COMBINATION THERAPY WITH GLIMEPIRIDE AND METFORMIN IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS. THE RESULTS OF OBSERVATIONAL STUDIES


N.V. Zaitseva, M.Sh. Shamkhalova

Department of diabetic nephropathy and haemodialysis FSBI "Endocrinological Research Center" of RMPH, Moscow
Lifestyle modification, which is the first step in the treatment of type 2 diabetes mellitus, even in case of simultaneous beginning of therapy with metformin, often does not lead to the achievement of compensation of carbohydrate metabolism. Glimepiride, a representative of the third generation sulfonylureas, is one of the drugs of choice for the enhancement of antihyperglicemic therapy. The article presents the results of open multicenter observational studies on the efficacy and safety of combined use of metformin and glimepiride. Combination treatment with metformin and glimepiride allows to significantly improve the status of carbohydrate metabolism in patients with type 2 diabetes mellitus. This therapy is safe due to the low risk of hypoglycaemia, lack of side effects and adverse effects on body weight.

Cахарный диабет 2 типа (СД2) – одно из самых распространенных хронических заболеваний, приводящее к снижению продолжительности и качества жизни. Заболеваемость СД2 неуклонно растет в связи с увеличением числа больных ожирением, увеличением средней продолжительности жизни. Поскольку начальные нарушения углеводного обмена часто протекают бессимптомно, при выявлении СД2 многие пациенты уже имеют микро- и макрососудистые осложнения. Так, частота сопутствующей сердечно-сосудистой патологии у больных СД2 в 2–4 раза выше, чем у лиц без нарушений углеводного обмена. Лечение, основанное на применении лекарственных средств с высоким антигипергликемическим эффектом, минимальным числом побочных эффектов, а также удобных при постоянном использовании, служит оптимальной тактикой, приводящей к улучшению контроля над диабетом [1].

В основе нарушений углеводного обмена при СД2 лежат инсулинорезистентность (неадекватный биологический ответ клеток на достаточное физиологическое содержание инсулина в крови) и дисфункция β-клеток поджелудочной железы. К главным целям лечения СД2 относятся достижение уровня глюкозы крови, максимально приближенного к нормальному без высокого риска гипогликемий, сохранение функции β-клеток и уменьшение инсулинорезистентности. Национальные и международные программы по терапии СД2 ежегодно обновляются и дополняются с учетом патогенетических подходов к терапии и вновь получаемых данных. Совет экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) в 2011 г. разработал Консенсус по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД2 [2]. Международные клинические рекомендации полностью вошли и в 6-е издание алгоритмов специализированной медицинской помощи больным СД в Российской Федерации в рамках федеральной программы «Сахарный диабет» [3].

В 2012 г. вышли обновленные рекомендации ADA/EASD (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes), также принявшие во внимание современные взгляды на лечение больных СД2 [4].

Согласно последним рекомендациям, индивидуальный подход к больному и, соответственно, определение индивидуального целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) должны стать основой выбора стратегии сахароснижающей терапии (ССТ).

Механизмы действия сахароснижающих препаратов различны, но в целом направлены на устранение трех основных метаболических нарушений, приводящих к гипергликемии при СД2: секреции инсулина поджелудочной железой, периферической инсулинорезистентности и избыточной продукции глюкозы печенью.

Первым этапом на пути к лечению СД2 должна быть модификация образа жизни, что обусловлено влиянием положительных эффектов снижения массы тела и увеличения физической активности на углеводный и липидный обмены. Однако лишь небольшому числу пациентов удается поддерживать нормогликемию путем немедикаментозных вмешательств. Поэтому одновременно с модификацией образа жизни целесообразно начинать терапию метформином («золотым» стандартом в лечении СД2) или при его непереносимости – ингибиторами дипептидилпептидазы-4, агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1. При неэффективности этого шага, что проявляется сохранением в течение 6 месяцев нецелевого уровня HbA1c или его снижением менее чем на 0,5 %, рекомендован переход к следующему этапу.

