INFLUENCE OF SPATIO-TEMPORAL DISTRIBUTION OF THE IMIPRAMINE CONCENTRATIONS NEAR BLOOD VESSELS ON THE ENERGY METABOLISM OF NEURONS


Ya.R. Nartsissov, V.S. Kopylov, S.E. Boronovsky, E.V. Mashkovtseva

SRI of Cytochemistry and Molecular Pharmacology, Moscow
Imipramine is a well known representative of tricyclic antidepressants. Apart from the main effect, experimental stidyies previously have shown its uncoupling and inhibitory action at the level of oxidative phosphorylation in mitochondria. At the same time, this drug has antioxidant properties and positive effect on neuron bioenergetics in vivo. The results of the study explaining this paradox are presented. It has been shown that the high concentrations of imipramine are located near the blood vessel walls, which reduces the area exposing its negative impact. This gradient property in the case of active succinate-dependent respiration and high levels of glycolysis (achieved in particular in neuroprotection by the amino acid glycine) can explain the paradoxical effect of imipramine on oxidative phosphorylation in the mitochondria of neurons.

Введение

Депрессия – одно из наиболее часто встречающихся расстройств сознания у пациентов, оказывает существенное негативное влияние на качество жизни, течение соматических заболеваний и когнитивные функции [1, 2]. Патофизиология депрессии многообразна и включает изменения в моноаминергической передаче мозга, нарушения работы нейротрансмиттерных рецепторов, снижение содержания нейротрофических факторов, повышение содержания провоспалительных цитокинов, оксида азота, а также нарастание окислительного стресса [3, 4]. Многие из упомянутых выше процессов напрямую связаны с состоянием метаболизма и уровнем окислительного фосфорилирования в митохондриях нейронов. Поэтому представляется обоснованным рассматривать повреждение данных органелл как одно из определяющих в формировании и развитии нейродегенеративных изменений мозга.

В многочисленных клинических и биомедицинских исследованиях показано, что нарушения функций митохондрий представляют собой важную составляющую патогенетических процессов на молекулярном уровне при таких психических заболеваниях, как депрессия, биполярные расстройства, шизофрения, психозы, тревожные и пограничные состояния [4, 5].

Медикаментозное лечение пациентов, страдающих вышеупомянутыми заболеваниями, должно приводить к улучшению состояния митохондриального окислительного фосфорилирования. Данный подход уже рассматривается как возможное направление создания новых психотропных лекарственных средств [7]. Необходимо отметить, что применение трициклических антидепрессантов в модельных системах in vitro приводит к разобщению митохондрий и ингибированию первого ферментного комплекса дыхательной цепи [8, 9]. В то же время длительный прием препаратов in vivo может сопровождаться улучшением биоэнергетических параметров выделенных образцов митохондрий [10], а также проявлением антиоксидантного эффекта [11], что звучит парадоксально, если учитывать специфическое усиление производства активных форм кислорода и усиление окислительного стресса именно при ингибировании митохондриального комплекса I [12, 13].

В данной работе была поставлена цель получить возможные объяснения данного противоречия, используя подходы математического моделирования.

Материал и методы

В качестве биологического объекта для построения виртуального фантома использовались изображения пиальных оболочек мозга крысы, полученные с помощью фотографии прижизненных образцов оперированного животного. Данный метод получения изображения описан ранее [14]. Его оцифровка и формирование области источника (область сосудов) и области диффузии имипрамина позволяют создавать трехмерный компьютерный фантом, изображенный на рис. 1. Сосуды представлялись в виде объединения некоторого количества элементарных сферических источников.

Методика построения фантома для последующих расчетов диффузии метаболитов подробно описана ранее [15, 16]. Пространственно-временные распределения концентрации трициклического антидепрессанта ([I](r,t)) получали с помощью суперпозиций аналитических решений второй краевой задачи для трехмерного уравнения диффузии от сферически симметричного источника:

Коэффициент диффузии имипрамина в среде рассчитывался в соответствии с уравнением Стокса–Эйнштейна:

где вязкость среды принималась равной 1 мПа·с, а оценки радиуса молекулы имипрамина в гидратной оболочке выполнены в группе Г.Г. Чилова (для метода см. [17]). Окончательно DI = 1,34×10-4 см2 с-1. Значение k вычислялось из среднего времени полужизни данного химического соединения в мозге крысы [18] и составляло k=2,61×10-4 c-1. Поток на границе любого элементарного источника рассчитывался исходя из значения JI = 1 мкМ / с.

Результаты и обсуждение

Пространственно-временные распределения концентрации имипрамина для различных срезов фантома представлены на рис. 2. Их характерной особенностью служит сильное падение содержания данного антидепрессанта при удалении от поверхности кровеносных сосудов.

