MODERN VIEW ON THE PROBLEM OF DRUG THERAPY OF ANCA-ASSOCIATED SYSTEMIC VASCULITIDES


I.B. Belyaeva (1), A.L. Chudinov (1, 2), V.I. Mazurov (1), T.G. Shemerovskaya (2)

(1) Northwestern State Medical University n.a. I.I. Mechnikov, St. Petersburg; (2) St. Petersburg SBHCI "Clinical rheumatological hospital №25", St. Petersburg
ANCA-associated systemic vasculitis is an urgent problem of clinical medicine due to the difficulty in diagnosing the disease onset, multisystemic lesions and a high risk of disability. Necrotizing inflammation of small vessels determines the severity of lesions in ANCA-associated vasculitides and creates difficulties of differential diagnosis. The article presents the results of own authors’ clinical research and international randomized trials regarding clinical course and the effectiveness of the main pathogenetic agents for the treatment of ANCA-associated systemic vasculitides.

АНЦА (антинейтрофильные цитоплазматические антитела)-ассоциированные системные васкулиты (СВ) – группа аутоиммунных заболеваний, при которых происходит некротизирующее воспаление сосудов мелкого калибра с развитием ишемических изменений в органах и тканях, кровоснабжаемых соответствующими сосудами [1]. Среди массы аутоантител к различным аутоантигенам сосудистой стенки особое место занимают антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА). Это гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с различными ферментами цитоплазмы нейтрофилов, в первую очередь протеиназой-3 (Пр3) и миелопироксидазой (МПО). Наиболее часто (до 80–90% случаев) встречаются АНЦА при т.н. АНЦА-ассоциированных васкулитах (АНЦА-СВ) – гранулематозном полиангиите (ГПА), микроскопическом полиангиите (МПА) и эозинофильном гранулематозном полиангиите (ЭГПА) [2, 3].

ГПА (или гранулематоз Вегенера) – аутоиммунное заболевание, характеризующееся гранулематозным воспалением респираторного тракта и некротизирующим васкулитом сосудов мелкого калибра [4]. МПА представляет собой малоиммунный некротизирующий васкулит сосудов мелкого калибра, в клинической картине которого превалируют проявления некротизирующего гломерулонефрита, реже – легочного капиллярита [5]. ЭГПА (или синдром Черджа–Стросс) является эозинофильным гранулематозным воспалением респираторного тракта с некротизирующим васкулитом, часто сочетающимся с бронхиальной астмой, аллергическим ринитом и экстравазальными эозинофильными гранулемами [6]. При ГПА чаще выявляется повышение уровня антител к протеиназе-3, а при МПА и ЭГПА – повышение уровня антител к миелопероксидазе.

В связи с быстрым прогрессированием АНЦА-СВ и высоким риском значимых осложнений главными задачами курации пациентов с данными нозологиями являются максимально ранняя верификация диагноза и назначение адекватной патогенетической терапии. В терапии АНЦА-СВ выделяют три этапа: индукцию ремиссии, поддержание ремиссии, эскалационную терапию (см. таблицу).

Стандартная индукционная терапия включает метилпреднизолон внутривенно капельно 3 дня подряд в дозе 10 мг/кг (максимально до 1000 мг/сут) с последующим переходом на прием преднизолона внутрь в дозе 1 мг/кг/сут (не более 80 мг/сут). Затем через 3 недели при наличии положительной клинико-лабораторной динамики необходимо снижать дозу глюкокортикостероидов (ГКС) на 25% каждые 4 недели до поддерживающей дозы 0,15–0,20 мг/кг/сут.

Цитостатическим препаратом первого ряда является циклофосфамид (ЦФ). Его используют в виде внутривенных капельных введений в дозе 15 мг/кг (разовая доза – не более 1000 мг) трижды с интервалами в 2 недели, затем каждые 3 недели или внутрь 2 мг/кг/сут (не более 200 мг/сут) с постепенным снижением дозы до 1,5 мг/кг/сут при достижении ремиссии. Предпочтительнее использовать ЦФ в виде пульсовых введений в связи с меньшим риском побочных эффектов на фоне меньшей кумулятивной дозы по сравнению с приемом внутрь [7, 8]. Сравнительное исследование NORAM показало одинаковую частоту индукции ремиссии при терапии ЦФ 2 мг/кг/сут и метотрексатом (МТ) 25 мг/нед, однако при терапии МТ отмечено более медленное достижение полного ответа и более частое развитие признаков токсического гепатита [9, 10].

В качестве препарата для индукции ремиссии показано использование ритуксимаба (РТМ), который представляет собой моноклональные антитела к поверхностным рецепторам В-лимфоцитов – CD20. С 2013 г. РТМ зарегистрирован в России для лечения ГПА и МПА. Показания к применению РТМ при СВ: преодоление стероидной зависимости на поздних сроках болезни (в случае неэффективности цитостатических препаратов).