Второй этап – это усиление медикаментозной терапии. При этом выбор препарата определяется уровнем HbA1c, а также учитываются особенности течения сахарного диабета (СД), сопутствующая патология, возраст, стаж диабета. Все это в совокупности формирует индивидуальные целевые показатели гликемии. В последних рекомендациях Международной диабетической федерации (IDF – International Diabetes Federation, 2012) [5], ADA (2014) [6], РАЭ (2011) [2], базирующихся на крупномасштабных международных клинических исследованиях (ADVANCE – Action in Diabetes and Vascular Disease-Preterax and Dimicron MR Controlled Evaluation, ACCORD – Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, VADT – Veteran Affairs Diabetes Trial), большое внимание уделяется гипогликемическим состояниям и их последствиям для здоровья пациентов. Доказано, что сердечно-сосудистые осложнения и смертельный исход чаще встречаются среди пациентов с интенсифицированным снижением уровня гликемии, гипогликемическими эпизодами (особенно тяжелыми гипогликемиями) [7]. Приоритет в этой клинической ситуации должен быть отдан средствам с минимальным риском развития гипогликемий. При исходном уровне HbA1c 6,5–7,5 % средствам выбора первого ряда остается метформин. При HbA1c 7,6–9,0 % уже в дебюте следует сразу начинать с комбинированной тера-пии.

Препараты сульфонилмочевины (ПСМ), как и метформин, имеют полувековой клинический опыт использования. Механизм действия максимально реализуется только при сохраненной функции инсулярного аппарата поджелудочной железы и обусловлен связыванием ПСМ со специфическими рецепторами плазматической мембраны β-клеток, интегрированных в структуру АТФ-зависимых калиевых каналов плазматических мембран. Глимепирид – ПСМ третьего поколения, отличающийся более высокой скоростью ассоциации и диссоциации с рецептором β-клеток (в 2,5–3,0 и 8,0–9,0 раз выше соответственно), чем препараты второй генерации [8]. Этим объясняется лучшее снижение постпрандиальной гликемии (ППГ) и меньший риск возникновения гипогликемических состояний. Кроме того, предотвращается быстрое истощение инсулярного аппарата поджелудочной железы.

Цель исследования

С целью изучения эффективности и безопасности применения комбинированного лечения метформином и ПСМ третьего поколения глимепиридом у пациентов с СД2 в России было инициировано наблюдательное исследование эффективности и безо-пасности применения комбинации глимепирида и метформина пациентами с СД2 с уровнем HbA1c 6,5–7,5 % в соответствии с совместным заключением AAEC/ACE в 2009 г.

Дизайн и методы

Это наблюдательное проспективное исследование проходило в 90 центрах России и включило 600 пациентов с СД2 и уровнем HbA1c 6,5–7,5 %, не менее 12 недель получавших метформин, которым, по мнению лечащего врача, дополнительно требовался глимепирид (Амарил®). Все участники подписали информированное согласие на участие в исследовании, в которое были включены пациенты в возрасте 18–75 лет (средний возраст – 57,7 ± 9,47 года): 416 (69,3 %) женщин и 184 (30,7 %) мужчины. Средняя продолжительность диабета составила 2,8 ± 3,2 года, средний возраст на момент диагностики СД2 – 54,9 ± 9,5 года. Средняя продолжительность лечения метформином до добавления к лечению глимепирида (период между началом применения метформина и визитом 1) составила 2,0 ± 2,3 года. Перед добавлением к лечению глимепиридом средняя суточная доза метформина достигала 1842 ± 631 мг (медиана = 2000 мг). При этом 86 (14,3 %) пациентов получали 1 дозу метформина в сутки, 429 (71,5 %) – 2 дозы в сутки, а 85 (14,2 %) пациентов – 3 дозы в сутки. Средняя масса тела пациентов составила 90,3 ± 13,1 кг; средний индекс массы тела (ИМТ) – 31,9 ± 4,02 кг/м2.

Эффективность терапии оценивалась по динамике уровня HbA1c – первичная цель. Оценка глюкозы плазмы натощак (ГПН), ППГ, доли пациентов, достигших уровня HbA1c ≤ 6,5 % через 3 и 6 месяцев после начала терапии и динамики массы тела служила вторичной цели. Безопасность проводимой ССТ оценивалась по количеству гипогликемий (бессимптомных, симтоматических, ночных и тяжелых) и по частоте нежелательных явлений (НЯ).

Результаты

Основным критерием оценки эффективности проводимой терапии был уровень HbA1c, который снизился от исходного значения 7,29 ± 0,68 до 6,75 ± 0,5 % через 3 месяца, а через 6 месяцев после добавления глимепирида на пике эффективности метформина – до 6,37 ± 0,49 % (рис. 1). Среднее абсолютное снижение уровня HbA1c через 3 и 6 месяцев составило 0,54 ± 0,55 % (95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,49–0,58 %) и 0,92 ± 0,67 % (95 % ДИ – 0,87–0,97 %). Доля пациентов, которыми было достигнуто абсолютное снижение уровня HbA1c более или равное 0,5 и 1,0 %, составила 88,2 % (529 из 600) и 38,8 % (233 из 600) соответственно. Таким образом, анализ первичной эффективности указывает на значительное снижение среднего уровня HbA1c в течение 3 и 6 месяцев лечения по сравнению с исходным уровнем.

Анализ вторичных целей показал, что через 3 месяца лечения уровень HbA1c менее или равный 6,5 % был достигнут 205 (34,2 %) пациентами, через 6 месяцев лечения – уже 437 (72,8 %) участниками (рис. 2).

В исходном уровне средний уровень ГПН составил 7,57 ± 1,15 ммоль/л. Через 3 месяца лечения средний уровень ГПН существенно снизился – до 6,34 ± 0,86 ммоль/л со средним изменением -1,22 ± 1,0 ммоль/л (p < 0,001). Через 6 месяцев средний уровень ГПН составил 5,88 ± 0,87 ммоль/л со средним изменением -1,69 ± 1,2 ммоль/л относительно исходного уровня (p < 0,001) [рис. 3]. Средний уровень ППГ в начале исследования составил 9,72 ± 2,97 ммоль/л. Через 3 месяца лечения средний уровень ППГ существенно снизился – до 7,93 ± 0,99 ммоль/л – со средним изменением -1,8 ± 2,8 ммоль/л (p < 0,001). Через 6 месяцев средний уровень ППГ составил 7,29 ± 0,92 ммоль/л со средним изменением -2,44 ± 2,9 ммоль/л относительно исходного уровня (p < 0,001) [рис. 3].

Средняя суточная доза метформина перед добавлением глимепирида составила 1842 ± 631 мг (медиана – 2000 мг).

Большинство пациентов получали метформин в суточной дозе 2000 мг 2 раза в сутки. В начале исследования после добавления глимепирида средняя суточная доза метформина изменилась несущественно до 1890 ± 630 мг.

Доза метформина для 506 пациентов после добавления глимепирида не изменилась, для 26 была снижена, а для 68 пациентов повышена. В процессе лечения глимепиридом средняя доза метформина не изменялась у 592 (98,7 %) пациентов. Пациенты, которым дозу метформина изменяли в течение исследования, были из него исключены.

Средняя начальная суточная доза глимепирида составила 1,0 ± 0,2 мг, что соответствует информации о применении препарата. Пациенты самостоятельно титровали дозу глимепирида по результатам самоконтроля уровня ГПН. Средние дозы глимепирида через 3 и 6 месяцев составили 2,1 ± 1,1 и 2,4 ± 1,2 мг соответственно. Наиболее часто используемой дозой глимепирида на момент визита 3 (после 6 месяцев лечения) было 2 мг. Эта доза использовалась 213 пациентами.

Средняя масса тела снизилась с 90,4 ± 13,1 кг на исходном уровне до 88,2 ± 12,6 кг через 6 месяцев лечения. Средняя разница по сравнению с исходным уровнем составила 2,1 ± 2,8 кг. Средний ИМТ снизился соответственно с 32,5 ± 4,0 до 31,7 ± 3,9 кг/м2. Средняя окружность талии (ОТ) уменьшилась с 101,1 ± 12,2 см на исходном уровне до 98,7 ± 12,0 см через 6 месяцев лечения. У большинства (n = 346) пациентов наблюдалось снижение массы тела более чем на 1 кг, у 41 – увеличение массы тела, а у 213 пациентов изменений массы тела не было или они были незначительными (менее 1 кг).

