EXPERIENCE OF COMBINED TREATMENT OF COLORECTAL CANCER PATIENTS WITH ISOLATED LIVER METASTASES


E.V. Chernoglazova, G.V. Vyshinskaya, I.V. Sagaidak, L.E. Rotobelskaya, K.A. Vorontsova

FSBI "Russian Oncological Research Center n.a. N.N. Blokhin" of RMPH, Moscow
The article presents the results of the combined treatment of 60 colorectal cancer patients with isolated liver metastases, combining surgery with perioperative chemotherapy. Proposed treatment algorithm has allowed to achieve high survival rates in patients of the study group. Clinical and morphological characteristics with the greatest prognostic value are discussed.

За последние десятилетия в лечении диссеминированного колоректального рака (КРР) достигнут значительный прогресс. Выросло число лечебных опций: от монотерапии 5-фторурацилом до комбинированного подхода с включением хирургического этапа. Среди больных метастатическим раком выделены пациенты с изолированным поражением печени, которым проведение системной химиотерапии (ХТ) и оперативного лечения позволило достичь 5-летней выживаемости на 36–43% [1–3]. Применение предоперационной ХТ в этой группе больных позволяет повышать радикальность операции за счет уменьшения размеров очагов и эрадикации микрометастазов. Кроме того, оценка лечебного патоморфоза в опухоли делает выбор послеоперационной тактики более обоснованным. Однако многие вопросы периоперационной ХТ остаются спорными и требуют дальнейших разработок.

Материал и методы

В настоящее исследование включены 60 больных КРР с метастазами в печени в возрасте от 27 до 75 лет; среди них 27 мужчин и 33 женщины. При отборе больных ориентировались на следующие критерии резектабельности метастазов в печени: сохранение не менее 25% паренхимы печени, сформированной как минимум двумя смежными сегментами, с адекватным желчеотведением и сосудистым кровоснабжением. Данные параметры соответствовали современным мировым рекомендациям [4, 5].

Большинству (75%) больных поставлен диагноз первично метастатического процесса, и в плане комбинированного лечения на первом этапе выполнено удаление первичной опухоли.

У 15 (25%) пациентов метастазы в печени были выявлены после резекции кишки в сроки от 6 до 63 месяцев, в среднем через 24±4,5 месяца. По данным морфологического исследования, преобладала умеренно дифференцированная аденокарцинома (70%); высоко- и низкодифференцированные варианты встречались значительно реже (13,4 и 8,3% соответственно). Адъювантная ХТ, завершенная более чем за 6 месяцев до выявления метастазов, была проведена 9 больным.

В большинстве (68,3%) случаев отмечено билобарное поражение печени. Размеры метастазов варьировались от 0,3 до 14,5 см, а число метастазов – от 1 до 15 (в среднем 4,7±0,4). На момент включения в исследование все больные имели удовлетворительное состояние (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group 0–1), нормальные показатели функции кроветворения, печени и почек, отсутствовала серьезная сопутствующая патология.

В плане комбинированного лечения всем больным проведена предоперационная двукомпонентная ХТ и хирургическое лечение. Послеоперационную ХТ получили 46 (76,7%) больных. Средняя продолжительность пери-операционной ХТ составила 6,3±0,21 месяца (в среднем 3,6±0,11 до и 2,98±0,16 месяца после операции), 14 (23,3%) больных после резекции печени находились под динамическим наблюдением без дополнительной противоопухолевой терапии.

Результаты и обсуждение

У 54 (90%) из 60 включенных в исследование больных КРР проведена предоперационная ХТ с включением фторпиримидинов и оксалиплатина (режимы XELOX, CAPOX, FOLFOX); 6 (10%) больных получили режим FOLFIRI. Исходя из подтвержденных данных о равной эффективности оксалиплатин- и иринотекан-содержащей ХТ эффект лечения оценен в общей группе больных, согласно критериям RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Объективный эффект отмечен в 33 (55%) случаях. Стабилизация заболевания в среднем в течение 3,5±0,16 месяца установлена в 23 (38,3%) случаях, причем в 10 (43,5%) из них отмечено уменьшение размеров измеряемых очагов в среднем на 21,4%. Максимальный эффект предоперационной ХТ достигнут у 23 (63,9%) пациентов с билобарным поражением печени, получавших комбинации с оксалиплатином. Прогрессирование заболевания на фоне предоперационной ХТ установлено у 4 (6,7%) больных.

Повышенный уровень ракового эмбрионального антигена (РЭА) до начала предоперационной ХТ имели 44 (73,3%) больных. Успех предоперационной ХТ сопровождался снижением уровня РЭА у всех 24 больных с объективным эффектом и у 11 (64,7%) из 17 больных со стабилизацией. Необходимо отметить, что при частичном регрессе метастазов в 10 случаях отмечена нормализация маркера. В работе подтверждена описанная при метастатическом КРР прямая корреляция между эффективностью ХТ и уровнем РЭА [5]. Целесообразна динамическая оценка РЭА на фоне предоперационной ХТ, которая может служить маркером химиочувствительности опухоли.

У 60 больных оценены побочные эффекты 334 курсов предоперационной ХТ: 220 курсов в режимах XELOX и CAPOX (n=45); 72 курса FOLFOX (n=9) и 42 курса FOLFIRI (n=6).

В большинстве случаев нежелательные явления были клинически незначимыми и не превышали I–II степеней. Побочные эффекты III–IV степеней сопровождали 16 (4,8%) курсов лечения 12 (20%) больных. Наибольшее клиническое значение имели нейтропения, диарея и ладонно-подошвенный синдром. Случаев прекращения ХТ в связи с неприемлемой токсичностью не отмечено. Нежелательные явления не повлияли на сроки проведения хирургического вмешательства.

Объем операции определен с учетом исходной распространенности болезни, данных интраоперационного ультразвукового исследования, что соответствует международным рекомендациям [6–8]. Обширные резекции печени выполнены 40 (66,7%) больным; экономные резекции – 20 (33,3%). Для увеличения размеров гипотрофированной левой доли 4 (6,7%) больным предварительно выполнена механическая эмболизация правой ветви воротной вены. Необходимо отметить, что дополнительные вмешательства на контралатеральной доле печени проведены 29 (48,3%) пациентам: в 19/40 и 10/20 случаях при обширных и экономных резекциях соответственно.

Эффективная предоперационная ХТ 52 (86,7%) больных КРР позволила провести R0-резекцию метастазов в печени. Остальным 8 больным выполнены R1(n=5)- и R2(n=3)-резекции. Послеоперационные осложнения отмечены у 20 (33,3%) больных. Наибольшее клиническое значение имели печеночная недостаточность, формирование желчных свищей, абсцессов и кровотечение из зоны резекции печени. Летальных исходов не отмечено. Полученные результаты сопоставимы с литературными данными, согласно которым частота послеоперационных осложнений варьируется от 16 до 47% [1, 9, 10].

Для анализа эффективности предоперационной ХТ оценена выраженность лечебного патоморфоза в метастазах печени. Степень лечебного патоморфоза определена в каждом опухолевом узле в соответствии с классификацией Г.А. Лавниковой, Е.Ф. Лушникова [11]. У 55 (91,7%) больных наблюдали патоморфологический ответ разной степени выраженности; у остальных 5 (8,3%) признаков патоморфоза не было. Лечебный патоморфоз II–III cтепеней наблюдали у 34 (56,6%), а лечебный патоморфоз IV степени – у 4 (6,8%). В работе выявлена статистически значимая корреляция между степенью лечебного патоморфоза и эффективностью предоперационной ХТ. При частичном эффекте патоморфоз III–IV степеней отмечен в 63,6%; при стабилизации – в 13% (р=0,01) случаев (рис. 1).

Безопасность применения двукомпонентных режимов предоперационной ХТ подтверждена морфологическим исследованием ткани печени на удалении от опухолевых узлов. Лекарственные микрососудистые повреждения в виде синусоидальной дилатации II–III установлены у 17 (31,5%) больных после оксалиплатин-содержащей ХТ. Жировой гепатоз II–III степеней наблюдали в 8 (14,8%) случаях. Двоих больных этой группы применение ХТ в режиме FOLFIRI привело к активному стеатогепатиту. Выявленные изменения не отразились на послеоперационном периоде. Большинство больных получили оксалиплатин-содержащие режимы предоперационной ХТ, что объясняет преобладание микрососудистых повреждений. Полученные результаты согласуются с данными литературы [10, 12–15].

Предложенный алгоритм лечения позволил достичь высоких показателей выживаемости в изученной группе больных. Медиана времени без прогрессирования составила 28,8 месяца (95% ДИ – 17,2–40,4). Однолетняя и 3-летняя выживаемость без прогрессирования – 84,1% (95% ДИ – 74,6–93,6) и 46,7% (95% ДИ – 32,4–61) соответственно. Медиана общей выживаемости составила 49,1 месяца (95% ДИ – 36,4–61,8). Однолетняя, 3-летняя и 5-летняя общая выживаемость достигла 100%; 70,4 (95% ДИ – 58,6–82,2) и 48% (95% ДИ – 33,9–62,1) соответственно. Полученные цифры оказались несколько выше представленных в литературе [1, 16–18].

Для выявления больных, для которых применение двухкомпонентных режимов ХТ будет иметь наибольшую выгоду, целесообразно определение факторов прогноза. В нашей работе оценено прогностическое значение 32 клинико-морфологических характеристик. Среди них потенциальное отрицательное влияние на прогноз имели локализация первичной опухоли в прямой кишке; метастазы в регионарных лимфоузлах на момент диагноза (N+); билобарные метастазы в печени; повышенный после завершения предоперационной ХТ уровень РЭА (>5 нг/мл); отсутствие объективного эффекта; отсутствие или минимальный патоморфологический ответ (0, I, II степени). Данные результаты нашли подтверждение в ряде исследований [2, 18, 19].

При однофакторном анализе значимое влияние на выживаемость больных оказала выраженность лечебного патоморфоза. Достижение лечебного патоморфоза III–IV степеней в метастазах печени достоверно улучшало выживаемость больных; p=0,005 (рис. 2а). Показатели 3- и 5-летней общей выживаемости достигли соответственно 100 и 78,9% (95% ДИ 62,6–95,2) при лечебном патоморфозе III–IV степеней по сравнению с 52,7% (95% ДИ 36,3–69,1) и 25,1% (95% ДИ 10,8–39,4) при 0, I и II степенях. Сравнение кривых времени без прогрессирования выявило аналогичные закономерности; p=0,006 (рис. 2б).

Заключение

Достигнутые высокие показатели выживаемости, в т.ч. у больных КРР с множественными метастазами в обеих долях печени, свидетельствуют об онкологической оправданности комбинированного лечения, сочетающего хирургическое вмешательство с периоперационной ХТ. При планировании операции основной целью служит достижение R0-резекции метастазов. Наибольшее прогностическое значение имеют выраженность лечебного патоморфоза, уровень РЭА перед хирургическим лечением и число пораженных долей печени. Выделение ряда клинико-морфологических факторов способствует индивидуализации прогноза жизни больных.


Literature


  1. Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., Котельников А.Г., Поляков А.Н., Чучуев Е.С., Пылев А.Л., Чистякова О.В., Шишкина Н.А. Резекция печени: современные технологии при опухолевом поражении. Анналы хирургической гепатологии. 2010;15(2):10–7.
  2. Kato T., Yasui К., Hirai Т., Kanemitsu Y., Mori T., Sugihara K., Mochizuki H., Yamamoto J. Therapeutic results for hepatic metastasis of colorectal cancer with special reference of effectiveness of hepatectomy: analysis of prognostic factors for 763 cases recorded at 18 institutions. Dis. Colon. Rectum. 2003;46:22–31.
  3. Nordlinger B., Van Cutsem E., Rougier P., Köhne C.H., Ychou M., Sobrero A., Adam R., Arvidsson D., Carrato A., Georgoulias V., Giuliante F., Glimelius B., Golling M., Gruenber-ger T., Tabernero J., Wasan H., Poston G.; European Colorectal Metastases Treatment Group. Does chemotherapy prior to liver resection increase the potential for cure in patients with metastatic colorectal cancer? A report from the European colorectal metastases treatment group. Eur. J. Cancer. 2007;43(14):2037–45.
  4. Pawlik T.M., Schulick R.D., Choti M.A. Expanding criteria for resectability of colorectal liver metastases. Oncologist. 2008;13(1):51–64.
  5. Schmoll H.J., Van Cutsem E., Stein A., et al. ESMO consensus guidelines for management of patients with colon and rectal cancer: a personalized approach to clinical decision making. Ann. Oncol. 2012;23(10):2479–516.
  6. Agrawal N., Fowler A.L., Thomas M.G. The routine use of intraoperative ultrasound in patients colorectal cancer improves the detection of hepatic metastases. Colorectal. Dis. 2006;8:192–94.
  7. Kulig J., Popiela T., Klek S., Milanowski W., Kolodziejczyk P., Szybinski P., Richter P. Intraoperative ultrasonography in detecting and assessment of colorectal liver metastases. Scand. J. Surg. 2007;96:51–5.
  8. Mazzoni G., Napoli A., Mandetta S., et al. Intra-operative ultrasound for detection of liver metastases from colorectal cancer. S. Liver Int. 2008;28:88–94.
  9. Aloia Т.A., Vauthey J.N., Loyer E.M., et al. Resection of colorectal liver metastases. Arch. Surg. 2006;141:460–67.
  10. Karoui M., Penna C., Amin-Hashem M., Mitry E., Benoist S., Franc B., Rougier P., Nordlinger B. Influence of preoperative chemotherapy on the risk of major hepatectomy for colorectal liver metastases. Ann. Surg. 2006;243:1–7.
  11. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека / Под ред. Н.А. Краевского. Руководство для врачей в 2 томах. М., 1993. С. 134–35.
  12. Aloia T.A., Sebagh M., Plasse M., Karam V., Levi F., Giacchetti S., Azoulay D., Bismuth H., Castaing D., Adam R. Liver histology and surgical outcomes after preoperative chemotherapy with fluorouracil plus oxaliplatin in colorectal cancer liver metastases. J. Clin. Oncol. 2006;24:4983–90.
  13. Hubert C., Fervaille C., Sempoux C., Horsmans Y., Humblet Y., Machiels J.P., Zech F., Ceratti A., Gigot J.F. Prevalence and clinical relevance of pathological hepatic changes occurring after neoadjuvant chemotherapy for colorectal liver metastases. Surgery. 2010;147(2):185–94.
  14. Kishi Y., Zorzi D., Contreras C.M., Maru D.M., Kopetz S., Ribero D., Motta M., Ravarino N., Risio M., Curley S.A., Abdalla E.K., Capussotti L., Vauthey J.N. Extended preoperative chemotherapy does not improve pathologic response and increases postoperative liver insufficiency after hepatic resection for colorectal liver metastases. Ann. Surg. Oncol. 2010;17(11):2870–76.
  15. Rubbia-Brandt L., Lauwers G.Y., Wang H., Majno P.E., Tanabe K., Zhu A.X., Brezault C., Soubrane O., Abdalla E.K., Vauthey J.N., Mentha G., Terris B. Sinusoidal obstruction syndrome and nodular regenerative hyperplasia are frequent oxaliplatin-associated liver lesions and partially prevented by bevacizumab in patients with hepatic colorectal metastasis. Histopathology. 2010;56(4):430–39.
  16. Choti M.A., Sitzmann J.V., Tiburi M.F., Sumetchotimetha W., Rangsin R., Schulick R.D., Lillemoe K.D., Yeo C.J., Cameron J.L. Trends in long-term survival following liver resection for hepatic colorectal metastases. Ann. Surg. 2002;235(6):759–66.
  17. Tomlinson J.S., Jarnagin W.R., De Matteo R.P., Fong Y., Kornprat P., Gonen M., Kemeny N., Brennan M.F., Blumgart L.H., D’Angelica M. Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure. J. Clin. Oncol. 2007;25(29):4575–80.
  18. Tsai M.S., Su Y.H., Ho M.C. Clinico-pathological features and prognosis in resectable synchronous and metachronous colorectal liver metastasis. Ann. Surg. Oncol. 2007;14(2):786–94.
  19. Kanas G.P., Taylor A., Primrose J.N., Langeberg W.J., Kelsh M.A., Mowat F.S., Alexander D.D., Choti M.A., Poston G. Survival after liver resection in metastatic colorectal cancer: review and meta-analysis of prognostic factors. Clin. Epidemiol. 2012;4:283–301.


About the Autors


E.V. Chernoglazova – PhD in Medical Sciences, Researcher at the Department of Chemotherapy and Combined Treatment of Malignant Tumors FSBI RORC n.a. N.N. Blokhin of RMPH, Moscow; tel. 8 (499) 324-10-85; e-mail: ev-onco@mail.ru
G.V. Vyshinskaya – Doctor of Medical Sciences, Leading Researcher at the Department of Chemotherapy and Combined Treatment of Malignant Tumors FSBI RORC n.a. N.N. Blokhin of RMPH, Moscow
I.V. Sagaidak - Doctor of Medical Sciences, Leading Researcher at the Surgical Department №7 of the Tumors of the Liver and Pancreas FSBI RORC n.a. N.N. Blokhin of RMPH, Moscow
L.E. Rotobelskaya - Researcher at the Department of Radiodiagnosis FSBI RORC n.a. N.N. Blokhin of RMPH, Moscow
K.A. Vorontsova - Physician at the Department of Chemotherapy and Combined Treatment of Malignant Tumors FSBI RORC n.a. N.N. Blokhin of RMPH, Moscow


Similar Articles


Бионика Медиа