,04).

В ситуации с другими антикоагулянтами можно отметить преобладание геморрагических событий в трех возрастных группах: 40–45, 60–65 и 70–75 лет. По всем остальным факторам риска не удалось получить достоверной корреляции с развитием кровотечений, за исключением того факта, что в группе апиксабана у пациентов с артериальной гипертензией геморрагические осложнения встречались достоверно чаще (p=0,02).

Значимое превосходство по сравнению с группой апиксабана в плане безопасности имела группа пациентов, получавших АКТ дабигатраном (p=0,032). У пациентов, находившихся на данном виде терапии, только в 5,1% случаев отмечены геморрагические осложнения. На втором месте по частоте возникновения кровотечений (10,3%) оказался варфарин, но по риску развития «больших» кровотечений он достоверно проигрывал классу ПОАК. На ривароксабане геморрагические осложнения возникли у 14,3% пациентов, что незначительно выше, чем частота осложнений на фоне приема варфарина, и ниже, чем число кровотечений на апиксабане.

Предикторы неблагоприятного применения АКТ

При проведении поиска причин неблагоприятного применения АКТ была проведена оценка различных модифицируемых и немодифицируемых факторов. Сопоставление числа баллов риска развития ТЭО по шкале CHA2DS2-VASc с частотой развития кровотечений показало тенденцию к их максимальной частоте среди пациентов, имевших 1, 4 и 8 баллов по шкале риска инсульта (рис. 4).

Достоверно чаще кровотечения отмечались у пациентов с максимальным баллом по шкале HAS-BLED (р<0,05; рис. 5).

Снижение СКФ также негативно сказывается на развитии геморрагических осложнений. Так, максимальное число кровотечений зарегистрировано в группе пациентов с СКФ 15–45 мл/мин2 (рис. 6), однако стоит отметить, что пациенты с СКФ в данном диапазоне находились на терапии только варфарином с учетом рекомендаций по противопоказаниям к назначению ПОАК.

Тромбоэмболические осложнения

За время наблюдения ТЭО были отмечены лишь у 3 пациентов: у 2 (2,15 %) – в группе ПОАК и у 1 (0,43%) – в группе варфарина (различия недостоверны).

Обсуждение

К особенностям ведения пациентов, получающих АКТ, относится необходимость в педантичном и систематическом их контроле в связи со специфичностью пероральных антикоагулянтов: наличие межлекарственных взаимодействий, способных приводить к развитию геморрагических осложнений, в т.ч. на фоне снижения почечной функции. И если в случае выбора для профилактики ТЭО АВК существует постоянная необходимость в контроле МНО и, соответственно, в относительно регулярных визитах пациентов в медицинское учреждение, то при назначении ПОАК существует большая вероятность плохо контролируемого со стороны врача приема данной группы препаратов, что может неблагоприятно сказываться на приверженности больных терапии и вести к возрастанию риска геморрагических осложнений.

В ходе исследования была разработана модель организации наблюдения и назначения АКТ в соответствии с клиническими характеристиками пациентов и особенностями ПОАК (рис. 7, 8).

В качестве наиболее оптимального способа наблюдения за данной когортой больных предлагается рассмотреть создание кабинетов контроля за пациентами, получающими АКТ. В качестве предикторов неблагоприятного применения антикоагулянтов можно отметить такие немодифицируемые факторы, как прогрессирование хронической болезни почек, наличие перенесенного ОНМК в анамнезе, высокий балл по шкале HAS-BLED и пожилой возраст, которые стоит учитывать при выборе АКТ и последующем наблюдении за пациентами.

Опыт работы кабинета контроля АКТ продемонстрировал возможности улучшения качества наблюдения и ведения данной группы пациентов, повышения приверженности терапии, снижения числа геморрагических и тромбоэмболических событий. Однако, к сожалению, пока данный опыт не отражает реальных возможностей российского здравоохранения и представляет собой лишь модель, приближенную к идеальным условиям ведения данной группы пациентов.