COGNITIVE IMPAIRMENT IN CHRONIC CEREBRAL ISCHEMIA


A.I. Damulina, A.S. Kadykov

FSBI " Research Center for Neurology," RAMS
Vascular brain lesions are one of the most frequent causes of cognitive impairment, especially in elderly and senile patients. Their severity is variable: from a minimum disorders of higher brain functions to dementia. Currently, the treatment of cognitive dysfunction in vascular cognitive impairment (VCI) includes the use of cholinesterase inhibitors and NMDA (N-methyl-D-aspartate) antagonists. Primary and secondary prevention of SKN is similar to the prevention of stroke [11]. Phenotropil is the one of the most promising drug for the treatment and prevention of the progression of cognitive impairment.

Цереброваскулярные заболевания являются важнейшей медико-социальной проблемой как в нашей стране, так и во всем мире, что связано с высокой распространенностью этой патологии в популяции, обусловленной постарением населения. Сосудистые поражения головного мозга составляют одну из наиболее частых причин когнитивных нарушений, особенно у лиц пожилого и старческого возраста. Их выраженность вариабельна: от минимальных по своим проявлениям расстройств высших мозговых функций до степени деменции.

В терминологии синдрома когнитивных нарушений, связанного с сосудистыми факторами риска, произошла значительная эволюция. Бóльшую часть ХХ в. деменцию обычно связывали с церебральным атеросклерозом, приводящим к хронической ишемии головного мозга. Эта точка зрения изменилась с накоплением знаний о болезни Альцгеймера (БА) и обнаружением того факта, что в основе когнитивных нарушений может лежать инфаркт в стратегически значимых зонах мозга, а не только хроническая ишемия головного мозга. В результате в течение 1980-х и в начале 1990 гг. сосудистая деменция (СД) рассматривалась преимущественно в рамках мультиинфарктной деменции [1].

Этот термин впоследствии заменили термином СД, т.к. было признано, что помимо множественных инфарктов существуют и другие причины развития когнитивных нарушений сосудистого генеза. Тем не менее к концу ХХ в. возросшие знания о БА привели к тому, что некоторые авторы стали утверждать, будто СД встречается очень редко. В последнее время термин СД используется вне зависимости от патогенеза сосудистого поражения – ишемического или геморрагического, единичного инфаркта или инфарктов [2, 3, 20]. Длительное время когнитивные нарушения сосудистой этиологии ассоциировались преимущественно с СД и недооценивалась возможность существования и выявления «додементных стадий». В 1997 г. R. Petersen и соавт. был предложен термин «умеренные когнитивные расстройства» (УКР) для обозначения когнитивных нарушений, промежуточных между возрастными изменениями когнитивных функций и деменцией при БА [4].

УКР – это синдром дебюта когнитивных нарушений, не соответствующих возрасту и образованию и не оказывающих значительного влияния на повседневную активность человека [5]. Часто он является переходным состоянием между нормальным старением и деменцией. Хотя в состав синдрома УКР входят различные симптомы, основным считается снижение памяти, что часто рассматривается как продромальное состояние БА. По данным проведенных исследований, предполагается, что наличие диагноза УКР увеличивает риск развития БА приблизительно на 10–15 % в год [6].

Критерии УКР, принятые Петерсеном в 1997 г., включают жалобы на нарушения памяти, объективные мнестические расстройства, отсутствие других когнитивных нарушений или их последствий в повседневной жизни, отсутствие деменции. По Клинической рейтинговой шкале деменции, УКР составляют 0,5. Концепция УКР позволяет определить пациентов с высоким риском развития БА. В 1997 г. делался акцент на обязательном наличии проблем памяти или мнестических расстройств.

В дальнейшем концепция Петерсена была пересмотрена и повторно детализированы мнестические расстройства. Новая классификация основана на клинической оценке симптомов и связана с различными категориями прогрессирования. УКР были разделены на три категории: амнестические, которые по мере прогрессирования «превращаются» в БА, УКР, характеризующиеся небольшими нарушениями в различных когнитивных сферах, которые могут прогрессировать и в БА, и в СД или в отсутствие прогрессирования могут классифицироваться как нормальный процесс старения. Когда у пациентов с УКР нарушения в других областях преобладают над таковыми памяти, это классифицируется как неамнестические, или мультифакториальные, УКР и скорее всего служат продромальной стадией других типов деменции неальцгеймеровского типа (например, деменции с тельцами Леви и фронто-темпоральной деменции) [7].

Помимо более частого прогрессирования УКР в БА возможно и развитие у больных УКР смешанной деменции, СД, деменции с тельцами Леви и фокальной атрофии. Тем не менее в некоторых случаях когнитивные нарушения могут носить непрогрессирующий характер и даже уменьшаться со временем. Причина этого остается неизвестной [8].

Цереброваскулярные заболевания также могут вызывать умеренные когнитивные нарушения, при которых могут снижаться различные когнитивные функции, и для лучшего отражения связи между когнитивными нарушениями и сосудистым заболеванием был введен термин «сосудистые когнитивные нарушения» (СКН). Для определения СКН используются различные диагностические критерии, что затрудняет отслеживание распространенности и заболеваемости данного состояния. Распространенность СКН составляет, по данным канадского исследования, 5 % у лиц старше 65 лет [9]. Сосудистые УКР встречаются среди 10 % лиц в возрасте от 70 до 90 лет и составляют примерно треть всех случаев когнитивных нарушений у пожилых, не достигших степени деменции [10]. Важно отметить, что роль СКН в общей популяции недооценивается. СКН увеличивают смертность, инвалидизацию и затраты на медицинские расходы в связи с увеличивающимся числом пожилых людей в популяции, снижая качество и продолжительность жизни [11]. Высказано предположение, будто число больных с деменцией во всем мире на протяжении трех следующих десятилетий вырастет вчетверо и к 2041 г. достигнет 81 млн, из которых 2/3 будут составлять жители развивающихся стран [12]. Информированность о СКН и ранняя постановка диагноза очень важны, т.к. многие из ее факторов риска и течение самого заболевания могут быть скорректированы во время начатой терапией. СКН – это синдром, включающий все когнитивные расстройства, связанные с сосудистыми заболеваниями головного мозга. В последнее время в термин СКН входит гетерогенная группа когнитивных нарушений, подразделяющихся на деменцию и когнитивные нарушения, не сопровождающиеся деменцией [13].

В более широком смысле термин СКН охватывает все когнитивные расстройства, связанные с цереброваскулярными заболеваниями, от выраженной деменции до мягкого когнитивного дефицита [14]. Наиболее тяжелой формой СКН считается СД, которая включает постинсультную, мультиинфарктную, подкорковую деменции и болезнь Бисвангера [15].

Согласно результатам длительных клинических исследований [16, 17], в течение 5 лет после постановки диагноза УКР у 46 % больных развивалась деменция. При этом когнитивные нарушения остаются одним из серьезных осложнений перенесенного инсульта [18]. Однако в практической деятельности данный вариант СКН нередко не распознается. Большинство работ по изучению когнитивных функций у больных инсультом проведено в отдаленный период времени от момента начала заболевания, при этом когнитивные расстройства отмечаются у 30–50 % больных и почти у четверти они достигают стадии деменции к концу первого года с момента начала заболевания. Полученные в последнее время данные свидетельствуют о том, что сосудистые УКР потенциально обратимы, поэтому несомненна важность раннего выявления лиц с когнитивными расстройствами, не достигшими стадии деменции. Своевременная их диагностика расширяет потенциальные возможности вторичной профилактики и терапевтического воздействия, которые могут отсрочить или даже предотвратить наступление профессиональной и социальной дезадаптации [19].

Точная и ранняя диагностика, а также оценка степени прогрессирования заболевания остаются целями практического здравоохранения и клинических испытаний, но этому мешает недостаток диагностических критериев. Настоящие критерии СД (чаще всего NINDS-AIREN – National Institute for Neurological Disorders and Stroke Association International epou la Recherché et l’Enseignementen Neurosciences) не включают сосудистые когнитивные нарушения без деменции, хотя около половины людей с СКН не достигают степени деменции [20].

Вновь предложенные критерии в пятом издании Диагностического и статистического руководства по ментальным расстройствам DSM5 (www.dsm5.org) используют другой термин, тесно связанный с деменцией, – «значительное нейрокогнитивное расстройство». Преддементная стадия сопоставима с УКР и может определяться как умеренные нейрокогнитивные расстройства.

Имеются три основных принципа постановки диагноза СКН:

Когнитивные нарушения не должны происходить только в одной сфере (например, речь или память).

Когнитивные нарушения должны быть достаточно выраженными и ограничивать повседневную активность пациента.

Когнитивные нарушения должны быть или связаны по времени с инсультом или с иным диагностируемым цереброваскуляным заболеванием (дисциркуляторной энцефалопатией); кроме того, когнитивные нарушения не должны сопровождаться психическими, токсическими, эндокринными, инфекционными, воспалительными и неопластическими заболеваниями [21].

Ишемическая шкала Хачинского (18-балльная шкала оценки факторов риска, знаков и симптомов) может быть использована в дифференциальной диагностике сосудистых и атрофических процессов [22].

Когнитивные нарушения при СД имеют ряд отличий от болезни Альцгеймера. БА обычно характеризуется ранними и выраженными нарушениями кратковременной памяти и усвоения новой информации, и лишь позднее появляются и прогрессируют изменения в других когнитивных сферах. При СД память может долгое время оставаться относительно сохранной и в большей степени страдает т.н. исполнительная функция, что проявляется замедлением и трудностями в обработке информации, ухудшением процессов планирования и возможностью сосредоточиться на одной задаче и быстро переключиться с одной задачи на другую [23, 24].

В зависимости от локализации поражения у пациентов с БА и СД могут возникать нарушения в речевой сфере или пространственные нарушения: афазия, апраксия, агнозия или синдром игнорирования. При СД в отличие от БА прогрессирование может происходить ступенчатообразно, с фазой плато, прерывающейся резкими ухудшениями [25].

Особые диагностические трудности представляет смешанная (сосудистая и атрофическая) деменция, при которой, как и при БА, наблюдается первичное нарушение памяти и медленное постепенное прогрессирование, но одновременно имеются цереброваскулярные факторы риска и доказательство ишемического заболевания мозга (лейкоареоз и/или множественные субкортикальные лакуны при нейровизуализации) [14].

Существует много различных факторов риска, связанных с СКН. Они включают как немодифицированные факторы, такие как возраст, образование (высшее образование связано со снижением риска развития деменции), пол (более высокий риск развития цереброваскулярных заболеваний у мужчин), расовая принадлежность (более высокий риск у афроамериканцев и представителей монголоидной расы), генетические факторы (КАДАСИЛ [Cerebral Autosomal-Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy] и семейная отягощенность по данному заболеванию), так и модифицированные – артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гипер- и гипогликемия, гиперлипидемия, курение, ожирение, сахарный диабет, злоупотребление алкоголем. Другие заболевания, такие как фибрилляция предсердий, периферическое поражение артерий, низкий сердечный выброс и хроническая почечная недостаточность, также связаны с СКН и должны быть скорректированы при лечении СКН. Множественные и часто связанные патологические факторы, включающие атрофию, нейродегенерацию, воспаление, инсульт, генетические факторы, лежат в основе развития деменции [26].

Иногда когнитивные нарушения возникают после развития инфарктов в стратегических зонах мозга (таламусе, хвостатом ядре, базальных ганглиях и т.д.) и вызывают значительные когнитивные нарушения, приводящие к деменции [27–29].

В исследовании LADIS (Leucoaraiosis and disability study) обнаружено, что лакунарные инфаркты в таламусе, вероятнее всего, оказывают влияние на нарушение когнитивных функций по ряду доменов, в то время как инфаркты в скорлупе и бледном шаре могут оказывать влияние на нарушение памяти. Лакунарные поражения во внутренней капсуле, белом веществе полушарий головного мозга и хвостатом ядре не приводят к распознаваемым когнитивным последствиям [30].

Постинсультная деменция – когнитивные нарушения, развивающиеся после нарушения мозгового кровообращения (чаще в течение 3 месяцев после инсульта). Частота возникновения деменции после инсульта составляет 14–32 %, колеблясь от 20 % в первые три месяца до 33 % в течение 5 лет [31, 32].

Часто СКН развиваются постепенно: или вследствие нарастания числа корковых/подкорковых инфарктов, либо за счет прогрессирующего разрежения белого вещества (лейкоареоза) при болезни Бисвангера. Эти патологические изменения могут протекать совместно с образованием амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков в сером веществе, что характерно для БА. В результате эти два независимых процесса могут дополнять друг друга [33, 34].

Патофизиология СКН продолжает исследоваться. Патофизиологию СКН связывают с поражением крупных и мелких сосудов, включая подкорковое поражение сосудов и неинфарктные ишемические изменения. У пациентов с СКН нарушается целостность гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Происходят изменения на микроваскулярном уровне, такие как утолщение базальных мембран, извитость кровеносных сосудов и уменьшение их количества, изменения в артериолах и липогиалиноз глубоких пенетрирующих артерий [14]. Нарушение ГЭБ может быть связано с воспалительным процессом и может вызывать нарушение церебральной ауторегуляции. Существенную роль в этом процессе оказывают матриксные металлопротеиназы и увеличение концентрации этих ферментов в спинномозговой жидкости [35, 36]. Воспалительный ответ может происходить в результате реактивности астроцитов и активации микроглии, что обычно наблюдается перивентрикулярно в белом веществе [37]. Накопление β-амилоида в медии артериол ослабляет стенку сосуда и иногда приводит к микрокровоизлиянию, которое может предшествовать макрокровоизлиянию головного мозга [38]. Содержание плазменных β-амилоидов может увеличиваться у пациентов с СКН, что приводит к сосудистой недостаточности, связанной с изменениями в белом веществе [14, 39]. Отложение амилоида в сосудистой стенке приводит к сосудистому повреждению, которое в свою очередь усиливает ишемию головного мозга и вызывает дополнительное отложение амилоида [40].

Воспаление связано с пролиферацией и дифференцировкой олигодендроцитов и их клеток-предшественников [37, 40]. Это может приводить к высвобождению факторов роста и химических веществ, вызывающих повышенную проницаемость сосудов, экстравазацию белков и изменения ГЭБ, аксональную демиелинизацию. В конечном счете замедляется проведение нервного импульса и восстановление поврежденного белого вещества. При этом процессе нарушается продукция некоторых факторов роста, что может приводить к атрофии головного мозга пациентов с СКН [14, 41].

В Japanese case-control study повышенный С-реактивный белок и антитела к Chlamydia pneumoniae были более распространены среди больных СКН, чем БА [42]. Генетические факторы также могут влиять на развитие СКН. Аполипопротеин Е (АпоЕ) – гликопротеин, ответственный за транспорт липидов в головном мозге. Он существует в трех изоформах (Е2, Е3, Е4), кодированных тремя аллелями (ε2, ε3, ε4) на хромосоме 19 [43]. Полиморфизм единственного нуклеотида, ответственный за аллельные варианты, обусловливает существенные различия в функциях и связан с риском заболеваний [44]. Наличие Апо-Е ε4, в частности, у лиц с артериальной гипертензией или СД [45, 46], может быть связано с увеличением риска развития СКН, но эти данные до конца не подтверждены [47, 48].

