Появление с середины прошлого века в терапевтическом арсенале врачей антибиотиков – мощных антибактериальных препаратов нового класса произвело революцию в лечении инфекционных заболеваний, в т.ч. и в дерматовенерологической практике. Их использование не только оказало серьезное эволюционное влияние на клиническое течение инфекций, но и резко трансформировало эпидемиологический процесс и экологию микробной флоры.

Все антибиотики, несмотря на различия химической структуры и механизма действия, объединяет ряд уникальных качеств. Во-первых, уникальность антибиотиков заключается в том, что в отличие от большинства лекарственных средств их мишень-рецептор находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма. Во-вторых, активность антибиотиков не является постоянной, а снижается со временем, что обусловлено формированием лекарственной устойчивости (резистентности). Антибиотикорезистентность – неизбежное биологическое явление, и предотвратить его практически невозможно. В-третьих, антибиотикорезистентные микроорганизмы представляют опасность не только для пациента, у которого они были выделены, но и для многих других людей, разделенных временем и пространством. Повсеместное частое применение одних и тех же групп антибиотиков неизбежно приводит к возрастающей устойчивости микроорганизмов к применяемым препаратам, что вызывает необходимость постоянного поиска новых антимикробных средств. Различия в устойчивости к антибиотикам в разных регионах частично обусловлены разными объемами и особенностями применения антибиотиков [1].

В недавно проведенном исследовании были проанализированы достоверные репрезентативные сопоставимые данные о применении противомикробных препаратов для системного использования в странах европейского региона Всемирной организации здравоохранения, которые не входят в Европейский Союз. Показатели совокупного использования антибиотиков (в амбулаторных и больничных условиях) колебались в диапазоне от 15,3 установленной суточной дозы/1000 жителей (ДЖС) в Армении до 42,3 ДЖС в Турции. Среди всех групп использованных антибиотиков преобладали таковые β-лактамной группы. От общего объема использованных антибиотиков применение амоксиклава в Грузии составило 42,9%, в Турции – 30,7%, ампициллина и амоксициллина в Азербайджане – 55,9%. Черногория и Сербия были самыми большими потребителями макролидов – в основном азитромицина (15,8 и 19,5% соответственно) от общего объема употребляемых антибиотиков. Парентеральное лечение антибиотиками лактамной группы остается обычной практикой: 46,4% от общего объема использования антибиотиков в Азербайджане и 31,1% от общего объема их использования в Таджикистане. Уровень устойчивости золотистого стафилококка к наиболее часто применяемым в рутинной клинической практике лактамным антибиотикам может достигать 90%. Кроме того, показано, что большинство антибиотиков угнетает представителей нормальной микрофлоры кожи и слизистых оболочек и тем самым способствует активации патогенных возбудителей [2].

Данные о продажах по всему миру свидетельствуют о значительном увеличении использования антибиотиков в первом десятилетии XXI в. Различия в устойчивости к антибиотикам в разных странах частично обусловлены разными объемами и особенностями их применения. Анализ тенденций потребления стандартных единиц антибиотиков в 71 стране за период с 2000 по 2010 г. показал, что применение антибиотиков в этих странах возросло на 36% (с 54 083 964 813 до 73 620 748 816 стандартных единиц). На Бразилию, Россию, Индию, Китай и ЮАР пришлось 76% этого роста. Повсеместное использование антибиотиков служит основной причиной развития устойчивости к антибиотикам. Для предотвращения резкого роста такой устойчивости, особенно в странах с низким и средним уровнями доходов и большим населением, а также для сохранения эффективности антибиотиков в мире необходимо создавать приоритетные программы, обеспечивающие рациональное использование антибиотиков путем согласованных усилий международного сообщества [3].

