Введение

За последние годы проблема развития остеонекроза челюстей у пациентов, получающих длительную антирезорбтивную терапию препаратами группы бисфосфонатов, все шире освещается в специальной литературе. Со времени первого описания бисфосфонатного остеонекроза челюстей (БОНЧ) в 2002 г. [1] число публикаций, посвященных этой патологии, уже превысило 1000 [2–4]. Однако эпидемиология БОНЧ и его связь с приемом различных препаратов, подавляющих резорбцию костной ткани, изучены недостаточно, меры предупреждения не разработаны в деталях, а информированность врачей об этом осложнении представляется низкой [5–7].

В настоящее время БОНЧ считается отдельной нозологической единицей, обладающей рядом клинических, рентгенологических и морфологических особенностей, отличающих его от других патологических процессов в костной ткани [5]. Эта патология характеризуется наличием глубокой раны в полости рта с наличием относительно безболезненного участка обнаженной костной ткани серо-желтого цвета с бугристой поверхностью, которая не заживает, несмотря на адекватное лечение, на протяжении 8 и более недель [6, 7]. При этом вокруг раны, как правило, отсутствует выраженная воспалительная реакция, а формирования свищевых ходов на коже и слизистой оболочке ротовой полости не наблюдается. К особенностям рентгенологической картины БОНЧ относят наличие областей повышенной плотности костной ткани в зонах формирующегося некроза без выраженной периостальной реакции, а также присутствие в патологических очагах небольших костных секвестров [6, 16].

В настоящее время известно, что при рассматриваемой патологии нижняя челюсть поражается значительно чаще (в 1,5 раза), чем верхняя [8]. При этом значимыми провоцирующими факторами считаются удаление зубов или другие хирургические вмешательства, затрагивающие костную ткань верхней или нижней челюстей, а также плохая гигиена полости рта. Кроме того, исследователи стоматологического факультета Колумбийского университета выявили генетические особенности, повышающие риск развития БОНЧ. В частности, было установлено, что пациенты с определенными изменениями в гене RBMS3 были в 5,8 раза более склонны к развитию указанного осложнения, чем без этой мутации [9]. Помимо этого были выявлены небольшие изменения в генах IGFBP7 и ABCC4, которые также наблюдались у пациентов с БОНЧ.

Анализ специальной литературы показывает, что наибольший риск развития обсуждаемой патологии присутствует у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих по соответствующим показаниям внутривенные инъекции наиболее мощных бисфосфонатов последнего поколения в предельно возможных дозировках и с максимально высокой частотой введения. Среди таких больных доля рассматриваемого осложнения терапии бисфосфонатами может колебаться от 0,8 до 18,6% [10]. Однако у больных остеопорозом, получающих специфическую фармакотерапию с использованием преимущественно пероральных бисфосфонатов, частота встречаемости БОНЧ во много раз ниже. Так, в одном из последних мета-анализов, опубликованных в 2013 г., доля больных с указанным осложнением, принимавших по поводу остеопороза как пероральные, так и внутривенные формы различных бисфосфонатов, колеблется, по данным разных авторов, от 0,028 до 4,3% [4]. Сами же авторы мета-анализа, изучившие медицинскую документацию 466 645 больных остеопорозом, которые принимали разные бисфосфонаты в период с 2007 по 2010 г., лишь в 0,02% наблюдений выявили данные о развившемся БОНЧ, не всегда подтвержденные стоматологом.

Следует особо отметить, что за последние годы появились публикации о возможности развития БОНЧ не только на фоне многолетней терапии бисфосфонатами, но и при использовании антирезорбтивного костного препарата следующего поколения – деносумаба. Так, в одной из зарубежных публикаций описано 63 случая развития остеонекроза челюстей после подкожного введения деносумаба [11]. При этом у пациентов были выявлены следующие факторы риска: прием глюкокортикоидов, химиотерапия, использование бисфосфонатов в анамнезе, пожилой возраст и инвазивные стоматологические процедуры. В отечественной литературе имеются единичные сообщения об остеонекрозах челюстей на фоне приема деносумаба [12, 13].

Отдельного внимания, на наш взгляд, заслуживают случаи проведения антиостеопоротической терапии деносумабом после длительного приема бисфосфонатов. Такая последовательность применения указанных препаратов может рассматриваться врачами при необходимости коррекции терапии остеопороза у больных, получавших бисфосфонаты на протяжении нескольких лет, и (или) в отсутствие заметного терапевтического эффекта от их применения. Однако в таких ситуациях следует помнить, что деносумаб, как и бисфосфонаты, оказывает выраженное антирезорбтивное воздействие на костную ткань, хотя и отличается по механизму действия. Поэтому возможна суммация и потенцирование негативных процессов костного обмена, накопленных за годы предшествующего приема бисфосфонатов.

В результате может развиваться остеонекроз челюстей, о чем свидетельствует клиническое наблюдение, представленное в настоящей статье.

Цель публикации: обратить внимание практических врачей на возможность развития остеонекроза челюстей при длительном лечении пациентов с остеопорозом бисфосфонатами и иными антирезорбтивными костными препаратами в сочетании с известными факторами риска.