Значение нейровизуализации в диагностике СКН велико, т.к. помогает определять корковые и подкорковые инфаркты, диффузное поражение белого вещества, амилоидную ангиопатию. Нейровизуализация также важна в диагностике некоторых генетических заболеваний, являющихся причиной СКН, например КАДАСИЛ [49].

Для более точного определения роли изменения белого вещества в патогенезе СКН в настоящее время используются диффузионно-тензорная МРТ и МР-спектроскопия. Недавние исследования с использованием спектроскопии у пациентов с подозрением на СКН показали значительную корреляцию между метаболитами общего креатина и N-ацетил-аспартила и результатами стандартного нейропсихологического исследования. Была выявлена связь между уровнем общего креатина в белом веществе и состоянием исполнительных когнитивных функций и функций внимания. Аналогичные соотношения определялись между N-ацетил-аспартилом и исполнительной когнитивной функцией. Изучение уровня этих метаболитов дает полезную информацию о пациентах с СКН [50]. В настоящее время для лечения когнитивной дисфункции при СКН используются в основном ингибиторы холинэстеразы и антагонисты NMDA (N-метил-D-аспартат). Первичная и вторичная профилактика СКН сходна с таковой инсульта [11].

Одним из перспективных препаратов лечения и профилактики прогрессирования когнитивных расстройств является Фенотропил. В его состав входит фонтурацетам, который принадлежит к группе производных пирацетама (2-пирролидонов) и является фенил-замещенным пирацетамом. Добавление фенильной группы предположительно обусловливает изменение фармакокинетических свойств пирацетама (например, может улучшать проникновение препарата через ГЭБ). Фенотропил обладает прямым сродством к никотиновым холинорецепторам, а также может увеличивать концентрацию глутаматных NMDA-рецепторов.

Было проведено несколько клинических исследований по изучению эффективности применения Фенотропила при легкой и умеренной деменции. Все эти исследования соответствовали требованиям, предъявляемым к таковым по изучению препаратов ноотропного действия при деменции, т.е. они были двойными слепыми плацебо-контролируемыми и рандомизированными.

В ряде клинических исследований изучался ноотропный эффект Фенотропила в отношении когнитивных нарушений различной этиологии. В серии двойных слепых плацебо-контролируемых и сравнительных исследований [52–54] применения Фенотропила пациентами с хронической ишемией головного мозга и нарушениями когнитивных функций была показана его эффективность и безопасность. Рекомендуемая доза – 100–200 мг/сут (в один-два приема) в первой половине дня. Срок приема – несколько месяцев, курсы повторяемы. Нейротрофическую терапию (Фенотропил, ингибиторы холинэстеразы, антагонисты NMDA) при СКН следует проводить на фоне модификации сосудистых факторов риска: медикаментозной терапии (оптимизация артериального давления при артериальной гипертензии; статины при гиперлипидемии, нормализация углеводного обмена при сахарном диабете; антикоагулянты при фибрилляции предсердий), нормализации образа жизни, включающего соблюдение диеты (ограничение животных жиров, легкоусвояемых углеводов, включение в рацион рыбы, свежих овощей и фруктов), отказ от курения, физически активный образ жизни, ограничение алкоголя (умеренные дозы красного вина могут обладать протективным действием) [51]. В рекомендациях по диете следует учитывать, что не только ожирение, но и снижение массы тела менее 18,5 кг/м² является предиктором когнитивных нарушений.

К наиболее важным антифакторам риска развития СКН некоторые исследователи относят средиземноморскую диету (рыбные, кисломолочные продукты, овощи, фрукты, хлеб и макароны из муки грубого помола, оливковое масло, сухое красное вино) и высокую физическую активность [55].

Несмотря на серьезный прогноз, все же следует подчеркнуть потенциальную обратимость сосудистых когнитивных расстройств при проведении адекватного лечения.


About the Autors


A.I. Damulina - postgraduate student at the third neurological department FSBI " Research Center for Neurology," RAMS
A.S. Kadykov – MD, Prof., Head of the third neurological department FSBI " Research Center for Neurology," RAMS


Similar Articles


Бионика Медиа