POSITIONS OF COMBINATION OF LERCANIDIPINE AND ENALAPRIL IN ACCORDANCE WITH GUIDELINES FOR THE MANAGEMENT OF ARTERIAL HYPERTENSION 2013


V.V. Fomin

SBEI HPE "First MSMU n.a. I.M. Sechenov" of RMPHSD, Moscow
The recommendations of the European Society of Hypertension 2013 kept the focus on the use of fixed combinations of antihypertensive drugs. Special attention is paid to the choice of antihypertensive drugs in the different clinical situations taking into account the evidence base. From this point of view, angiotensin-converting enzyme inhibitors with calcium antagonists can be as regarded one of the most preferred combinations. The results of clinical studies that used a combination of lercanidipine and enalapril are discussed.

Рекомендации European Society of Hypertension версии 2013 г. [1], как известно, не содержат революционных изменений в тактике обследования и лечения пациентов с артериальной гипертензией (АГ), и в целом основания для подобных изменений в настоящее время отсутствуют. Действительно, за последние годы не появилось принципиально новых классов антигипертензивных препаратов (АГП), которые могли бы быть широко внедрены в практику лечения больных АГ (опыт применения прямых ингибиторов ренина пока не позволяет рассматривать их в качестве АГП первого ряда), а инновационные инвазивные методы лечения АГ, ставшие доступными в последние годы, прежде всего катетерная радиочастотная аблация почечных симпатических ганглиев, пока применимы к сравнительно небольшому числу пациентов, в первую очередь страдающих резистентной АГ.

Тем не менее рекомендации European Society of Hypertension версии 2013 г. содержат ряд принципиально новых методологических подходов, которые следует иметь в виду, экстраполируя их на практику ведения конкретного пациента с АГ:

  • целевые величины артериального давления (АД) стали менее жесткими по сравнению с рекомендациями предыдущих версий; подчеркнута спорность пользы чрезмерного снижения АД в большинстве групп больных АГ, однако сам факт необходимости достижения и поддержания целевого АД не оспаривается;
  • выбор АГП и их комбинаций основан только на результатах клинических исследований, доказательность результатов которых служит объектом специального рассмотрения;
  • сохранен приоритет применения комбинаций АГП уже на старте лечения; впервые четко обозначены рациональные и абсолютно недопустимые комбинации (например, сочетание ингибитора ангиотензинпревращающего фермента [АПФ] и блокатора рецепторов ангиотензина II);
  • начало лечения исходно с моно- и комбинированной терапии признано полноценным альтернативным вариантом, комбинированная терапия на старте признана оптимальной при АГ высокого/очень высокого риска;
  • впервые обозначен алгоритм смены одной комбинации АГП, в т. ч. полнодозовой, на другую при ее недостаточной эффективности; только в отсутствие результата от подобной замены рекомендовано присоединять третий АГП.

Очевидно, что число пациентов, которым могла бы быть показана именно комбинация АГП на старте лечения, в настоящее время очень велико и подавляющее большинство среди них составляют те, кто относится к категории высокого/очень высокого риска. Среди комбинаций, применение которых оправданно в отношении данной категории больных, особое значение в последние годы приобрела таковая ингибитора АПФ с длительно действующим дигидропиридиновым антагонистом кальция. Как известно, первые аргументы в пользу целесообразности использования данной комбинации АГП в лечении пациентов с АГ были получены в масштабном исследовании ASCOT-BPLA [2].

Исследование ASCOT-BPLA включило более 19 тыс. больных АГ, имевших 3 и более сердечно-сосудистых факторов риска. Основной целью исследования было сравнение влияния на риск нефатального инфаркта миокарда и коронарной смерти комбинаций периндоприла с индапамидом и атенолола с бендрофлуметиазидом (при необходимости его сочетали с препаратами калия). Более четверти пациентов, включенных в исследование ASCOT-BPLA, страдали сахарным диабетом 2 типа, более чем каждый десятый перенес транзиторную ишемическую атаку или мозговой инсульт, у каждого пятого регистрировались ЭКГ-признаки гипертрофии левого желудочка.

К моменту завершения исследования целевых величин систолического и диастолического АД достигли 53 % больных, в т. ч. 32 % из тех, кто страдал сахарным диабетом 2 типа. В группе пациентов, получавших комбинацию периндоприла с амлодипином, величины АД оказались достоверно ниже по сравнению с теми, кто принимал атенолол с бендрофлуметиазидом. Достоверного превосходства по способности снижать риск несмертельного острого инфаркта миокарда и смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) не было установлено ни у одной из изучавшихся комбинаций. Вместе с тем прием периндоприла с амлодипином по сравнению с комбинацией атенолола с бендрофлуметиазидом позволил достоверно снизить риск мозгового инсульта, любых сердечно-сосудистых осложнений и вмешательств на сердце и сосудах, а также обусловил уменьшение сердечно-сосудистой смертности почти на 25 %. В целом комбинация периндоприла с амлодипином способствовала более благоприятному течению ИБС. Исследование ASCOT-BPLA – первое, результаты которого позволили c уверенностью позиционировать комбинацию ингибитора АПФ с длительно действующим антагонистом кальция как одну из оптимальных для долгосрочного ведения пациентов с АГ высокого/очень высокого риска.

