TREATMENT OF OSTEOPOROSIS: ISSUES OF DENOSUMAB EFFECTIVENESS AND SAFETY IN CLINICAL PRACTICE


N.V. Toroptsova, O.A. Nikitinskaja, T.A. Korotkova, N.V. Demin, S.G. Anikin

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow
The article presents results of the 12-month prospective study of women with postmenopausal osteoporosis treated by genetically engineered drug denosumab. A year later, there was a significant increase in bone mineral density of the lumbar spine, femoral neck and total hip index by 4.98%, 3.2 and 3.0%, respectively. That effect was not significantly dependent on whether before prescribing denosumab the patients were given other anti-osteoporotic medications. There were no fracture cases during the follow-up. Only 5% of patients refused to continue treatment after 6 months, which was not associated with the medication side effects.

Одним из самых распространенных хронических заболеваний в пожилом возрасте является остеопороз (ОП), который характеризуется снижением плотности и качества кости, что ведет к возникновению переломов при низком уровне травмы. Конечной целью лечения ОП является предупреждение таких переломов, а проведенные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования по оценке эффективности различных противоостеопоротических препаратов доказали антипереломное действие таких лекарственных средств, как бисфосфонаты, деносумаб, терипаратид, стронция ранелат, препараты витамина D и кальция. Кроме того, в этих исследованиях оценивалось влияние препаратов на минеральную плотность костей (МПК), прирост которой выявлялся при повторных денситометрических обследованиях пациентов. Следует помнить, что в клинические исследования происходит отбор больных по жестким критериям, при этом очень часто критерии исключения более многочисленны, чем критерии включения, что заведомо делает выборку больных, вошедших в исследование, неравнозначной тем больным, которых мы встречаем в повседневной практике.

В реальной клинической практике полноценный эффект противоостеопоротических препаратов зависит не только от наличия сопутствующей патологии, но и от тщательности соблюдения рекомендаций по их приему, особенно это относится к пероральным бисфосфонатам. В то же время бисфосфонаты, которые применяются парентерально, также имеют свои особенности действия, например гриппоподобный синдром, возникающий в первые 1–3 дня после введения и достаточно часто приводящий к нежеланию пациентов продолжать лечение данными препаратами, хотя при повторных введениях частота этих побочных эффектов снижается.

Еще один вопрос, который требует внимания при ведении больных ОП, – это перевод пациента с одного препарата на другой, что может быть связано как с неэффективностью предшествующего лечения или пло-хой его переносимостью, так и с низкой приверженностью лечению.

Целью нашей работы было проспективное наблюдение за женщинами с постменопаузальным ОП, начавшими лечение деносумабом, для оценки эффективности, переносимости и приверженности лечению.

Материал и методы

В наблюдение включены 40 женщин в постменопаузе (ср. возраст – 67,6±6,9 года), у которых диагностирован ОП по критериям Всемирной организации здравоохранения хотя бы в одном из отделов осевого скелета (Т-критерий ≤-2,5 стандартных отклонений – СО или остеопения – -1СО<Т-критерий<-2,5СО) при наличии в анамнезе перелома при низком уровне травмы (падении с высоты собственного роста или спонтанном) в возрасте после 40 лет и которым в консультативном отделении ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой было рекомендовано лечение деносумабом. Основным условием данного проспективного наблюдения являлось подкожное введение препарата 1 раз в 6 месяцев в процедурном кабинете консультативного отделения ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой для подтверждения получения пациенткой лечения и последующей регистрации возможных побочных эффектов, связанных с препаратом. Все женщины дополнительно получали препараты кальция (500–1000 мг/сут) и витамина D (800–2000 МЕ). Для включения в программу наблюдения все пациентки подписали информированное согласие на обработку обезличенных данных их медицинской документации. Характеристика женщин представлена в табл. 1.

Конечной точкой исследования была динамика МПК в трех отделах скелета, денситометрическое обследование проводилось каждые 6 месяцев. Переломы регистрировались как нежелательное явление.

Статистическую обработку проводили с помощью пакета прикладных программ «Statistica for Windows 8.0 StatSoft» с использованием параметрических и непараметрических методов сравнения. Статистически значимыми считались различия при р<0,05.

Результаты исследования

В течение года 38 (95%) пациенток получили 2 подкожные инъекции деносумаба. Две женщины сделали только по одному введению препарата, а затем отказались продолжить лечение, что было связано с его высокой стоимостью.

Динамика МПК на фоне лечения через 6 и 12 месяцев наблюдения представлена в табл. 2. Уже через 6 месяцев был отмечен достоверный прирост МПК в осевом скелете, который сохранялся и через 12 месяцев наблюдения. Не было получено досто-верного прироста МПК в дистальном отделе предплечья как после первой, так и после второй инъекции препарата.

Наиболее значимый прирост МПК был в поясничном отделе позвоночника как через 6, так и через 12 месяцев по сравнению с другими областями измерения (р<0,05: см. рисунок).

При анализе динамики показателей МПК у женщин, получавших какую-либо противоостеопоротическую терапию до назначения деносумаба, и в группе без предшествующего лечения не было получено достоверных различий ни по одной из областей измерения МПК между этими пациентами. Также не были выявлены различия в динамике МПК при статистической обработке отдельно по каждой группе препаратов, которые они принимали в течение последнего года до включения в проспективное наблюдение, по сравнению с никогда не лечившимися больными. Анализ прироста МПК у пациентов в зависимости от длительности предшествующего лечения бисфосфонатами не показал значимого ее влияния на эффективность терапии деносумабом, хотя и был наиболее низким у лиц, принимавших бисфосфонаты более 3 лет (3,1%, 1,5 и 1,7% соответственно в поясничном отделе, шейке и общем показателе бедра), в то время как у женщин, начавших лечение впервые, эти показатели составили 4,9%, 4,3 и 4,4% соответственно (р>0,05). Не было получено различий в динамике МПК в зависимости от исходного уровня витамина D в сыворотке крови.

Динамика биохимических показателей представлена в табл. 3. Не было отмечено случаев гипокальциемии, средний уровень кальция в крови во всей группе статистически значимо не изменился. На фоне лечения во всей группе выявлено достоверное снижение уровня общей щелочной фосфатазы через 6 и 12 месяцев терапии, при этом наиболее выраженно, хотя и статистически недостоверно, оно было у лиц без предшествующего лечения по сравнению с женщинами, получавшими бисфосфонаты до начала терапии деносумабом (на 23 и 9% соответственно, p>0,05). Уровень креатинина за время лечения не изменился.

За период наблюдения не было зафиксировано ни одного периферического перелома и клинического перелома позвонка. Не отмечено снижения роста ни у одной пациентки. Лишь одна больная сообщила о высыпаниях на коже через месяц после инъекции, однако связь с подкожным введением деносумаба врач отметил как сомнительную. При повторном введении препарата кожных высыпаний не было.

Обсуждение

Деносумаб – генно-инженерный препарат, представляющий собой полное человеческое моноклональное антитело, механизм действия которого связан с ингибицией лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL – Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand), в результате чего не происходит связывания RANKL с самим рецептором (RANK), находящимся на незрелых остеокластах, предотвращая их созревание, и на зрелых остеокластах, предотвращая их функционирование, что ведет к снижению резорбции костной ткани [1]. Концентрация деносумаба в сыворотке крови в большинстве случаев остается стабильной в течение 6 месяцев после введения, приводя к снижению костного обмена, в первую очередь костеразрушения [2], при этом воздействие на резорбцию костной ткани обратимо [3]. После прекращения лечения данным препаратом отмечалось увеличение уровней маркеров костного обмена и снижение МПК, однако возобновление терапии приводило к резкому снижению маркеров до уровня ниже исходных и повышению МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра [4].

Препарат показал хорошую эффективность в ходе проведения многоцентровых плацебо-контролируемых клинических исследований, на основании которых он был зарегистрирован для лечения постменопаузального ОП и ОП у мужчин. Деносумаб вводится подкожно 1 раз в шесть месяцев, что может положительно сказываться на приверженности больных ОП лечению данным препаратом.

В наше проспективное наблюдение в реальной клинической практике были включены 40 женщин, при этом 30% из них были с впервые диагностированным ОП, т.е. деносумаб был для них первым противоостеопоротическим препаратом. На фоне его введения отмечался достоверный прирост МПК как в поясничном отделе позвоночника, так и в проксимальном отделе бедра уже через 6 месяцев лечения, при этом увеличение МПК составило в среднем после двух инъекций около 5% в поясничном отделе позвоночника, 3,2% в шейке бедра, 3,0% в бедре в целом, что соответствует данным, полученным в ходе клинических исследований [5–7].

Мы не получили достоверных различий в динамике МПК между пациентами, переведенными с других противоостеопоротических препаратов на деносумаб, и женщинами с постменопаузальным ОП, впервые начавшими лечение. В то же время исследование III фазы STAND показало, что прирост МПК у женщин с постменопаузальным ОП зависит от длительности предшествующего лечения бисфосфонатами: положительная динамика МПК была наиболее выражена у лиц, получавших алендронат 6–12 месяцев, а наименее – больше 24 месяцев [8]. В нашей работе 1 (6%) пациентка получала лечение бисфосфонатами 1 год, 4 (25%) человека – ≤2 лет, а 11 (69%) женщин – более 3 лет. Сравнение прироста МПК через 12 месяцев терапии деносумабом в этих группах женщин не выявило влияния длительности терапии бисфосфонатами на его эффективность. В то же время прирост МПК был наиболее низким у лиц, принимавших бисфосфонаты более 3 лет.

Не было получено различий в динамике МПК в зависимости от исходного уровня витамина D в сыворотке крови, что, возможно, связано с тем, что все пациенты, имевшие показатели 25(ОН)D менее 20 нг/мл, получали дополнительно витамин D3 из расчета 2000 МЕ/сут, в то время как остальные женщины принимали 800 МЕ/сут.

Мы выявили достоверное снижение уровня общей щелочной фосфатазы уже через 6 месяцев после первого подкожного введения деносумаба, которое сохранялось и через 12 месяцев, что косвенно может служить доказательством снижения костного обмена на фоне проводимого лечения. При этом оно было наиболее выражено у лиц, впервые начавших терапию деносумабом. Не было случаев гипокальциемии, что связано, во-первых, с тем, что у всех больных до введения деносумаба был достаточный уровень кальция в сыворотке крови, и, во-вторых, все пациентки дополнительно получали кальций и витамин D.

Имеются данные, что примерно половина больных в клинической практике прекращают прием противоостеопоротических препаратов в течение года после начала лечения [9].

В нашей выборке в течение года 95% пациенток получили 2 инъекции деносумаба, при этом отказ 2 (5%) женщин от продолжения лечения не связан с побочными эффектами препарата.

Таким образом, проведенное одногодичное проспективное наблюдение, выполненное в условиях реальной клинической практики, показало, что деносумаб – эффективное и безопасное средство для лечения больных постменопаузальным ОП. При этом предшествующее лечение противо-остеопоротическими препаратами (бисфосфонатами или стронция ранелатом) существенно не влияло на его эффективность.


Literature


  1. Boyle W.J., Simonet W.S., Lacey D.L. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003;423:337–42.
  2. Jang G., Peterson M. Denosumab, an inhibitor of RANKL, has pharmacokinetics similar to other monoclonal antibodies. J. Bone. Miner .Res. 2006;21(Suppl. 1):S190.
  3. McClung M.R., Lewiecki E.M., Cohen S.B., Bolognese M.A., Woodson G.C., Moffett A.H., Peacock M., Miller P.D., Lederman S.N., Chesnut C.H., Lain D., Kivitz A.J., Holloway D.L., Zhang C., Peterson M.C., Bekker P.J.; for the AMG 162 Bone Loss Study Group. Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N. Engl. J. Med. 2006;354:821–31.
  4. Miller P.D., Bolognese M.A., Lewiecki E.M., McClung M.R., Ding B., Austin M., Liu Y., San Martin J.; for the Amg Bone Loss Study Group. Effect of denosumab on bone density and turnover in postmenopausal women with low bone mass after long-term continued, discontinued, and restarting of therapy: a randomized blinded phase 2 clinical trial. Bone. 2008;43:222–29.
  5. Bone H.G., Bolognese M.A., Yuen C.K., Kendler D.L., Wang H., Liu Y., San Martin J. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008;93: 2149–57.
  6. Cummings S.R., San Martin J., McClung M.R., Siris E.S., Eastell R., Reid I.R., Delmas P., Zoog H.B., Austin M., Wang A., Kutilek S., Adami S., Zanchetta J., Libanati C., Siddhanti S., Christiansen C.; for the FREEDOM Trial. Denosumab for Prevention of Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N. Engl. J. Med. 2009;361:756–65.
  7. Brown J.P., Prince R.L., Deal C., Recker R.R., Kiel D.P., de Gregorio L.H., Hadji P., Hofbauer L.C., Alvaro-Gracia J.M., Wang H., Austin M., Wagman R.B., Newmark R., Libanati C., San Martin J., Bone H.G. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial. J. Bone. Miner. Res. 2009;24:153–61.
  8. Kendler D.L., Roux C., Benhamou C.L., Brown J.P., Lillestol M., Siddhanti S., Man H.S., San Martin J., Bone H.G. Effects of Denosumab on Bone Mineral Density and Bone Turnover in Postmenopausal Women Transitioning From Alendronate Therapy. J. Bone. Miner. Res. 2010;25(1):72–81.
  9. Silverman S.L., Gold D.T. Compliance and persistence with osteoporosis therapies. Curr. Rheumatol. Rep. 2008;10:118–22.


About the Autors


N.V. Toroptsova – Ph.D., Head of Osteoporosis Laboratory, V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow; tel. 8 (499) 614-42-80; e-mail: torop@irramn.ru.
O.A. Nikitinskaja – Ph.D., Senior Researcher, V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow
T.A. Korotkova – Ph.D., Physician, V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow
N.V. Demin –Researcher, V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow
S.G. Anikin – Ph.D., Senior Researcher, V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow


Similar Articles


Бионика Медиа