CHANGES IN STATE OF VASCULATURE IN YOUNG WOMEN WITH ESTROGEN DEFICIENCY, DYSLIPIDEMIA AND ARTERIAL HYPERTENSION AGAINST THE BACKGROUND OF USE OF MERTENIL


M.M. Khabibulina

Department of outpatient therapy, ultrasound and functional diagnostics SBEI HPE "Ural State Medical University" of RMPH, Yekaterinburg; MBI "Yekaterinburg Consultative Diagnostic Center", Yekaterinburg
The article presents the results of duplex scanning of the common carotid arteries (CCA) and assessment of structural and functional state of the vasculature in 47 women with arterial hypertension (AH), dyslipidemia and estrogen deficiency in late fertile period (LFP). Using detailed duplex scanning of CCA, it was found that patients with arterial hypertension and dyslipidemia in the LFP with reduced estradiol levels had an expansion of the CCA lumen, reduced blood flow in the carotid arteries with direct course without hemodynamically relevant stenosis, indicating structural and functional changes in the vascular wall in the form of arteriosclerosis. In patients with arterial hypertension and dyslipidemia in the TFG and poor hormonal profile, during the test of postocclusive reactive hyperemia before treatment, on the background of significant reduction of vasomotor endothelial function, in almost every second case (46.7%) inertial type of vasomotor response is revealed, indicating the contribution of dyslipidemia in the progression of arterial hypertension in dyshormonosis, primarily due to an increase of arterial stiffness and development of endothelial dysfunction. Combination therapy with Mertenil (rosuvastatin) and Ekvator (lisinopril, amlodipine) has significantly better effect on the structural and functional changes in the CCA vascular wall, endothelial dysfunction, and reduces arterial stiffness compared to the therapy with Ekvator (P <0.05).

Актуальность проблемы

На течение артериальной гипертензии (АГ) оказывают влияние как внешние, так внутренние факторы. Часто АГ ассоциируется с метаболическими нарушениями: ожирением, в т.ч. абдоминальным, нарушением толерантности к глюкозе, дислипидемией и др. [6]. По данным литературы, при АГ чаще встречается дислипидемия с повышением уровня атерогенных фракций липидов [13]. До сих пор АГ остается одной из самых распространенных патологий в популяции, внося вклад в структуру инвалидизации и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [18]. Последние исследования подтвердили прогностическую ценность жесткости артерий в разных когортах больных. Спектр сосудистых нарушений при АГ шире и включает неатероматозную перестройку артерий, сопровождающуюся нарушением их демпфирующей функции с изменением постнагрузки левого желудочка и коронарной перфузии.

Сердечно-сосудистые осложнения являются не только результатом различных взаимосвязанных процессов, именуемых атеросклерозом и артериосклерозом, эндотелиальной дисфункцией, но и, как показали многочисленные исследования, структурно-функциональной перестройкой отделов сердца, также способной ухудшить прогноз течения основного заболевания и повысить риск развития сердечно-сосудистых осложнений [4, 12, 15, 30].

В настоящее время рассматривается концепция о дисфункции эндотелия, регулирующего равновесие таких процессов, как поддержание тонуса и проницаемости сосудов, гемостаза и местного воспаления, в т.ч. и при АГ [11, 14, 29]. Возможно, эндотелиальная дисфункция в сочетании с имеющимися факторами риска сердечно-сосудистой патологии способствует ее развитию и прогрессированию. Ряд исследователей полагают, что снижение функции эндотелия может предопределять неблагоприятный исход кардиоваскулярной патологии [2, 7, 17, 28].

Несмотря на то что в настоящее время достигнуты определенные успехи в изучении сердечно-сосудистой системы при ряде патологических состояний, исследования этих процессов на молодых женщинах с дислипидемией, страдающих АГ в различные периоды «гормональной» жизни, малочисленны. Вместе с тем изучение этих вопросов имеет несомненный интерес, т.к. позволяет разработать рекомендации, направленные на повышение качества обследования женщин с АГ в позднем фертильном периоде с целью предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений в менопаузе.

Снижение уровня эстрогенов у женщин в поздний фертильный период приводит к развитию метаболических нарушений. Эстрогены оказывают защитное влияние на липидный обмен. Большинство авторов указывают на благоприятное влияние эстрогенов на содержание липопротеидов плазмы крови: уменьшение фракции липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), увеличение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и холестерина (Грацианский Н.А., 1994; Walsh et al., 1991; Samsioe, 1993; Chow, 1995). Благодаря эстрогенам ингибируются процессы захвата и деградации холестерина в сосудистой стенке (Hough, Zilversmit, 1986; Haarbo et al., 1991; Wagner et al., 1991; Clarkson et al., 1994). За счет эстрогенов повышается продукция липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), что сопровождается повышением уровня триглицеридов в крови, снижается содержание ЛПНП путем увеличения числа печеночных рецепторов к ЛПНП, что в последующем ведет к усилению их катаболизма. Эстрогены тормозят активность печеночной триглицеридлипазы, что ведет к повышению уровня ЛПВП из-за задержки их клиренса [1, 23].

Антигипертензивная терапия существенно снижает риск заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых причин [3, 9]. Однако большинство работ, касающихся проблем АГ у женщин, охватывают в основном постменопаузальный период [10, 16], уделяя значительно меньше внимания доклимактерическому периоду. Крайне мало данных, позволяющих выработать стандарты в отношении диагностики и лечения АГ у женщин с дислипидемией в этом периоде. Имеющиеся в литературе сведения о течении АГ в пери- и постменопаузальном периодах не однозначны в вопросах взаимосвязи с уровнем половых гормонов крови и дислипидемией, в то время как существует единое мнение об усилении проявлений АГ у женщин в этом возрасте.

В настоящее время в распоряжении врача имеется масса фармакологических средств, при длительном лечении вызывающих снижение показателей АД, обратное развитие гипертрофии левого желудочка, эндотелиальной дисфункции периферических артерий [20, 24]. Нам представляется обоснованной попытка применения Мертенила и Экватора, оказывающая влияние на уровень АД, процесс ремоделирования сосудистого русла и левых камер сердца, дисфункцию эндотелия и приводящая к регрессу АГ.

Материал и методы исследования

В исследование на условиях добровольного информированного согласия и в соответствии с принятыми этическими нормами были включены 47 женщин с АГ II стадии в позднем фертильном периоде (ПФП) в возрасте 35,0 ± 2,6 года с изменением ритма и характера менструаций, снижением уровня эстрадиола (среднее значение – 0,34 ± 0,04 пкг/мл) и повышением уровня фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови (среднее значение – 17,84 ± 1,15 МЕ/мл). Показатели липидного обмена были следующими: уровень общего холестерина – 5,44 ± 1,51 ммоль/л, холестерина ЛПНП – 4,2 ± 1,7, холестерина ЛПВП – 1,32 ± 1,59, триглицеридов – 1,70 ± 1,51 ммоль/л, коэффициента атерогенности – 4,11 ± 1,39.

Длительность заболевания АГ составила в среднем 3,9–1,9 года. Средний уровень систолического АД – 149,37 ± 8,81 и средний уровень диастолического АД – 99,2 ± 9,76 мм рт. ст.

В исследование не вошли пациентки с ИБС, хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, реноваскулярной патологией. От всех женщин собран полный анамнез, проводилось обязательное обследование, включившее маммографию, УЗИ органов малого таза, взятие мазков, в т.ч. на онкоцитологию. Контроль состояния больных, измерение АД по методу Короткова в положении сидя трижды с фиксацией в протоколе среднего показания, подсчет ЧСС аускультативно, пульса, регистрация ЭКГ проведены до лечения, во время и через 4–6 месяцев после лечения. Дополнительно женщины вели дневники, в которых фиксировали значения АД и ЧСС утром и вечером.

Пациентки были разделены на две группы «слепым» методом. Первая группа (23 женщины) получала Экватор (лизиноприл 10 мг и амлодипин 5 мг) в течение 6 месяцев. Вторая группа (24 женщины) получала терапию Экватором и Мертенилом в дозе 10 мг в сутки в течение 4 месяцев. За критерий эффективности антигиперетензивной терапии по клиническому АД принимали снижение клинического ДАД на 10 %, или на 10 мм рт. ст., и клинического САД на 15 мм рт. ст. от исходного уровня. Целевым уровнем клинического АД на фоне терапии считалось достижение АД менее 140/90 мм рт. ст.

Для оценки структурно-функционального состояния сосудистого русла у пациенток с АГ в период пременопаузы до и после лечения выполнено дуплексное сканирование общих сонных артерий (ОСА) на аппарате «Acuson 128 XP/10» (фирма Acuson, США). При сканировании ОСА измеряли толщину комплекса интима-медиа на расстоянии 1 см проксимальнее бифуркации по задней стенке. Артериальное давление на плечевой артерии измеряли дважды по стандартной методике, в расчет принимали среднее САД и ДАД и пульсовое давление (ПД) по двум измерениям. В М-режиме с синхронной записью ЭКГ измеряли просвет ОСА в систолу и диастолу. Для сравнения между группами использовали среднее значение, равное половине суммы систолического и диастолического диаметров. Для оценки эластичности ОСА использован коэффициент растяжимости (КР) и индекс жесткости (ИЖ). Коэффициент растяжимости рассчитан по формуле КР = 2 х ∆Д/∆ ПД/Д{10‾³ кПа}, где Д – диаметр артерии, ∆Д – изменение диаметра артерии в течение сердечного цикла, ∆ ПД – пульсовое артериальное давление. Индекс жесткости был рассчитан по формуле ИЖ = log(САД/ДАД) // (∆Д/Д), где Д – диаметр артерии, ∆Д – изменение диаметра артерии в течение сердечного цикла. Из гемодинамических параметров внутрисосудистого кровотока анализировали максимальную систолическую скорость кровотока (см/с), индекс резистентности (ЕД).

Статистическая и математическая обработка результатов проведена на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ «Statistica 6.0». Данные представлены в виде средних арифметических величин и стандартного отклонения. Различия считались достоверными при р < 0,05.

Результаты

От пациенток обеих групп с АГ в ПФП хороший антигипертензивный эффект был получен через 10–14 дней и удерживался на протяжении 6 месяцев (р < 0,001) (табл. 1).

Сравнительный анализ параметров структурно-функционального состояния сосудистого русла женщин с АГ и дислипидемией в ПФП до и после лечения Экватором и Экватором + Мертенилом представлен в табл. 2, 3.

При сравнительном анализе диаметра сонных артерий женщин с АГ и дислипидемией в ПФП после лечения наблюдалась нормализация среднего диаметра сонных артерий у принимавших Экватор и Мертенил (р < 0,05). Скорость кровотока ОСА также оказалась достоверно выше после лечения во второй группе (р < 0,05). Индекс резистивности оказался достоверно ниже у пациенток второй группы, получавших Экватор и Мертенил, после лечения (р < 0,001). Эластические свойства стенки сонной артерии улучшились после лечения, показатель индекса жесткости оказался достоверно ниже после лечения у пациенток второй группы (р < 0,001). Таким образом, полученные данные убедительно свидетельствуют о положительном влиянии комбинированной терапии Экватором и Мертенилом на улучшение эластичности стенки ОСА и снижении ее жесткости у пациенток с АГ и дислипидемией в ПФП со сниженным уровнем эстрадиола (р < 0,001) по сравнению с группой, получавшей только Экватор.

Крупные артерии выполняют в организме две основные функции: демпфирующую и транспортную, изменения стенки сосудов при АГ приводят к нарушению демпфирующей функции сосудов, способствуя увеличению пульсового давления и постнагрузки сердца [8]. Упругость сосудистой стенки определяется эластиновыми волокнами межклеточного матрикса, а прочность и жесткость – коллагеновыми [19, 21]. Повышение давления при АГ у женщин с дислипидемией в ПФП с эстрогенодефицитом вызывает изменение соотношения волокон при росте их общей концентрации в сосудистой стенке. В результате стенка сосуда становится жестче и для ее нормального функционирования требуется более высокое давление, чем прежде. Замыкается циклический процесс, потенцирующий дальнейшее прогрессирование заболевания. Согласно формуле Хагена–Пуазейля, небольшое увеличение радиуса сосуда приводит к значительному снижению скорости кровотока, обеспечивает оптимальные условия доставки прокоагулянтных факторов к заинтересованному участку сосудистой стенки и способствует развитию межмолекулярного взаимодействия, агрегации и адгезии форменных элементов и таким образом – к прогрессированию атеросклероза [12, 15, 22, 25].

В настоящем исследовании наблюдалось расширение просвета ОСА до лечения и связанное с расширением просвета сосуда снижение скорости кровотока в сонных артериях прямолинейного хода, без гемодинамически значимых стенозов у пациенток, страдающих АГ с дислипидемией в ПФП и с нарушением статуса половых гормонов, что свидетельствует о более выраженных структурно-функциональных изменениях стенки в виде более выраженного артериолосклероза. Под влиянием терапии Экватором и Мертенилом наблюдалось улучшение эластичности стенки ОСА и снижение ее жесткости у пациенток с АГ и дислипидемией в ПФП с измененным уровнем гормонов.

Изменение показателей функции эндотелия по данным пробы постокклюзионной реактивной гиперемии у пациенток с АГ и дислипидемией в ПФП под влиянием терапии Экватором и терапии Экватором и Мертенилом

Наличие поражения органов мишеней, прежде всего сосудистого русла с развитием артериосклероза, позволяет предполагать снижение вазомоторной функции эндотелия у женщин с АГ и дислипидемией в ПФП с гипоэстрогенемией.

Согласно современным данным, одно из важнейших мест в развитии и прогрессировании кардиоваскулярной патологии занимает дисфункция эндотелия. Эндотелий обеспечивает регуляцию тонуса сосудов, процессы гипертрофии и пролиферации гладко-мышечных клеток, модуляцию свертывания крови и фибринолиза, а также процесса воспаления. Основными причинами повреждения эндотелия служат факторы риска атеросклероза: артериальная гипертензия, курение и повышенный уровень холестерина ЛПНП в плазме крови. Известно, что модифицированные ЛПНП, подвергнутые незначительной оксидации, играют важнейшую роль в развитии дисфункции эндотелия и инициации атеросклеротического процесса. Модифицированные ЛПНП индуцируют воспалительные клетки к синтезу хемокинов с последующей стимуляцией активированными моноцитами и макрофагами процессов перекисного окисления ЛПНП. Модифицированные липопротеиды и цитокины уменьшают образование эндотелиальной NO-синтетазы. Полностью окисленные ЛПНП обладают выраженными провоспалительными и проатерогенными свойствами: стимулируют синтез молекул адгезии, хемокинов, факторов роста, увеличивают пролиферацию ГМК, деградацию коллагена и повышают коагуляционную способность крови.

Как видно из данных, представленных в табл. 4–6, при проведении пробы постокклюзионной реактивной гиперемии для пациенток, страдающих АГ и дислипидемией в ПФП, характерно увеличение показателей прироста диаметра плечевой артерии, более выраженное у женщин, принимающих терапию Экватором и Мертенилом, у которых процент дилатации плечевой артерии (ПА) оказался достоверно выше после лечения (р < 0,001).

При этом следует отметить, что у пациенток с АГ и дислипидемией в ПФП и эстрогенодефицитом при проведении пробы реактивной гиперемии на фоне достоверного снижения вазомоторной функции эндотелия ПА в каждом втором случае (в 46,7 %) выявлялся инерционный тип вазомоторной реакции, для которого характерно отсутствие реакции в течение 2 минут от начала пробы, что может свидетельствовать о доклинических (начальных) признаках атеросклероза. После лечения Экватором и Мертенилом инерционный тип вазомотороной реакции выявлен лишь в каждом четвертом случае (23,4 %) а среди лиц, получавших терапию Экватором –в каждом третьем (33,3 %, р < 0,05).

Кроме того, при оценке внутрипросветных диаметров сосудов эластического и мышечного типов выявлено, что у пациенток с АГ с дислипидемией в ПФП сонная артерия расширена относительно размера ПА (р < 0,001). Складывается впечатление, будто артерии с преобладанием эластиновых структур подвержены воздействию гемодинамических факторов в большей степени, чем артерии с гладкомышечными и коллагеновыми волокнами, а выявленная тесная прямая корреляционная связь между уровнем САД и увеличением диаметра просвета ОСА у пациенток с АГ и гипоэстрогенией (r = 0,56; р < 0,001) может свидетельствовать о том, что ведущее место в расширении ОСА как признака ремоделирования и доклинического атеросклеротического поражения сосудистой стенки занимает уровень САД, по-видимому, обусловленный более выраженной вариабельностью этого показателя на фоне нарушенного гормонального фона. Выявленная обратная корреляционная связь между напряжением сдвига на эндотелии общих сонных артерий и толщиной комплекса интима-медиа у женщин с АГ и дислипидемией в ПФП со сниженным уровнем эстрадиола до лечения (r = -0,56; р < 0,001), а также диаметром ОСА в данной клинической группе (r = -0,47: р < 0,001) может свидетельствовать о следующем: расширение просвета снижает напряжение сдвига на эндотелии, что может путем влияния на механизмы выработки оксида азота стимулировать констрикцию мышечных клеток медии, увеличение тонуса и толщины сосудистой стенки. Кроме того, у пациенток с АГ, дислипидемией в ПФП и дефицитом эстрадиола наблюдался низкий дилатирующий ответ эндотелия при пробе с реактивной гиперемией, что, по-видимому, связано с более глубокими органическими изменениями в гладких мышечных клетках сосудистой стенки. Это может быть связано с увеличением массы гладкомышечных клеток на фоне дефицита эстрогенов, что увеличивает степень вазоконстрикции в ответ на нейрогормоны, приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления, способствует стабилизации и усугублению АГ [28]. Утолщение сосудистой стенки, лейкоцитарное пропитывание, механическое повреждение избыточным давлением крови запускают процесс апоптоза эндотелиальных клеток, предрасполагают сосуды к развитию и прогрессированию атеросклероза [4, 5, 11]. Кроме того, при прогрессирующем снижении уровня эстрадиола возрастает уровень фибриногена, для которого характерны величение вязкости крови, гиперкоагуляция, увеличение агрегации тромбоцитов и повреждение эритроцитов [15], что также влияет на состояние сосудистого русла и способствует усугублению атеросклеротических изменений сосудистой стенки.

Наличие поражения органов-мишеней, прежде всего сосудистого русла с развитием артериосклероза, проявления которого были нами обнаружены у женщин с АГ и дислипидемией в ПФП, позволяют предполагать снижение вазомоторной функции эндотелия у пациенток с АГ, с дефицитом эстрогенов. Согласно современным данным, одно из важнейших мест в развитии и прогрессировании кардиоваскулярной патологии занимает дисфункция эндотелия, регулирующая равновесие таких процессов, как поддержание тонуса и структуры сосудов, гемостаза, местного воспаления и проницаемости сосудистой стенки.

Ингибиторы АПФ способны улучшать функцию эндотелия и тормозить атерогенез. Клиническое исследование TREND (Trial on Reversing ENdotelial Dysfunction) подтвердило данные многочисленных экспериментальных работ о наличии у иАПФ эндотелиймодулирующих и антиатеросклеротических свойств. При эндотелиальной дисфункции у женщин с АГ и дислипидемией в ПФП ремоделирование сосудистой стенки может наступить из-за дефицита эстрогенов, который оказывает отрицательное влияние на сосудистую стенку. К тому же эндотелий сосуда постоянно испытывает нагрузку давлением и повреждается из-за высокого АД, а NО, который эндотелий секретирует для расширения просвета сосудов, не выделяется в нужном количестве, увеличивается жесткость сосуда, теряется эластичность, вазодилатация снижается, уменьшается доставка кислорода, может развиться ишемия.

Во многих работах in vitro и in vivo на сердце и сосудах показано действие эстрогенов, в первую очередь эстрадиола, как антагонистов кальция, что имеет первостепенное значение в реализации эффектов женских половых гормонов, касающихся внерепродуктивной сферы. Дефицит эстрогенов ведет к увеличению трансмембранного тока ионов Са2+ внутрь гладкомышечных клеток, что способствует утолщению стенки сосуда, увеличению жесткости, поэтому назначение препаратов группы антагонистов кальция в данной ситуации оправданно.

Одним из плейотропных эффектов статинов считается улучшение эндотелиальной функции. Известно, что сосудорасширяющий эффект и предотвращение патологического вазоспазма под влиянием введения ацетилхолина развиваются уже через 24 часа после приема разовой дозы статина [26]. Расширение сосудов происходит за счет увеличения выработки оксида азота вследствие усиления экспрессии NO-синтетазы. Кроме того, происходит снижение концентрации вазоконстрикторного фактора эндотелина-1. Установлено, что кроме увеличения концентрации NO под влиянием статинов происходит улучшение биоусвояемости продуцируемых эндотелием NO [27].

Таким образом, при проведении обследования женщин с АГ и дислипидемией в ПФП необходимо учитывать показатели липидного спектра, нарушение статуса половых гормонов как самостоятельных факторов риска прогрессирования АГ (табл. 7, 8).

Женщин с АГ в ПФП, имеющих дислипидемию, нарушение баланса половых гормонов, необходимо выделять в отдельную группу диспансерного наблюдения. Характерное для этих пациенток быстрое прогрессирование ремоделирования сосудистой стенки с развитием артериосклероза и эндотелиальной дисфункции, а также сочетание таких независимых факторов, как высокие цифры АД, дисбаланс половых гормонов, определяющих переход адаптивного ремоделирования в дезадаптивный с развитием нарушений гемодинамики и развитие хронической сердечной недостаточности, требует привлечения к наблюдению не только кардиолога, но и гинеколога-эндокринолога для определения тактики ведения данной категории. Нами отмечено улучшение функции эндотелия и растяжимости плечевой артерии в обеих группах, более выраженное на фоне терапии Экватором и Мертенилом у женщин с АГ и дислипидемией в ПФП, с дисгормонозом. Представленные в статье данные важны для практического врача, т.к. позволяют прогнозировать течение АГ, изменения в структурно-функциональном состоянии сосудистого русла в данный и последующий периоды жизни женщины – период мено- и постменопаузы.

Выводы

Терапия Экватором и Мертенилом – высокоэффективное средство лечения АГ и дислипидемиеи в ПФП с гипоэстрогенемией.

При углубленном дуплексном сканировании ОСА установлено, что у пациенток с АГ и дислипидемей в ПФП, с дефицитом эстрадиола имеет место расширение просвета ОСА, снижение скорости кровотока в сонных артериях прямолинейного хода, без гемодинамически значимых стенозов, что свидетельствует о выраженных структурно-функциональных изменениях сосудистой стенки в виде артериосклероза.

У пациенток с АГ и дислипидемией в ПФП и нарушенным гормональным фоном при проведении пробы с реактивной гиперемией на фоне достоверного снижения вазомоторной функции эндотелия практически в каждом втором случае (46,7 %) выявляется инерционный тип вазомоторной реакции, что свидетельствует о существенной роли дислипидемиии и дисгормоноза в прогрессировании АГ, прежде всего за счет увеличения жесткости сосудистой стенки и развития эндотелиальной дисфункции.

Показатели липидного спектра достоверно улучшаются в группе лиц с АГ в ПФП, получавшей терапию Экватором и Мертенилом.

Терапия Экватором и Мертенилом улучшает структурно-функциональ-ные изменения сосудистой стенки ОСА, положительно влияет на дисфункцию эндотелия, снижает жесткость сосудистой стенки артерий по сравнению с терапией Экватором (р < 0,05).


About the Autors


M.M. Khabibulina - Assistant Professor at the Department of outpatient therapy, ultrasound and functional diagnostics SBEI HPE "Ural State Medical University" of RMPH; e-mail: mmk@edc.nexcom.ru


Similar Articles


Бионика Медиа