Вторым важным аргументом в пользу обоснованности применения обсуждаемой комбинации АГП уже на старте лечения АГ высокого/очень высокого риска стали результаты крупного исследования ACCOMPLISH [3]. Данное исследование включило более 11 тыс. пациентов с АГ высокого/очень высокого риска – более 40 % из них были в возрасте старше 60 лет, подавляющее большинство имело абдоминальное ожирение, почти 40 % исходно получали комбинацию из трех и более АГП. Пациенты были рандомизированы к приему комбинации амлодипина с беназеприлом или беназеприла с гидрохлоротиазидом. Первичной конечной точкой исследования ACCOMPLISH считали сердечно-сосудистую смерть, нефатальные острый инфаркт миокарда и мозговой инсульт, госпитализацию в связи со стенокардией, вмешательство на коронарных артериях и эпизод сердечной реанимации.

Спустя в среднем 3 года наблюдения оказалось, что комбинация амлодипина с беназеприлом обеспечила дополнительное по сравнению с комбинацией беназеприла с гидрохлоротиазидом снижение риска наступления любого события, отнесенного к первичной конечной точке, почти на 20 %. При этом достоверно снижался риск любого сердечно-сосудистого осложнения, в т. ч. сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и вмешательств на коронарных артериях. Следует отметить, что комбинация антагониста кальция с ингибитором АПФ оказывала дополнительное положительное влияние на прогноз и при максимальном риске неблагоприятного исхода, в частности, для лиц старше 70 лет или страдавших сахарным диабетом 2 типа.

Лерканидипин – длительно действующий антагонист кальция, представляющий особый интерес в составе фиксированных комбинаций с ингибитором АПФ, в т. ч. с точки зрения его эталонной переносимости. Хорошо известно, что отеки лодыжек представляют собой ведущую причину самостоятельного отказа пациентов от приема длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция. Наряду с этим среди побочных эффектов, связанных с их приемом, существенное значение имеют тахикардия и пароксизмальное чувство жара, нередко дополненное гиперемией лица и воротниковой зоны [4].

В исследовании LEAD [5] сопоставляли переносимость лерканидипина, амлодипина, фелодипина и нифедипин-GITS. В течение 8 недель дозу каждого из указанных длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция доводили до максимальной. Влияние всех препаратов на АД оказалось примерно одинаковым, однако лерканидипин индуцировал возникновение периферических отеков почти в 2 раза реже, чем фелодипин.

Существенный интерес представляют результаты клинического исследования, в котором переносимость лерканидипина оценивали у женщин в постменопаузе – одной из самых уязвимых с точки зрения реализации побочных эффектов антагонистов кальция групп больных АГ [6]. Эти пациентки были рандомизированы к приему лерканидипина (10 мг/сут) или амлодипина (5 мг/сут), в последующем еще в течение 4 недель они принимали эти препараты в двукратно увеличенной дозе. Наличие отеков лодыжек определяли при осмотре, кроме того, измеряли динамику объема ног в области лодыжек по объему вытесняемой ими воды. Прирост объема ног, отмеченный к концу исследования, оказался достоверно бóльшим у пациентов, принимавших амлодипин, по сравнению с теми, кто получал лерканидипин. У пациентов, принимавших амлодипин, также достоверно чаще по сравнению с пациентами, принимавшими лерканидипин, обнаруживались отеки при анализе жалоб и физическом обследовании.

Комбинируя лерканидипин с эналаприлом (Корипрен®), можно рассчитывать на реальное достижение и поддержание целевого АД, в т. ч. и с учетом того, что эналаприл сохраняет статус одного из наиболее изученных с точки зрения эффективности и безопасности ингибиторов АПФ [7]. Органопротективные эффекты эналаприла продемонстрированы в крупных клинических исследованиях; в частности, во многом именно при его использовании удалось доказать положительное влияние ингибиторов АПФ на прогноз больных хронической сердечной недостаточностью [8].

В пользу высокой эффективности комбинации лерканидипина и эналаприла при АГ свидетельствуют результаты ряда клинических исследований. В одном из них, хорошо известном рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании ABCD [9], комбинация этих препаратов обеспечивала достоверно большее снижение АД, чем каждый из ее компонентов по отдельности.