Клинический случай

В настоящее время нами наблюдается пациентка В. 1951 г. р. с постменопаузальным остеопорозом, не осложненным переломами костей. Она впервые начала лечение в 2003 г. после постановки диагноза на основании данных двухэнергетической рентгеновской денситометрии (ДРД). В указанном году ей была назначена фармакотерапия, включившая отечественный бисфосфонат Ксидифон (этидроновая кислота) в дозировке по 30 мл 2%-ного раствора три раза в сутки; Миокальцик (кальцитонин, назальный спрей) одна доза каждые 5 дней и Кальций-Д3 Никомед по одной таблетке два раза в сутки, которую она получала примерно год. С 2004 г. больная на протяжении двух лет принимала бисфосфонат Фосамакс (алендроновая кислота) 70 мг один раз в неделю, комбинированные препараты кальция и витамина Д3.

В дальнейшем на протяжении 3 лет (с 2007 по 2010 г.) пациентка получала внутривенные инъекции ибандроновой кислоты (Бонвива) по 3 мг 1 раз в 3 месяца совместно с комбинированными препаратами кальция и витамина Д3 в стандартной дозировке. Далее в 2011 и 2012 гг. антиостеопоротическая терапия включала только препараты кальция и витамина Д3.

С января 2013 г. больная получила 4 подкожные инъекции препарата деносумаб 60 мг (Пролиа) с интервалом в 6 месяцев, а также принимала препараты кальция и витамина Д3. При этом последнее введение препарата деносумаб было произведено в начале июля 2014 г.

Результаты выполненных у нашей пациентки ДРД за все годы проводимой антиостеопоротической фармакотерапии представлены в табл. 1 с указанием значений Т-критерия, показателей BMD (bone mineral density) и %. Следует отметить, что все эти исследования были выполнены на одном денситометре Hologic. За все время наблюдения переломов костей у пациентки не было. Однако риск наступления основных остеопоротических переломов и перелома шейки бедренной кости был у нее оценен с использованием программы FRAX начиная с 2012 г. (табл. 2). При этом значения индекса FRAX всегда находились в «красной зоне» высокого риска остеопоротических переломов костей и предполагали необходимость проведения антиостеопоротического лечения.

В октябре 2013 г. больной были удалены верхние резцы на фоне выраженного парадонтоза, после чего ранки закрылись. Однако в феврале 2014 г. во время подготовки к протезированию пациентке, с ее слов, был удален «осколок зуба» (очевидно, костный секвестр) из области лунки 11-го зуба. После установки зубного протеза в конце июля 2014 г. появились боли в области удаленных зубов. Согласно заключению стоматологического отделения Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова, у больной развился «бисфосфонатный остеонекроз верхней челюсти». Этот диагноз был подтвержден данными компьютерной томографии, когда на томограммах определили очаг уплотнения костной ткани округлой формы и мелкие костные секвестры в области отсутствующих 11-го, 12 и 13-го зубов (рис. а–в). После рентгенологического обследования больной была выполнена оперативная санация лунок указанных удаленных зубов с секвестрэктомией и назначена антибактериальная терапия. Послеоперационные раны длительно не заживали и не закрылись полностью до начала декабря 2014 г.

Выраженного воспаления и значительной болезненности в области патологического очага нет, но пользоваться съемным зубным протезом пациентка не может.

Обсуждение

Как видно из данных, приведенных в табл. 1, лечение нашей пациентки Ксидифоном, Миакальциком и Фосамаксом с 2003 по 2006 г. привело лишь к незначительному (на 2%) увеличению минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в поясничном отделе позвоночника. Дальнейшее лечение внутривенными инъекциями препарата ибандроновой кислоты (Бонвива) на протяжении 2007–2010 гг. вызвало вначале существенный рост значений этого показателя (на 9%), а затем некоторое падение МПКТ в поясничном отделе позвоночника на 2%. На протяжении двух последующих лет на фоне приема только препаратов кальция и витамина Д3 значение МПКТ снизилось еще на 1% в поясничном отделе позвоночника и на 2% – в шейке бедренной кости. С учетом указанных данных ДРД было принято решение начать лечение деносумабом, являющимся антирезорбтивным костным препаратом нового поколения с механизмом действия, отличным от бисфосфонатов.

За два года лечения этим лекарственным средством был достигнут заметный прирост МПКТ как в поясничном отделе позвоночника (на 5%), так и в шейке бедренной кости (на 8%). Кроме того, у пациентки снизился также десятилетний риск основных остеопоротических переломов и переломов шейки бедренной кости по индексу FRAX (табл. 2). Однако у нее развился остеонекроз верхней челюсти на фоне проводимого стоматологического лечения с удалением ряда зубов. После постановки этого диагноза ей было рекомендовано принимать только препараты кальция и витамина Д3, а другие антиостеопоротические средства не использовать.

Безусловно, пусковым моментом в развитии рассматриваемого осложнения послужило проводившееся пациентке стоматологическое лечение.

К сожалению, она не информировала лечащего ее стоматолога о проводившейся ей на протяжении 10 лет терапии остеопороза различными антирезорбтивными препаратами. Поэтому специальные профилактические меры в ходе стоматологического лечения к ней не применяли, что однозначно следует признать неверным.

Однако остаются неясными ответы на многие вопросы тактики лечения пациентов, получающих антиостеопоротическую фармакотерапию бисфосфонатами и другими антирезорбтивными костными препаратами на протяжении многих лет. Какой должна быть максимальная продолжительность лечения лекарственными средствами этой группы при сохранении достаточно низких показателей МПКТ, соответствующих диагнозу «остеопороз»? С какого момента пациентам следует давать «медикаментозные каникулы» или переводить их на терапию анаболическими костными препаратами? Следует ли полностью запрещать таким больным инвазивные стоматологические манипуляции или операции либо только ограничивать их «агрессивность» с целью профилактики остеонекроза челюстей?

Представленное клиническое наблюдение не дает ответа на перечисленные вопросы. Однако из его анализа следует, что замена бисфосфонатов на деносумаб оказалась эффективным средством в отношении наращивания МПКТ и снижения риска возникновения основных остеопоротических переломов костей. Но длительный предварительный период приема пероральных и внутривенных бисфосфонатов, а также достаточно активные стоматологические операции и манипуляции привели к развитию у нашей пациентки остеонекроза верхней челюсти.

Оценивая данную клиническую ситуацию с позиций настоящего времени, представляется, что более целесообразным было бы назначение нашей пациентке уже в 2012 г. одного из препаратов, обладающих анаболическим действием на костную ткань, например терипаратида или ранелата стронция. Назначение таких лекарственных средств представляется нам наиболее обоснованным также после нормализации стоматологического статуса этой больной. При этом будет реализовываться иной механизм увеличения МПКТ, отличный от такового у деносумаба. Продолжение же фармакотерапии остеопороза у нашей пациентки представляется необходимым с учетом последних значений показателей FRAX, находящихся в «красной зоне» высокого риска основных остеопоротических переломов костей.

Следует особо отметить, что в нашей практике мы впервые столкнулись с описанным осложнением, несмотря на то что проводим длительное (до пяти лет) лечение значительного числа пациентов травматолого-ортопедического профиля как пероральными, так и внутривенными бисфосфонатами на протяжении последних восьми лет. За те годы мы длительно наблюдали группу больных остеопорозом, осложненным компрессионными переломами тел позвонков, которым внутривенно вводили один раз в год препараты золедроновой кислоты в дозе 5 мг и не отметили ни одного случая БОНЧ [14, 15].

Отдельно также следует остановиться на рекомендациях стоматологов, сталкивающихся с пациентами рассматриваемой категории [16]. Они считают, что все такие больные нуждаются в динамическом наблюдении стоматолога. Им необходимо своевременно санировать очаги хронической одонтогенной инфекции, устранять окклюзионные травмы и корригировать съемные зубные протезы с целью снижения травматизации мягких тканей челюстей. При подозрениях на возникновение остеонекроза челюстей таким пациентам следует выполнять спиральную компьютерную томографию для постановки диагноза, в дальнейшем – для динамического контроля процесса лечения этого осложнения. При необходимости проведения стоматологических операций таким больным целесообразно выполнять их с использованием анестезии с пониженным содержанием адреналина, удаление тканей проводить с минимальной их травматизацией, ушивать лунки удаленных зубов, а также назначать в послеоперационном периоде адекватную антибактериальную терапию. Сами же пациенты должны особенно тщательно следовать всем правилам гигиены ротовой полости на протяжении всего периода лечения бисфосфонатами или другими антирезорбтивными костными препаратами.

Заключение

Проведенный анализ специальной литературы и приведенное клиническое наблюдение подтверждают реальность развития достаточно редкого осложнения фармакотерапии остеопороза – остеонекроза челюстей на фоне длительного приема антирезорбтивных костных препаратов. Этот риск, судя по имеющимся публикациям, возрастает при переходе от более слабых пероральных бисфосфонатов к более мощным внутривенным препаратам указанной группы. При этом последующее назначение деносумаба после длительного курса терапии бисфосфонатами может усугублять ситуацию и приводить к развитию рассматриваемого осложнения.

Однако еще более значительный риск остеонекроза челюстей связан с выполнением пациентам, длительно принимающим антирезорбтивные костные препараты, инвазивных стоматологических манипуляций или операций, затрагивающих костную ткань верхней или нижней челюсти. Поэтому такие больные должны быть проинформированы о возможности возникновения обсуждаемых осложнений, обязательно сообщать лечащим их стоматологам сведения о проводимой им антирезорбтивной терапии, а также соблюдать рекомендации стоматологов, изложенные в настоящей статье.

Важной профилактической мерой возникновения рассматриваемого осложнения представляется своевременная замена антирезорбтивной терапии остеопороза препаратами, стимулирующими костный обмен и образование костной ткани. Анаболические костные препараты, на наш взгляд, являются предпочтительными также при выборе дальнейшего лечения остеопороза у пациентов с уже развившимися БОНЧ.