Группой европейских ученых было проведено сравнительное изучение распространенности и уровня устойчивости золотистого стафилококка к антибиотикам со стороны здоровых пациентов девяти странах Европы: Австрии, Бельгии, Хорватии, Франции, Венгрии, Испании, Швеции, Нидерландов и Великобритании. Золотистые стафилококки (Staphylococcus aureus) были выделены у 6956 (21,6%) из 32 206 пациентов, у которых были взяты назальные мазки. Скорректированный показатель распространенности S. aureus среди пациентов старше 18 лет варьировался от 12,1 (Венгрия) до 29,4% (Швеция). Чаще всего (за исключением устойчивости к пенициллину) наблюдалась устойчивость штаммов к азитромицину (ее уровень варьировался от 1,6% в Швеции до 16,9% во Франции). Всего был выделен 91 штамм метициллин-резистентного стафилококка (МРЗС), а самый высокий показатель распространенности МРЗС был зафиксирован в Бельгии (2,1%). Наблюдались различия между девятью исследуемыми европейскими странами по уровню распространенности назального носительства S. aureus даже с учетом таких факторов, как возраст, пол и семейный врач пациента. В целом показатели распространенности устойчивого к антибиотикам золотистого стафилококка (в т.ч. МРЗС) были низкими. Была обнаружена генетическая гетерогенность выделенных штаммов МРЗС как внутри каждой страны, так и среди всех девяти стран [4]. Снижения антибиотикорезистентности микробных агентов и повышения эффективности антибактериальной терапии можно достичь не только путем внедрения в лечебную практику новых антибиотиков, но и соблюдением принципов рациональной антибиотикотерапии.

К наиболее частым ошибкам в применении антибиотиков относятся следующие:

Назначение препарата, не обладающего высокой активностью к микробному агенту, без учета чувствительности к нему микроорганизма.

Лечение проводится или слишком коротким курсом, или, наоборот, слишком длительно.

Неправильно выбрана суточная доза, не соблюдается кратность приема.

Не учтена возможность развития побочных эффектов при наличии сопутствующей патологии у больного.

Фармакокинетика препарата не обеспечивает его достаточной концентрации в очаге воспаления для подавления инфекции [5].

В лечении бактериальных инфекций кожи и инфекций, передающихся половым путем, используются следующие группы антибиотиков (см. таблицу).

Как показывает анализ современной литературы и собственный клинический опыт, сегодня наиболее часто в дерматовенерологической практике используются две группы антибиотиков: макролиды и фторхинолины, несколько реже – тетрациклины, аминогликозиды и лингозамиды. Это связано с массой резистентных штаммов микроорганизмов к этим антибиотикам, из чего следует их низкая терапевтическая активность, а также с наличием тяжелых побочных эффектов. Следует помнить, что тетрациклины противопоказаны беременным, детям и пациентам с печеночной недостаточностью. Значительно реже, чем прежде, используются β-лактамы вследствие возросшей резистентности пиококков к этим антибиотикам и высокой частоты аллергических реакций. Уровень устойчивости золотистого стафилококка к наиболее часто применяемым в рутинной клинической практике лактамным антибиотикам может достигать 90%. В группе пациентов с медикаментозной аллергией антибиотики пенициллинового ряда на протяжении последних десятков лет занимают лидирующие позиции по частоте развития аллергических реакций. Однако антибиотики β-лактамной группы остаются основным препаратом для лечения сифилиса. Фторхинолоны назначают в основном при лечении заболеваний, передающихся половым путем, из-за высокой чувствительности к ним возбудителей урогенитальных инфекций, а при пиодермиях их используют только при неэффективности других групп антибиотиков. Однако при заболеваниях центральной нервной системы, у беременных, а также в педиатрии диапазон их применения ограничен. Необходимо также не забывать и о фотосенсибилизирующем эффекте фторхинолонов и связанных с этим мерах предосторожности, особенно весной и летом [6].

Современная лечебная практика предъявляет к выбору антибиотика определенные требования. Прежде всего препарат должен обладать широким спектром антимикробного действия и минимально выраженной антибиотикорезистентностью к микробным агентам, не иметь тяжелых побочных эффектов, быть удобным в применении для пациента (наличие пероральной формы, удобного режима дозирования) и доступным по цене. Кроме того, очень важно, чтобы у антибиотика отсутствовали клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными препаратами.

В настоящее время наиболее полно отвечают этим требованиям антибиотики-макролиды. Макролиды – одно из наиболее известных антибактериальных средств, использующихся в медицине около 60 лет. Благодаря высокой эффективности, широкому спектру антимикробного действия, исключительной системной безопасности и хорошей переносимости они до настоящего времени не потеряли своего практического значения в лечении инфекционных заболеваний бактериальной этиологии различной локализации. Согласно результатам недавно проведенных исследований, в большинстве стран Европы макролиды занимают второе место по объему потребления среди антибиотиков, уступая только пенициллинам. Антибактериальный эффект макролидов основан на нарушении синтеза рибосомальных белков антибактериальной клетки и ингибирования тем самым процесса воспроизведения возбудителя. Они в основном оказывают бактериостатическое действие, что обусловливает целесообразность их назначения в острой фазе воспалительного процесса. Препараты относятся к «тканевым антибиотикам», т.е. при распределении в организме они накапливаются преимущественно в тех органах и тканях, где имеется воспаление, тем самым создавая высокие концентрации лекарственного средства в очаге поражении.

В дерматовенерологии макролиды служат базовой терапией стафило- и стрептококовых поражений кожи и мягких тканей (фурункул, импетиго, целлюлит) и урогенитальных инфекций. Это обусловлено тем, что наряду с противомикробным действием данные антибиотики обладают умеренной противовоспалительной активностью. Активируя клетки макрофагального ряда, они способны проникать в них и при миграции фагоцитирующих клеток в очаг воспаления поступать туда вместе с ними. Уникальность этих препаратов заключается еще и в том, что они обладают выраженным постантибиотическим эффектом, т.е. сохраняют высокие концентрации в очаге воспаления в течение нескольких дней после отмены. Даже при длительном применении макролидов редки случаи развития дисбиоза желудочно-кишечного тракта, появления гемопоэтических реакций, кардио/гепатотоксичности. Низкая токсичность препаратов позволяет применять их беременным и в период лактации, использовать в педиатрической практике, в т.ч. для лечения новорожденных [6–8].

Одним из хорошо изученных и высокоэффективных в отношении основных возбудителей бактериальных инфекций различных локализаций является препарат второго поколения макролидов рокситромицин (Эспарокси; Линдофарм ГмбХ, Германия). Фармацевтическая продукция компании производится в строгом соответствии со стандартами GMP (Good Manufacturing Practice).

Рокситромицин представляет собой кислотоустойчивый полусинтетический 14-членный макролид. Он оказывает бактериостатическое действие, связываясь с 50S субъединицей рибосом, подавляет реакции транслокации и транспептидации, осуществляет процесс образования пептидных связей между аминокислотами и пептидной цепью, тормозит синтез белка рибосомами, в результате чего угнетает рост и размножение бактерий. Рокситромицин активен в отношении грамположительных кокков (Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, S. aureus), листерий, спирохет, хламидий (Trachomatis, Chlamydia pneumoniae), микоплазм, уреаплазм, анаэробов (кроме Bacteroides fragilis). Кроме того, рокситромицин действует и на некоторых простейших (Toxoplasma gondii, Cryptosporidium spp.). В отличие от эритромицина спектр антибактериальной активности препарата расширен за счет грамотрицательной флоры (Haemophilus influenzae, Neisseria spp.) и некоторых других грамотрицательных палочек [9–10].

Препарат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Обладая по сравнению с эритромицином значительно более высокой биодоступностью, малозависящей от приема пищи, он создает определяемые концентрации в крови уже через 15 минут. Это является одним из преимуществ антибиотика перед другими маролидами, например эритромицином, который следует принимать натощак, т.к. пища уменьшает степень его адсорбции в два раза [10–11].

В отличие от большинства других макролидных антибиотиков рокситромицин создает высокие и стабильные концентрации не только в тканях и жидкостях организма, но и в сыворотке крови. Через 1,5–2,0 часа после приема внутрь концентрации препарата в крови достигают максимальных значений. Так, например, 150 мг рокситромицина обеспечивают в 4 раза более высокую, чем 1000 мг джозамицина, концентрацию в сыворотки крови. Объем распределения рокситромицина равен 31,2 литра, он хорошо проникает в большинство тканей организма: высокие концентрации препарата обнаруживаются в секрете дыхательных путей, легких, миндалинах, придаточных пазухах носа, коже, тканях предстательной железы, миометрия, эндометрия. По сравнению с эритромицином препарат способен создавать более высокие концентрации в клетках и обладает большей продолжительностью периода полувыведения (10–12 часов), что позволяет принимать его 1–2 раза в сутки [9, 12].

Препарат также оказывает постантибиотическое действие, продолжающееся в отношении грамположительных микроорганизмов в течение 6–7 часов. Под постантибиотическим действием понимают персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным средством.

В основе эффекта лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, следствием чего является стойкий блок транслокации. Наиболее сильное постантибиотическое действие рокситромицин оказывает на S. pyogenes, S. рneumoniae, H. Influenzae [13–14].

Помимо антибактериального эффекта рокситромицин обладает противоспалительным и иммунотропным влиянием. Препарат способен изменять функции нейтрофилов. Показано, что он усиливает фагоцитоз и киллинг золотистого стафилококка, ингибирует окислительный «стресс». Противовоспалительное действие рокситромицина также связано с антиоксидантными свойствами и способностью ингибировать выработку провоспалительных цитокинов (интерлейкина-3, -4), фактора некроза опухоли α). По выраженности противовоспалительного эффекта рокситромицин превосходит азитромицин и кларитромицин [12, 15–18].

Рокситромицин обладает значительно меньшим ингибирующим действием на цитохром-450 и ассоциируется с меньшим риском лекарственных взаимодействий. По показателю переносимости он превосходит не только эритромицин, но и большинство других макролидов. Частота побочных эффектов рокситромицина, по данным большинства исследований, не превышала 4% [9, 19].

Эффективность и безопасность рокситромицина доказаны в многочисленных клинических исследованиях при инфекционных процессах различной этиологии и локализации.

Имеются многочисленные публикации о высокой эффективности рокситромицина (Эспарокси) в лечении бактериальных инфекций ЛОР-органов, заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, в стоматологии, гинекологии, урологии и дерматологии [12, 19–21].

Эффективность и безопасность препарата доказаны и в лечении негонококковых генитальных инфекций. Так, A. Lassus и соавт. опубликовали результаты пяти клинических исследований: трех двойных слепых сравнительных и двух открытых. В исследованиях приняли участие 924 пациента, 637 из которых получали рокситромицин (150 мг двукратно в течение 10 дней), остальные пациенты получали доксициклин (200 мг однократно), лимециклин (300 мг двукратно), рокситромицин (450 мг однократно). Эффективность лечения рокситромицина в первой группе составила 90%. Остальные группы демонстрировали схожую эффективность. Наиболее эффективным рокситромицин был в отношении Chlamydia trachomatis (97%) и Ureaplasma urealyticum (88%) [22].

Согласно результатам слепого рандомизированного исследования, включившего 211 пациентов (200 мужчин и 11 женщин) с генитальной хламидийной инфекцией или неспецифическим уретритом, рокситромицин (300 мг 1 раз в сутки) проявлял равную эффективность с доксициклином (200 мг в первый день и 100 мг – со 2-го по 10-й), значительно превосходя последний по переносимости (19 против 35 %; р=0,0032). В другом исследовании, проведенном на женщинах с генитальным хламидиозом, была отмечена более высокая эффективность применения рокситромицина по сравнению с доксициклином, на фоне первого также наблюдалось меньшее число побочных эффектов [23, 24].

В двойном слепом рандомизированном исследовании 76 пациентов обоего пола с инфекциями кожи и мягких тканей была продемонстрирована равная эффективность применения рокситромицина (150 мг двукратно) и доксициклина (200 мг однократно). Аналогичные результаты были получены и в ряде других клинических исследований. Так, выявлено, что при инфекциях кожи и мягких тканей рокситромицин проявляет высокую клиническую эффективность и хорошо переносится при приеме как по 150 мг 2 раза в сутки, так и по 300 мг 1 раз в сутки. При кожных инфекциях, вызванных S. aureus и сопровождающихся образованием биопленки данного микроорганизма, рокситромицин можно сочетать с имипенемом, т.к. данная комбинация индуцирует поступление полиморфноядерных лейкоцитов в биопленку [9, 25–27].

Эффективность и хорошая переносимость рокситромицина были выявлены P. Bernard, P. Plantin, H. Roger и соавт. при рожистом воспалении. Клиническое выздоровление демонстрировали 84% пациентов, тогда как у пациентов, принимавших пенициллин, этот показатель составил 76%, к тому же у двух пациентов развились аллергические реакции, потребовавшие отмены пенициллина [28].

Рокситромицин показал свою эффективность в лечении угревых высыпаний, что было продемонстрировано в ряде исследований.

А. Ferahbas и соавт. отметили эффективность и безопасность применения рокситромицина у 46 пациентов с папуло-пустулезными формами акне по схеме 150 мг 2 раза в сутки в течение месяца. В другом многоцентровом рандомизируемом контролируемом исследовании сравнивали 3 антибиотика: рокситромицин, миноциклин, фаропенем в терапии воспалительных акне. Все антибиотики назначали по стандартным схемам сроком на 4 недели с последующим 4-недельным наблюдением, для объективизации данных использовали опросник Skindex-16.

В результате проведенного исследования не было выявлено значимых отличий в терапевтическом действии всех трех антибиотиков на воспалительные акне. Препараты демонстрировали равную эффективность. Однако побочные эффекты (головокружение, тошнота, диарея) наблюдались на фоне миноциклина (4,1%) и фаропинема (5,9%), в то время как побочных эффектов при приеме рокситромицина выявлено не было [29–30].

Таким образом, рокситромицин (Эспарокси) удовлетворяет критериям эффективности, безопасности, удобства применения, предъявляемым к антибактериальным препаратам, существенно расширяет возможности в лечении инфекций, передающихся половым путем и бактериальных инфекций кожи.

В заключение хотелось бы заметить, что любая инфекция развивается вследствие взаимодействия между макро- и микроорганизмами в определенных средовых условиях. Состояние макроорганизма и наличие сопутствующей патологии играют большую роль в возникновении бактериальных инфекций кожи. Кожа обладает естественной резистентностью к гноеродным инфекциям, которая обусловлена прежде всего барьерной функцией рогового слоя. При неблагоприятных воздействиях окружающей среды, повышенной влажности, приводящей к мацерации кожи, микротравматизации, сухости и истончении рогового слоя происходит ослабление естественной резистентности кожи и развитие инфекционного процесса. Нарушение барьерной функции, клинически проявляющееся сухостью, шелушением, микротрещинами, является постоянным симптомом большинства хронических дерматозов с локализацией на стопах (экзема, псориаз). Дефект кожного барьера довольно часто встречается при различной соматической патологии, приводящей к нарушению иннервации и кровообращения в нижних конечностях: сахарном диабете и варикозной болезни. Эти изменения неизбежно приводят к усилению колонизации патогенных микроорганизмов (бактерий, грибов) и их активному внедрению в кожу с последующим развитием инфекционного процесса. Для коррекции нарушений барьерных свойств кожи с целью предотвращения возможного риска инфицирования необходимо постоянное применение топических средств, способствующих устранению патологических изменений эпидермиса и препятствующих их развитию, т.е. обладающих определенным профилактическим действием.

Сравнительно недавно была зарегистрирована линия топических средств, разработанных для лечения и профилактики ксероза и гиперкератоза кожи стоп при различных патологиях. Эти кремы созданы немецкой компанией Эспарма ГмбХ и включают два средства: Бальзамед (рассчитан на дневное применение, хорошо впитывается) и Бальзамед интенсив (имеет более густую консистенцию, его лучше использовать для ночного ухода). Бальзамед содержит в своем составе пантенол (провитамин В5), масляный раствор витамина А, токоферола ацетат (витамин Е), мочевину, масло авокадо и жожоба. Сбалансированные компоненты, необходимые коже, оказывают противоспалительное, регенерирующее (пантенол), увлажняющее, кератолитическое (мочевина), антиоксидантное (витамин Е), нормализующее процессы ороговения (витамин А) действия. Растительные масла авокадо и жожоба дополняют и усиливают противовоспалительный, регенерирующей и антиоксидантный эффекты, что обеспечивает быстрое восстановление барьерной функции кожи. Бальзамед интенсив за счет введения в состав эссенциальной жирной кислоты (гамма-линоленовой) обеспечивает активное заживление, интенсивное увлажнение и питание кожи, препарат также обладает выраженными антисептическими свойствами. Высокая терапевтическая и профилактическая эффективность препаратов Бальзамед в составе комплексной терапии была подтверждена в исследованиях по лечению пациентов с синдромом диабетической стопы, ладонно-подошвенным псориазом, роговой экземой, ладонно-подошвенной кератодермией. При этом Бальзамед рекомендуется использовать как базовое лечебно-профилактическое средство при сухости и нарушениях ороговения кожи стоп несколько раз в день, в то время как Бальзамед интенсив показан для активной терапии чрезмерной сухости кожи, осложненной трещинами, гиперкератозом с использованием 1 раз в день (лучше на ночь). Проведенные исследования показали, что Бальзамед обладает универсальным лечебно-профилактическим действием, активно способствует восстановлению барьерной функции кожи, препятствует развитию инфекционных осложнений, хорошо переносится пациентами, обусловливая высокую приверженность лечению [31].