Данные об эпизодах гипогликемии собирались через 3 и 6 месяцев лечения. Всего было описано 508 эпизодов гипогликемии: 319 – после первых 3 месяцев лечения и 189 – после вторых 3 месяцев лечения. За весь период наблюдения был отмечен только 1 эпизод тяжелой гипогликемии. Среднее число эпизодов гипогликемии всех типов уменьшилось с 0,533 ± 1,42 в течение первой половины наблюдения (с 1-го по 3-й месяц) до 0,316 ± 0,84 в течение второй половины наблюдения (с 4-го по 6-й месяц). Разница была статистически значимой (p < 0,0001, парный коэффициент Стьюдента). Частота встречаемости эпизодов гипогликемии каждого типа представлена в таблице.

НЯ, описанные во время проведения исследования трех разных пациентов, – это анемия, гонартроз (1-я стадия), острая респираторная инфекция. Все НЯ были несерьезными. Среднее число амбулаторных визитов пациентов к эндокринологу в период лечения составило 4,8 ± 1,7, общее число госпитализаций за период исследования – 11 (среднее число – 0,02 ± 0,13). Все госпитализации запланированы для проведения диагностики и/или изменения дозы глимепирида. НЯ не являлись причиной госпитализаций и не рассматривались как серьезные.

Обсуждение

В проведенном исследовании были изучены результаты комбинированного применения метформина и ПСМ третьего поколения глимепирида у пациентов с СД2, не достигших целевых показателей углеводного обмена на фоне терапии метформином. Исследование продемонстрировало, что добавление глимепирида к терапии метформином приводит к значимому улучшению показателей HbA1c, ГПН, ППГ. Необходимо отметить, что такая терапия не имеет отрицательного влияния на массу тела (в ряде случаев отмечается снижение ИМТ и ОТ), а это важнейшие параметры, которые сами по себе могут приводить к ухудшению компенсации углеводного обмена.

Помимо эффективности ССТ, согласно современным рекомендациям, необходима оценка безопасности проводимой терапии. С этой целью строго контролируется частота и степень выраженности возникающих случаев гипогликемии. Проведенное исследование наглядно продемонстрировало низкий риск возникновения гипогликемии на фоне приема метформина и глимепирида, что свидетельствует о высокой безопасности применения данной комбинации для пациентов с СД2.

Нужно отметить, что неинтервенционный дизайн исследований служит возможным ограничением в отношении оценки массы тела, а также может объяснять небольшое число зафиксированных гипогликемий.

Полученные результаты перекликаются с данными других исследований. В исследовании Charpentier [9] было показано, что комбинация глимепирида и метформина, применение которой было начато у пациентов с HbA1c ≥ 7,0 %, вызвало достижение контроля гликемии (HbA1c -0,74 %), лучшего, чем применение монотерапии глимепиридом или метформином. В этом исследовании было показано, что терапия глимепиридом настолько же безопасна, как и монотерапия метформином, хотя частота встречаемости эпизодов гипогликемии в группе комбинированного лечения была выше, чем в группе метформина [9]. Эффективность комбинации глимепирида и метформина была доказана в исследовании с участием пациентов с СД2 без адекватного контроля на фоне монотерапии метформином. Двенадцатинедельная терапия продемонстрировала эффективность комбинации в плане улучшения (снижения) уровней ГПН и ППГ, а также HbA1c. Последний представлял собой основной параметр оценки эффективности в исследовании и снизился во время терапии с 8,35 ± 0,93 до 7,65 ± 1,70 % (p < 0,001). Доля пациентов со снижением HbA1c ≤ 6,5 % и/или HbA1c ≤ 7 % составила 65,79 % [10].

Выводы

Комбинированная терапия метформином и глимепиридом способна приводить к улучшению показателей углеводного обмена у больных СД2. Применение данной комбинации препаратов демонстрирует высокий уровень безопасности за счет низкого риска развития гипогликемий (симптоматических, ночных, бессимптомных и особенно тяжелых) и отсутствия других НЯ. Неоспоримым преимуществом такой терапии служит отсутствие прибавки массы тела, что позитивно сказывается на показателях углеводного обмена.


About the Autors


N.V. Zaitseva – PhD in Medical Sciences, Senior Scientist at the Department of diabetic nephropathy and haemodialysis FSBI "Endocrinological Research Center" of RMPH, Moscow; e-mail: nata.zaec@gmail.com
M.Sh. Shamhalova – MD, head of the Department of diabetic nephropathy and haemodialysis FSBI "Endocrinological Research Center" of RMPH, Moscow


Similar Articles


Бионика Медиа