Сопоставление эффективности лерканидипина с гидрохлоротиазидом при присоединении их к эналаприлу у пациентов с сахарным диабетом и неконтролируемой АГ [10] показало, что при достигаемом сопоставимом снижении среднего АД в течение суток и офисного систолического АД в сопоставлении с плацебо комбинация лерканидипина с эналаприлом заметно эффективнее, чем каждый из компонентов комбинации, примененный в режиме монотерапии. Число пациентов, которым удалось достичь целевого АД при применении комбинации эналаприла и лерканидипина, более чем в 2 раза превышало таковое в группе пациентов, получавших только один из этих препаратов (45 против 18 и 19 % соответственно). Лерканидипин не уступал гидрохлоротиазиду как препарат, присоединенный к эналаприлу в случае его неэффективности: уровень АД < 130/85 мм рт. ст., считавшийся целевым, был достигнут 30,4 % пациентов из тех, кому был присоединен эналаприл, и 23,2 % из тех, кому был присоединен гидрохлоротиазид (р > 0,05). Частота достижения ответа на лечение, которую констатировали, если среднее диастолическое АД удавалось поддерживать в диапазоне от 90 до 109 мм рт. ст., существенно не отличалась в группах, в которых в качестве второго АГП к эналаприлу был присоединен лерканидипин или гидрохлоротиазид (69,6 и 53,6 % соответственно; p > 0,05).

J. Scholze и соавт. (2011) [11] провели открытое трехмесячное исследование, в котором врачи общей практики и терапевты наблюдали за пациентами, получавшими фиксированную комбинацию эналаприла (20 мг) и лерканидипина (10 мг); оценивали ее влияние на АД, измеренное в медицинском учреждении, самостоятельно пациентом, а также при его автоматическом суточном мониторировании. Благодаря применению данной комбинации офисное АД снизилось в среднем на 29,2/14,2 мм рт. ст.; также было констатировано существенное снижение пульсового АД (на 15,0 + 16,4 мм рт. ст.). Результаты данного исследования четко свидетельствуют и в пользу наличия у фиксированной комбинации лерканидипина и эналаприла органопротективных свойств: при ее применении было отмечено достоверное уменьшение частоты микроальбуминурии (с 14,6 исходно до 6,5 % после лечения; р < 0,001). Анализ результатов автоматического суточного мониторирования АД выявил достоверное снижение индекса вариабельности АД, в т. ч. ночью. Суммарная частота побочных эффектов, провоцируемых фиксированной комбинацией лерканидипина и эналаприла, была низкой, составив 3,4 %.

Доказанная способность фиксированной комбинации эналаприла и лерканидипина достигать и поддерживать целевое АД, как и эффективность ее с точки зрения влияния на признаки поражения органов-мишеней, позволяют считать ее оптимальной уже на старте лечения АГ высокого/очень высокого риска. Так, фиксированную комбинацию лерканидипина с эналаприлом рассматривают в качестве одной из наиболее перспективных с точки зрения применения с целью предупреждения и/или торможения прогрессирования хронической болезни почек [12].

В рекомендациях European Society of Hypertension версии 2013 г. [1] впервые подробно обсуждаются подходы к повышению приверженности пациента к лечению и контроля соблюдения им врачебных рекомендаций. Среди этих подходов специально подчеркнуто значение упрощения режима приема АГП, которая достигается в первую очередь за счет применения их фиксированных полнодозовых комбинаций, обладающих достаточной продолжительностью действия и обеспечивающих эффективный контроль АД. Кроме того, фиксированные комбинации АГП, как правило, лучше переносятся пациентами. Это в полной мере подтверждает опыт применения фиксированной комбинации лерканидипина и эналаприла: побочные эффекты, сопряженные с ее приемом, как правило, выражены умеренно и непродолжительны. Самыми частыми из них, по данным J.G. Puig и соавт. (2007) [13], оказались кашель и головокружение; при этом не было отмечено ни одного случая периферических отеков, а величина частоты сердечных сокращений достоверно не отличалась от таковой в группе пациентов, получавших плацебо.

Приверженность фиксированной комбинации лерканидипина с эналаприлом целенаправленно оценивали в обсервационном исследовании, в котором ее оценивали как врачи общей практики [14]: 94 % врачей, амбулаторно использовавших комбинацию лерканидипина с эналаприлом, оценили ее эффективность как «хорошую» или «очень хорошую», 97 % сочли приверженность данной комбинации и ее переносимость как «хорошую» или «очень хорошую».

Рекомендации European Society of Hypertension версии 2013 г. диктуют необходимость выбора АГП и их комбинаций, исходя из результатов клинических исследований и их применимости конкретной категорией пациентов. Как уже было сказано выше, впервые постулирована возможность перехода с одной двукомпонентной комбинации АГП на другую. В связи с этим рациональный выбор комбинации, почти всегда фиксированной, позволяет рассчитывать сегодня на успех лечения АГ, если эта комбинация применена в начале лечения. С этой точки зрения Корипрен® может рассматриваться в ряду наиболее оптимальных, особенно пациентами с АГ высокого/очень высокого риска, очевидно составляющими подавляющее большинство среди впервые обратившихся к врачу.


About the Autors


V.V. Fomin - MD, Professor at the Department of Internal Diseases, Occupational Diseases and Pulmonology of MPF SBEI HPE "First MSMU n.a. I.M. Sechenov" of RMPHSD, Moscow
e-mail: lfomin_vic@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа