Смомента открытия (1983) [1] бактерия H. pylori находится в зоне интереса специалистов разных областей медицины. Активность исследователей получает отражение в рекомендациях для врачей, обновляемых по мере получения новых данных. Отечественные гастроэнтерологи в диагностике и лечении состояний, связанных с хеликобактерной инфекцией, давно и последовательно используют рекомендации Европейской группы по изучению H. pylori (The European Helicobacter pylori Study Group – EHSG). Образованная в 1987 г., EHSG координирует разносторонние исследования H. pylori, результатом которых стали рекомендации, известные как «Маастрихт-I» (1996), «Маастрихт-II» (2000), «Маастрихт-III» (2005) и действующие в настоящее время «Маастрихт-IV» (2010) [2–5]. Своим названием рекомендации обязаны «маастрихтской методологии»*, использованной EHSG в работе. Согласно установившемуся «временному шагу», можно ожидать появления «Маастрихта-V» в 2015–2016 гг.

В соответствии с «маастрихтской методологией» при создании рекомендаций рабочие группы рассматривают три основных аспекта, связанных с инфекцией H. pylori:

Показания и противопоказания к диагностике и лечению хеликобактерной инфекции, отдельно выделяя таковые при диспепсии, приеме нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) или аспирина, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и внежелудочных проявлениях инфекции H. pylori.

Диагностические тесты и лечение инфекции.

Профилактика рака желудка и других осложнений.

Диспепсия

Пациентам с симптомами диспепсии и низким риском рака желудка (молодые пациенты без симптомов «тревоги», как потеря веса, дисфагия, активное желудочно-кишечное кровотечение, объемное образование в брюшной полости, железодефицитная анемия), рекомендуется стратегия «test and treat» («подтверди и лечи»), которая предполагает проведение неинвазивных диагностических тестов (не требующих гастроскопии, например уреазный дыхательный тест [УДТ] и затем назначение лекарственной терапии при выявлении хеликобактера. Преимущество такого подхода считается доказанным для амбулаторных пациентов в тех странах, где инфекция широко распространена (в т.ч. и для России).

В группах пациентов с высоким риском рака желудка предлагается подход «endoscope and treat» («сделай гастроскопию и лечи»). Преимущества эрадикационной терапии при наличии язвенной болезни обычно очень наглядны, поскольку для многих пациентов после успешной эрадикации H. pylori наступает выздоровление (многократно подтверждено в клинических исследованиях и уже не служит предметом споров). Результаты эрадикации H. pylori при функциональной диспепсии менее очевидны, но исследования на популяционном уровне демонстрируют достоверное снижение частоты обращений за медицинской помощью по поводу диспепсии.

Гастроэзофагеально рефлюксная болезнь

Что касается ГЭРБ, считается, что H. pylori не влияет на тяжесть симптомов, частоту рецидивов и эффективность лечения ГЭРБ, поэтому наличие ГЭРБ не должно отрицательно влиять на решение врача о назначении эрадикационной терапии.

Нестероидные противовоспалительные средства

Известным фактором риска развития язв желудка и двенадцатиперстной кишки, которые часто осложняются кровотечением, является длительное лечение НПВС. Считается доказанным, что наличие хеликобактерной инфекции повышает риск ульцерогенности и у пациентов, длительно получающих НПВС, и при длительном приеме аспирина в низких дозах. Желательно проводить эрадикацию до начала приема НПВС, особенно пациентам с язвенной болезнью в анамнезе. Если к моменту выявления H. pylori пациент уже принимает длительное время НПВС, то помимо эрадикации H. pylori рекомендуется длительное лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП) (омепразол и др.). Пациентам с язвенной болезнью в анамнезе, которым показан длительный прием аспирина (для профилактики тромбозов), также рекомендуется проведение тестов на H. рylori с последующей эрадикационной терапией. У таких пациентов после успешной эрадикации H. pylori остаточный риск язвенного кровотечения крайне низок даже при отказе от ИПП. Показано, что эрадикация H. pylori может предотвращать прогрессирование предраковых изменений слизистой оболочки желудка, если она будет проведена до развития кишечной метаплазии, поскольку профилактическая роль эрадикации уже при имеющейся метаплазии практически отсутствует, хотя и позволяет замедлять прогрессирование последней.

Внежелудочные проявления хеликобактерной инфекции

Имеются доказательства того, что инфекция H. pylori связана с развитием железодефицитной анемии неуточненной этиологии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и дефицита витамина В12, поэтому рекомендуется при этих заболеваниях проведение тестов на H. рylori, а при положительном результате – эрадикация. Было показано, что в случае успешного антихеликобактерного лечения у таких пациентов повышается уровень гемоглобина – причем и у взрослых, и у детей.

Несмотря на то что выявлена взаимосвязь между H. pylori и некоторыми неврологическими заболеваниями (инсульт, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона), на сегодняшний день неясно, существует ли положительное влияние эрадикации хеликобактерной инфекции при этих состояниях на дальнейшее течение заболевания. Имеющиеся данные не позволяют также утверждать, что между H. pylori и заболеваниями сердечно-сосудистой системы существует четкая взаимосвязь.

Диагностика

Диагностические методики для выявления хеликобактера принято разделять на неинвазивные (не требующие гастроскопии) и инвазивные (предполагающие эндоскопическое исследование). Рекомендации, о которых идет речь, называют лучшим неинвазивным тестом уреазный дыхательный тест (УДТ), основанный на определении 13С-мочевины: он представляет собой быстрый и высокоточный метод. За последние годы была разработана новая методика определения антигенов H. pylori в кале, предполагающая использование моноклональных антител. Показано, что на фоне приема ИПП результаты вышеописанных тестов могут быть искажены, поскольку препараты этой группы могут приводить к снижению бактериальной нагрузки в слизистой оболочке желудка и, соответственно, к ложноотрицательному результату теста. Поэтому рекомендуется отменить ИПП за 2 недели до проведения УДТ или анализа кала, что позволяет восстанавливать популяцию микроорганизмов в желудке. Н2-блокаторы также могут приводить к ложноотрицательным результатам, но для данной группы препаратов этот эффект менее выражен. Если отмена ИПП невозможна, предпочтительно проведение серологического теста. Серологический метод – третий среди неинвазивных тестов для диагностики инфекции H. pylori. С учетом хронического характера инфекции следует определять только IgG (предпочтительным методом служит иммуноферментный анализ).

Поскольку антитела к H. pylori сохраняются в течение многих месяцев после подавления и даже эрадикации микроорганизма, серологический тест – единственный, на результат которого не влияет снижение бактериальной нагрузки.

Инвазивные тесты (требующие биопсии) – это исследование культуры клеток, уреазный тест и гистологическое исследование биоптатов. Основное преимущество культурального исследования – возможность определения чувствительности H. pylori к антибиотикам (прежде всего к кларитромицину), поскольку при резистентности к кларитромицину эффективность стандартной трехкомпонентной терапии (одним из компонентов которой является кларитромицин) составляет не более 10–30%. В регионах с ожидаемой высокой распространенностью резистентности H. pylori к кларитромицину рекомендуется проводить определение чувствительности перед началом терапии первой линии, если планируется применение стандартной трехкомпонентной схемы (с кларитромицином). Более того, если по окончании терапии первой линии пациенту проводится эндоскопическое исследование (по показаниям, не связанным с H. pylori), эту возможность необходимо использовать для получения биоптата и определения чувствительности перед назначением терапии второй линии. Если попытка эрадикации посредством схемы второй линии оказалась неудачной, всегда (при любой распространенности резистентности в популяции) необходимо рекомендовать биопсию и определение чувствительности H. pylori к антибиотикам [5].

Кроме культурального исследования возможно определение чувствительности H. pylori к кларитромицину и/или фторхинолонам с помощью молекулярных тестов (включая флуоресцентную гибридизацию in situ), которые выполняются на биоптате. Чувствительность молекулярных тестов позволяет определять резистентные микроорганизмы, даже когда они составляют лишь небольшую долю от общей бактериальной нагрузки. Действительно ли молекулярные тесты предсказывают отсутствие ответа на терапию точнее, чем обычные посевы, еще предстоит подтвердить в дальнейших исследованиях.

Лечение

Трехкомпонентная терапия, включающая ИПП, кларитромицин и амоксициллин или метронидазол, была предложена еще на первой Маастрихтской конференции и стала универсальной схемой лечения инфекции H. pylori. Однако эффективность трехкомпонентной терапии снижается. Часто она позволяет добиваться успеха лишь в 70% случаев, что ниже исходной частоты излечения в 80% и намного ниже показателя, ожидаемого для инфекционного заболевания.

Важным показателем, определяющим эффективность лечения, служит распространенность резистентности Н. рylori к кларитромицину: если таковая превышает 15–20% в популяции, не следует назначать трехкомпонентную терапию, включающую ИПП и кларитромицин, без предварительного определения чувствительности. На сегодняшний день в большинстве стран Центральной, Западной и Южной Европы уровень резистентности к кларитромицину превышает 20%, что считается высоким показателем.

В странах Северной Европы он составляет менее 10% и расценивается как низкий. Отечественных исследований мало, и данные довольно старые: так, согласно результатам Т.Л. Лапиной (2005), в России резистентность H. pylori к метронидазолу составляет 54,8%, что объясняется широким его использованием в отечественной клинической практике. Резистентность H. pylori к кларитромицину в нашей стране пока не превышает 20% [6].

К сожалению, доступных достоверных сведений о том, на каком уровне находится распространенность резистентности Н. рylori к кларитромицину в нашей стране на сегодняшний день, практически не существует. Тем не менее для терапии первой линии (ранее не леченные пациенты, предположительно чувствительные к кларитромицину) схемы ИПП–кларитромицин–метронидазол и ИПП–кларитромицин–амоксициллин остаются приемлемыми и считаются эквивалентными по эффективности.

«Маастрихт-IV» признает, что многообещающие результаты для повышения эффективности терапии демонстрируют про- и пребиотики (лактоферрин, Saccharomyces boulardi), используемые в качестве дополнительных препаратов. Наиболее вероятно, что они снижают частоту побочных эффектов (в особенности диареи), чем косвенно способствуют увеличению частоты эрадикации. Вместе с тем указывается, что пока достаточных оснований рекомендовать про- и пребиотики в качестве обязательного компонента эрадикационной терапии нет и необходимы дальнейшие исследования в этом направлении.

Одним из факторов, влияющих на успех лечения, является курение: причина может заключаться в более низком высвобождении антибиотика из кровотока и уменьшении рН желудка у курильщиков. Кроме того, никотин способен усиливать активность вакуолизирующего токсина H. pylori в клетках желудка. Кроме того, курильщики обычно демонстрируют низкую приверженность к лечению.

В случае неэффективности трехкомпонентной терапии, включающей ИПП и кларитромицин, показана четырехкомпонентная терапия: ИПП–препарат висмута–тетрациклин–метронидазол, или трехкомпонентная терапия: ИПП–левофлоксацин–амоксициллин (метронидазол).

В терапии второй линии отсутствуют ключевые антибиотики первой линии (кларитромицин), т.е. резистентность к кларитромицину не влияет на эффективность лечения, резистентность к метронидазолу in vitro не оказывает значимого влияния на результат четырехкомпонентной терапии, приверженность к лечению остается высокой, как показывают исследования, поэтому (несмотря на громоздкость) данная схема эффективна в большинстве регионов мира. Десятидневный прием комбинации в составе ИПП, левофлоксацина и амоксициллина представляет собой альтернативу терапии второй линии, основанную на результатах исследований последних лет. Однако быстрое развитие резистентности к левофлоксацину может в будущем поставить под угрозу ее эффективность. Настоятельно не рекомендуется использовать левофлоксацин пациентам с хроническими легочными заболеваниями, поскольку они часто получают фторхинолоны (возможно развитие перекрестной резистентности). Рекомендуется предварительно определять чувствительность к левофлоксацину. При неэффективности терапии второй линии лечение должно по возможности основываться на определении чувствительности к антибиотикам. При неэффективности первой и второй линий терапии рекомендуется эмпирически назначать не использовавшиеся ранее антибиотики, однако по возможности следует всегда проводить биопсию желудка и культуральное исследование H. pylori с определением чувствительности к антибиотикам. Кроме уже упомянутых кларитромицина и левофлоксацина допустимо применение рифабутина.

В регионах с известным высоким уровнем резистентности к кларитромицину или если есть основания предполагать наличие резистентности к кларитромицину (например, многократный прием макролидов в анамнезе) рекомендованной эмпирической терапией первой линии служит четырехкомпонентная терапия, включающая соли висмута (резистентность к которым не описана), тетрациклин (резистентность к тетрациклину редко встречается в Европе) и метронидазол, для которого распространена резистентность in vitro, преодолеваемая увеличением продолжительности лечения.

В регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину при неэффективности четырехкомпонентной терапии с препаратом висмута показана трехкомпонентная терапия, включающая левофлоксацин. При неэффективности терапии второй линии (четырехкомпонентная схема с препаратом висмута) рекомендуется использовать схему, включающую ИПП и левофлоксацин. При неэффективности терапии второй линии желательно, чтобы выбор лечения проводился на основании чувствительности к антибиотикам.

«Маастрихт-IV» обращает особое внимание на то, что перекрестная резистентность имеет место в каждой группе антибиотиков, поскольку внутри нее реализуется один и тот же механизм резистентности: так, устойчивость штамма к кларитромицину означает, что он устойчив ко всем макролидам; резистентность к левофлоксацину предполагает таковую ко всем фторхинолонам. Тем не менее для достижения максимальных результатов важно использовать именно рекомендуемый препарат группы: кларитромицин из группы макролидов, тетрациклин (не доксициклин) из группы тетрациклинов, левофлоксацин или моксифлоксацин (но не ципрофлоксацин) из фторхинолонов [5].

При аллергических реакциях на пенициллин в регионах с низким уровнем резистентности к кларитромицину в качестве терапии первой линии может быть назначена схема ИПП–кларитромицин–метронидазол, в регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину – четырехкомпонентная терапия с препаратами висмута. Как альтернативная может применяться схема ИПП–кларитромицин–левофлоксацин. Независимо от применяемой схемы продолжительность эрадикационного лечения должна составлять не менее 10 (10–14 дней). Для оценки эффективности эрадикационной терапии рекомендуется использовать неинвазивные методы (кроме серологического) как минимум через 4 недели после окончания лечения.

В отдельных случаях (при язвенной болезни или MALT-лимфоме желудка) для подтверждения эрадикации H. pylori в период наблюдения необходимо проводить эндоскопическое исследование и биопсию.

Профилактика рака желудка

Инфекция H. pylori служит основным фактором риска рака желудка. Поэтому эрадикация H. pylori – наиболее перспективная стратегия по снижению частоты рака желудка, но в том случае если она назначается до развития предраковых изменений слизистой оболочки. Предполагают, что рак желудка, возникающий после эрадикации, связан с наличием распространенного атрофического гастрита, присутствовавшего и до начала эрадикационной терапии.

Маастрихтский консенсус-2010 рекомендует проводить эрадикацию H. pylori для профилактики рака желудка в следующих случаях:

• диагностированный рак желудка у родственников первой степени родства;
• при новообразовании в желудке в анамнезе, по поводу чего проводилось эндоскопическое лечение или субтотальная резекция желудка;
• при наличии гастрита высокого риска: тяжелый пангастрит, гастрит с преимущественным поражением тела желудка; тяжелый атрофический гастрит;
• пациентам с хроническим подавлением секреции кислоты (более года);
• пациентам, имеющим серьезные внешние факторы риска рака желудка (курение, воздействие пыли, угля, кварца, цемента и/или работа в карьерах/шахтах);
• Н. руlоri-положительным пациентам, опасающимся развития рака желудка.

Таким образом, в настоящее время определены ситуации, в которых необходимо или желательно добиваться эрадикации хеликобактерной инфекции. В настоящее время опасения вызывает в основном уменьшение частоты случаев успешной эрадикационной терапии вследствие тенденции распространения антибиотикоустойчивых штаммов.

В публикациях последних лет, касающихся лечения хеликобактерной инфекции (после выхода «Маастрихта-IV»), крайне редко встречаются новые «предложения» по изменению схем лечения, продолжительности или включению новых препаратов в антихеликобактерные схемы. В таблице ниже приведены режимы антихеликобактерной терапии, которые отличаются от содержащихся в «Маастрихте-IV» [7].

Большинство авторов призывают мониторировать изменение чувствительности бактерий к применяющимся антибиотикам и по возможности прибегать вместо эмпирической к терапии с учетом определенной чувствительности [8].

Таким образом, усилия медицинского сообщества в настоящее время в основном направлены на поиск простых и надежных методов определения чувствительности H. pylori к антибиотикам без применения биопсии слизистой желудка [9]. Что касается вакцинации, то прорыва в этой области до настоящего времени также не произошло, хотя исследования в этом направлении не прекращаются [10, 11].