отдельных ситуациях, по-видимому, ритуксимаб может быть также использован для индукции ремиссии васкулита на ранней стадии болезни [11].

Существует две схемы назначения РТМ: по 375 мг/м2 внутривенно 4 недели подряд или по 1000 мг дважды с интервалом 2 недели. В дальнейшем введения РТМ по 1000 мг проводят 1 раз в 6 месяцев. Для профилактики инфузионных осложнений в день введения РТМ проводится премедикация метилпреднизолоном 250–500 мг и антигистаминными препаратами [12]. Рекомендуется избегать сочетанного применения РТМ и ЦФ в связи с высоким риском инфекционных осложнений. В случаях тяжелого течения с поражением жизненно важных органов и систем такая комбинация возможна в течение нескольких месяцев для ускорения терапевтического эффекта. Обоснованно сочетанное использование РТМ с азатиоприном (АЗ) или мофетила микофенолатом (ММФ) [10]. Эффективность ритуксимаба изучена в рандомизированных клинических (RAVE, RITUXVAS, MAINRITSAN и др.), 8 открытых и 30 клинических наблюдениях [11, 14, 15].

В качестве цитостатического препарата второго ряда в период поддержания ремиссии используется АЗ в дозе 2 мг/кг/сут с возможным снижением дозы до 1,5 мг/кг/сут при достижении стойкой ремиссии. Эффективность АЗ доказана в многочисленных клинических исследованиях.

В случае непереносимости АЗ возможно назначение лефлуномида (ЛФ) в дозе 20–40 мг/сут [16]. Последние исследования доказывают более высокую эффективность ЛФ по сравнению с МТ и АЗ в качестве препарата для поддержания ремиссии СВ [17].

В случаях прогрессирующего поражения почек в рамках АНЦА-СВ в период поддержания ремиссии показано назначение ММФ в дозе до 2 г/сут, разделенной на 2 приема [18]. ММФ – иммуносупрессивный препарат, эффект противовоспалительного действия которого основан на снижении пролиферации стимулированных В- и Т-лимфоцитов, а также подавлении синтеза антител и клеточных молекул адгезии. По некоторым данным, он обладает эффектами, сходными с АЗ. В настоящее время его применяют при лечении больных, рефрактерных к стандартной терапии, и при лечении обострений.

В случае быстрого прогрессирования АНЦА-СВ, формирования нарушений функции жизненно важных органов и систем рекомендовано проведение эскалационной терапии в варианте 7–10 процедур плазмафереза в течение 14 дней (удаление плазмы в объеме 60 мл/кг с замещением ее равным объемом 4,5–5,0%-ного человеческого альбумина) в сочетании с проведением классической пульс-терапии. Доказано, что применение плазмафереза при СВ снижает риск развития терминальной почечной недостаточности на 24% в течение 12 месяцев [19].

Пациентам с рефрактерным течением АНЦА-СВ, а также в условиях начинающейся инфекции, когда в связи с высокой активностью заболевания отмена иммуносупрессивной терапии невозможна, назначается человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения в дозе 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней [20–22].

Попытки использования ингибиторов фактора некроза опухоли α (ФНО-α), таких как инфликсимаб и адалимумаб, не увенчались значимым успехом. Применение данных препаратов возможно в рамках вспомогательной терапии при поражении почек, а также для снижения дозы принимаемых ГКС [23–25].

В настоящее время имеется положительный клинический опыт применения меполизумаба (ингибитора интерлейкина-5) и алемтузумаба (моноклональные антитела, вызывающие разрушение преимущественно Т-лимфоцитов за счет связывания с антигеном CD52) для достижения полной ремиссии у больных СВ. Однако после отмены данных препаратов у 72% пациентов в течение 9 месяцев возникало повторное обострение [26, 27].

Изучается вопрос эффективности и безопасности применения гусперимуса (синтетического аналога антибиотика спергуалина) у пациентов с ГПА, рефрактерных к стандартным схемам терапии [28, 29].

В связи с хорошим терапевтическим эффектом РТМ планируется изучение других селективных ингибиторов В-лимфоцитов (моноклональных антител к рецептору CD20 – окрелизумаба и офатумумаба, а также антитела к специфическому трансмембранному сиалогликопротеину В-лимфоцитов – эпратузумаба) и антагониста В-лимфоцит-стимулирующего протеина (BAFF) (блисибимод, белимумаб), показавших свою эффективность при других аутоиммунных заболеваниях [20, 31].

За последние годы получены экспериментальные данные об эффективности трансплантации аутологичных стволовых клеток при лечении рефрактерных форм АНЦА-СВ. Однако данный метод лечения требует более детального изучения [20].