Данный эффект обусловлен относительно высоким поглощением имипрамина средой при данном коэффициенте диффузии и входящем потоке. Увеличение вязкости среды приведет к еще большему проявлению наблюдаемого падения градиента концентрации. В то же время возрастание метаболического потока JI при сохранении других параметров неизменными линейно увеличит содержание рассматриваемого антидепрессанта. Таким образом, главной особенностью нестационарных градиентов имипрамина являются локальные относительно высокие значения его концентрации вблизи кровеносных сосудов. В этих областях будут находиться нейроны, митохондрии которых в наибольшей степени подвержены разобщающему и ингибирующему действиям, упомянутым выше. Необходимо отметить, что и уровень естественных метаболитов в силу близости кровотока будет там также достаточно высок. Если в подобных условиях клетки центральной нервной системы смогут сохранить сукцинат-зависимое дыхание и наряду с этим поддерживать уровень гликолиза, то проявление негативного действия имипрамина на уровне окислительного фосфорилирования будет незначительным. Данный компенсаторный эффект может рассматриваться в качестве объяснения парадоксального антиоксидантного и стимулирующего действий имипрамина на уровне митохондрий при его длительном введении in vivo. В то же время следует обратить внимание на то обстоятельство, что негативный эффект от побочного действия трициклических антидепрессантов приводит к повреждению печени пациентов [19]. Таким образом, значительное увеличение дозы вводимого препарата, выражающееся в терминах используемой в работе модели в возрастании JI, может обусловливать расширение области нарушения митохондриального окислительного фосфорилирования и как следствие – инициировать формирование нейродегенеративного процесса. В подобных условиях особую роль начинает играть первичная нейропротекция. В качестве естественного метаболита, улучшающего состояние биоэнергетики нейронов, выступает глицин. Экспериментально доказано, что данная аминокислота сохраняет активность комплексов дыхательной цепи митохондрий нейронов в условиях аноксии как in vitro [20], так и in vivo [21]. Более того, в условиях гипоксии глицин стимулирует гликолиз и тормозит интернуклеосомальную фрагментацию ДНК [22], что указывает на нейропротекцию ишемических нарушений на молекулярном уровне. Данные наблюдения свидетельствуют в пользу того, что применение данной аминокислоты позволило бы снизить проявление рассматриваемого в работе побочного эффекта имипрамина.

Выводы

Проведенный в работе анализ нестационарных градиентов концентраций имипрамина на примере фантома пиальной оболочки крысы показал, что при физико-химических параметрах диффузии и поглощения в среде, соответствующих экспериментально оцененным значениям, высокое содержание данного трициклического антидепрессанта в значительной степени локализовано вблизи стенок кровеносных сосудов. Данное свойство распределения в случае наличия активного сукцинат-зависимого дыхания и высокого уровня гликолиза позволяет объяснить парадоксальный эффект рассматриваемого соединения на окислительное фосфорилирование в митохондриях нейронов.

Благодарности

Авторы выражают благодарность Е.С. Тюкиной за предоставление изображений пиальных оболочек мозга крысы, использованных для создания виртуального фантома.


Literature


  1. Vares E.A., Salum G.A., Spanemberg L., Caldieraro M.A., Fleck M.P. Depression dimensions: Integrating clinical signs and symptoms from the perspectives of clinicians and patients. PLoS ONE. 2015;10(8):e0136037.
  2. Vittengl J.R., Jarrett R.B. Cognitive therapy to prevent depressive relapse in adults. Curr. Opin. Psychol. 2015;4:26–31.
  3. Gardner A., Boles R.G. Beyond the serotonin hypothesis: mitochondria, inflammation and neurodegeneration in major depression and affective spectrum disorders. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2011;35(3):730–43.
  4. Chopra K., Kumar B., Kuhad A. Pathobiological targets of depression. Expert Opinion on Therapeutic Target. 2011;15(4):379–400.
  5. Shao L., Martin M.V., Watson S.J., Schatzberg A., Akil H., Myers R.M., Jones E.G., Bunney W.E., Vawter M.P. Mitochondrial involvement in psychiatric disorders Annals of Medicine. 2008;40(4):281–95.
  6. Jou S.H., Chiu N.Y., Liu C.S. Mitochondrial dysfunction and psychiatric disorders. Chang Gung. Med. J. 2009;32:370–79.
  7. Nierenberg A.A., Kansky C., Brennan B.P., Shelton R.C., Perlis R., Iosifescu D.V. Mitochondrial modulators for bipolar disorder: A pathophysiologically informed paradigm for new drug development. Austral. New Zealand J. Psychiatry. 2013;47(1):26–42.
  8. Burbenskay, N.M., Nartsissov Ya.R., Tsofina L.M., Komissarova I.A. The uncoupling effect of some psychotropic drugs on oxidative phosphorylation in rat liver mitochondria. Biochemistry and Molecular Biology International. 1998;45(2):261–68.
  9. Hroudova J., Fisar Z. Activities of respiratory chain complexes and citrate synthase influenced by pharmacologically different antidepressants and mood stabilizers. Neuro. Endocrinol. Lett. 2010;31:336–42.
  10. Katyare S.S., Rajan R.R. Effect of long-term in vivo treatment with imipramine on the oxidative energy metabolism in rat brain mitochondria. Comp. Biochem. Psysiol. C. Pharmacol. Toxicol. Endocrinol. 1995;112:353–57.
  11. Behr G.A., Moreira J.C.F., Frey B.N. Preclinical and clinical evidence of antioxidant effects of antidepressant agents: Implications for the pathophysiology of major depressive disorder. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2012;2012:609421.
  12. Koopman W.J., Verkaart S., Visch H.J., van der Westhuizen F.H., Murphy M.P., van den Heuvel L.W., Smeitink J.A., Willems P.H. Inhibition of complex I of the electron transport chain causes O2-. –mediated mitochondrial outgrowth. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2005;288:1440–50.
  13. Balaban R.S., Nemot, S., Finkel T. Mitochondria, oxidants, and aging. Cell. 2005120, 483–95.
  14. Подопригора Г.И., Нарциссов Я.Р., Александров П.Н. Влияние глицина на микроциркуляцию в пиальных сосудах головного мозга крыс. Бюл. экспер. биол. 2005;139(6):642–44.
  15. Barthod-Malat A., Kopylova V., Podoprigora G.I., Nartsissov Y.R., Angou O., Young P.G., Crolet J.M., Blagosklonov O. Development of multi-compartment model of the liver using image-based meshing software. Proceedings of the Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, EMB. 2012;2012:5522–25.
  16. Нарциссов Я.Р., Тюкина Е.С., Боронов-ский С.Е., Шешегова Е.В. Моделирование пространственно-временных распределений концентраций метаболитов в фантомах биологических объектов на примере пиальных оболочек головного мозга крыс. Биофизика. 2013;58(5):887–96.
  17. Novikov F.N., Chilov G.G. Molecular docking: theoretical background, practical applications and perspectives. Mendeleev Communications. 2009;19(5):237–42.
  18. Ragusi C., Scherrmann J.-M., Harrison K., Smith D.S., Rips R., Boschi G. Redistribution of imipramine from regions of the brain under the influence of circulating specific antibodies. J. Neurochemistry. 1998;70 (5):2099–105.
  19. Voican C.S., Corruble E., Naveau S., Perlemuter G. Antidepressant-induced liver injury: A review for clinicians. Am. J. Psychiatry. 2014;171(4):404–15.
  20. Тоньшин А.А., Лобышева Н.В., Ягужинский Л.С., Безгина Е.Н., Мошков Д.А., Нарциссов Я.Р. Влияние тормозного нейромедиатора глицина на медленные деструктивные процессы в срезах коры больших полушарий головного мозга при аноксии. Биохимия. 2007;72(5):631–41.
  21. Селин А.А., Лобышева Н.В., Воронцова О.Н., Тоньшин А.А., Ягужинский Л.С., Нарциссов Я.Р. Механизм действия глицина как протектора нарушения энергетики тканей мозга в условиях гипоксии. Бюлл. эксперимент. биол. и мед. 2012;153(1):52–5.
  22. Lobysheva N.V., Tonshin A.A., Selin A.A., Yaguzhinsky L.S., Nartsissov Y.R. Diversity of neurodegenerative processes in the model of brain cortex tissue ischemia. Neurochem. Int. 2009;54(5–6):322–29.


About the Autors


Ya.R. Nartsissov - PhD of Physical and Mathematical Sciences, Associate Professor at the SRI of Cytochemistry and Molecular Pharmacology; e-mail: yarosl@biotic.dol.ru
V.S. Kopylova - SRI of Cytochemistry and Molecular Pharmacology, Moscow
S.E. Boronovsky - PhD of Physical and Mathematical Sciences, SRI of Cytochemistry and Molecular Pharmacology, Moscow
E.V. Mashkovtseva - PhD of Physical and Mathematical Sciences, SRI of Cytochemistry and Molecular Pharmacology, Moscow


Similar Articles


Бионика Медиа