Нами осуществлен анализ проводимой терапии больных АНЦА-СВ на базе СПбГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница № 25». Были изучены клинические проявления заболевания у 107 пациентов с АНЦА-СВ. ГПА диагностирован у 56 пациентов (20 мужчин и 36 женщин), МПА – у 33 больных (7 мужчин и 26 женщин), а ЭГП – у 18 пациентов (9 мужчин и 9 женщин).

При оценке проводимой патогенетической терапии установлено, что средний срок назначения ГКС от момента дебюта клинических проявлений заболевания оказался наибольшим в группе больных ГПА (8 месяцев), в группе больных МПА и ЭГПА он составил 3 месяца. Средняя начальная доза преднизолона при ГПА составила 0,67 мг/кг/сут, при МПА – 0,71, а при ЭГПА – 0,58 мг/кг/сут. Монотерапия ГКС в течение первых трех лет заболевания проведена 15,8% больных ГПА, 9% больных МПА и 63% больных ЭГПА.

Средний срок применения цитостатиков от момента начала клинических проявлений при ГПА составил 9 месяцев, при МПА – 4, при ЭГПА – 5 месяцев. Цитостатическая терапия начиналась с назначения ЦФ большинству (72%) больных ГПА, МПА (61%) и намного реже – больным ЭГПА (18,5%). Реже назначали АЗ (ГПА – 14,2%, МПА – 27,0%, ЭГПА – 18,5%). Для одного пациента МПА препаратом первого ряда стал ММФ. Стоит отметить, что МТ и ЛФ в качестве препаратов первого ряда исследуемым нами пациентам не назначали.

Средний уровень Бирмингемского индекса активности васкулитов (BVAS) на момент назначения патогене-тической терапии во всех трех группах имел высокие значения (ГПА – 20,1 балла, МПА – 20,7, ЭГПА – 18,0 баллов). Через 6 месяцев после начала патогенетической терапии средний уровень BVAS отчетливо снизился во всех группах и составил при ГПА 7,5, при МПА 6,2, а при ЭГПА – 3,7 балла (p<0,05).

Необходимо отметить, что рефрактерность к первоначально назначенной патогенетической терапии отмечена у больных ГПА, МПА и ЭГПА в 23,6, 18,1 и 8,0% случаев соответственно.

В течение первых 3 лет заболевания биологическая терапия (инфликсимаб, РТМ) назначали только группе ГПА в связи с рефрактерным течением СВ. Инфликсимаб был назначен 2 пациентам по стандартной схеме (2,5 мг/кг массы тела) на 0, 2-й, 6-й неделях, далее – каждые 8 недель. Клиническая ремиссия была достигнута после 3–4-й инфузии, однако возникшее обострение у одного из них через 7 месяцев потребовало перевода на инфузии РТМ по 1000 мг с 2-недельным интервалом с последующим формированием стойкой ремиссии. РТМ использовался 3 пациентами с ГПА, полная ремиссия достигнута всеми пациентами через 6 месяцев терапии.

Внутривенный иммуноглобулин в течение первых 3 лет болезни назначали 6 больным ГПА и 1 больному МПА в связи с развитием значимого инфекционного процесса на фоне высокой активности СВ и проводимой иммуносупрессивной терапии. Его использование привело к снижению клинико-лабораторной активности СВ.

При подсчете индекса повреждения органов (VDI – Vasculitis Damage Index) при АНЦА-СВ по истечении 3 лет заболевания определено, что среднее значение VDI в группе больных ГПА отчетливо превосходило среднее значение VDI при МПА и ЭГПА (6,3, 4,7 и 4,1 соответственно; p<0,05). Эти данные свидетельствуют о прогностически неблагоприятном течении ГПА и высоком риске инвалидизации при этом варианте СВ, несмотря на проводимую патогенетическую терапию.

Заключение

Жизненный прогноз пациентов с АНЦА-СВ во многом зависит от своевременной постановки диагноза, рационального использования индукционной, поддерживающей и эскалационной терапии, а также применения биологических агентов. Проводимая патогенетическая терапия позволяет обеспечивать больным СВ как увеличение продолжительности жизни, так и улучшение ее качества.


About the Autors


I.B. Belyaeva – MD, Northwestern State Medical University n.a. I.I. Mechnikov, St. Petersburg
A.L. Chudinov – Northwestern State Medical University n.a. I.I. Mechnikov, rheumatologist at the SPb GBUZ "Clinical rheumatological hospital №25", St. Petersburg; e-mail: anton-chudinov@mail.ru
V.I. Mazurov – MD, Academician of the RAMS, Northwestern State Medical University n.a. I.I. Mechnikov, St. Petersburg
T.G. Shemerovskaya – PhD in Medical Sciences, SPbGBUZ "Clinical rheumatological hospital №25", St. Petersburg


Similar Articles


Бионика Медиа