PHARMACOTHERAPY OF INFLAMMATION AND PAIN: HOW TO MAKE THE OPTIMAL CHOICE?


Zh.A. Galeeva, S.K. Ziryanov, Yu.B. Belousov

SBEI HPE RNSMU n.a. N.I. Pirogov of RMPH, Moscow
The main purpose of administration of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in acute diseases, chronic diseases and pathological conditions involves relief of pain associated with inflammation, acute trauma and surgery. Clinical experience suggests significant variations in the "response" from individual patients using different NSAIDs. This review presents the results of studies evaluating the clinical efficacy of meloxicam. It is noted that meloxicam shows high efficiency in complex therapy and has a lower risk of adverse reactions among the drugs of this group.

Широкое использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в клинической практике обусловлено их основными механизмами действия: противовоспалительным, анальгетическим, антипирическим, дезагрегантным. Такое сочетание эффектов обусловлено вмешательством НПВС в метаболизм арахидоновой кислоты. Мишенью действия НПВС служит циклооксигеназа (ЦОГ), которая участвует в синтезе простагландинов, простациклинов и тромбоксана.

Несмотря на то что первый НПВС аспирин в клинической практике используется с 1899 г., только в 1971 г. J. Vane и соавт. опубликовали гипотезу, объясняющую механизм действия аспирина и «аспириноподобных» препаратов [19]. А в начале 1990-х были обнаружены ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Открытие двух изоформ ЦОГ и их роль в развитии воспаления и физиологических процессах привели к созданию новых препаратов с более безопасным профилем. Исходно предполагалось, что ЦОГ-1 отвечает только за физиологические процессы в организме, а ЦОГ-2 активируется только при воспалении. Широкое внедрение в клиническую практику высокоселективных ЦОГ-2-препаратов предполагало уменьшение частоты побочных эффектов, в первую очередь со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Это было подтверждено данными рандомизированных контролируемых исследований VIGOR и CLASS [5, 17]. Однако в 2004 г. один из препаратов данной группы был исключен из клинической практики из-за участившихся случаев развития инфарктов миокарда у пациентов, получавших данный препарат [15]. В настоящее время представления о роли ЦОГ изменились. Эти изоферменты взаимосвязаны, и их роль перекрещивается в регуляции многих физиологических, адаптационных и патофизиологических процессов, протекающих в организме человека. Так, ЦОГ-1 преобладает в слизистой ЖКТ, где выполняет цитопротекторную функцию; в тромбоцитах, обеспечивая их агрегантные свойства; в клетках почек, некоторых других органах. Циклооксигеназа-2 преобладает в мозге, репродуктивных органах, почках, мононуклеарных лейкоцитах крови (моноцитах) и тканей (макрофагах) [1, 2].

Нестероидные противовоспалительные средства, снижая синтез простагландинов, проявляют противовоспалительное действие и уменьшают гиперальгезию в очаге воспаления. Необходимо учитывать, что один и тот же препарат в разной степени ингибирует ЦОГ разных тканей, а один и тот же фермент обладает неодинаковой чувствительностью к препаратам различного химического строения.

Устранение гиперальгезии в очаге воспаления кроме снижения концентрации простагландинов связано с ингибированием синтеза медиаторов воспаления (кининов, гистамина, серотонина и др.); уменьшением содержания эндоперекисей, свободных радикалов; торможением перекисного окисления липидов. Анальгезию усиливает ингибирование гиалуронидазы и уменьшение проницаемости капилляров, что способствует антиэкссудативному действию препаратов.

В результате ограничивается распространение и прогрессирование воспалительного процесса.

Уменьшение поступления простагландинов в структуры центральной нервной системы, участвующие в восприятии боли, в значительной степени обеспечивает центральный компонент обезболивающего действия неопиоидных анальгетиков. Кроме того, как было обнаружено в последнее время, препараты этого класса усиливают выброс эндорфинов. За счет такого эффекта данные анальгетики способны угнетать центры болевой чувствительности в таламусе и проведение болевых импульсов по восходящим путям спинного мозга. Эти препараты способны активировать тормозные импульсы из центра антиноцицептивной системы (околоводопроводное серое вещество). Однако в отличие от опиоидных анальгетиков они не влияют на суммацию подпороговых импульсов в ЦНС.

Анальгезирующее действие этих препаратов эффективно при суставных, неврологических, мышечных болях, при зубной и головной боли.

Жаропонижающий эффект заключается в снижении лихорадочной температуры тела, но не ниже нормальной. Лихорадка является следствием повышенного образования простагландинов Е2, вызванного эндогенными и экзогенными пирогенами. Нестероидные противовоспалительные средства, тормозя образование простагландинов Е2, восстанавливают нормальную активность нейронов терморегулирующих структур ЦНС и повышают теплоотдачу путем излучения тепла с поверхности кожи и испарения жидкости в виде пота.

Торможение ЦОГ НПВС приводит к уменьшению синтеза тромбоксана A2, что сопровождается развитием антиагрегационного действия. Однако практически значимые величины снижения синтеза этого эйкозаноида наблюдаются при использовании ацетилсалициловой кислоты, которая в отличие от других препаратов группы необратимо ингибирует этот фермент в тромбоцитах. Ее противосвертывающее действие усиливается наличием антагонистических свойств к витамину К, что приводит к снижению концентрации II-, VII-, IX-, X-факторов свертывания в плазме крови. Все это, однако, увеличивает риск геморрагических осложнений при назначении ацетилсалициловой кислоты [8].

Можно выделить несколько направлений в применении неопиоидных анальгетиков и НПВС: в качестве противовоспалительных средств, обезболивающих, жаропонижающих лекарственных средств и антиагрегантов.

Нестероидные противовоспалительные средства – препараты «первой линии» купирования боли и воспаления при анкилозирующем спондилоартрите, имеющие хорошо доказанный клинический эффект. Кроме того, в единичных клинических работах было показано, что многолетний непрерывный прием НПВС способен замедлять прогрессирование рентгенологических изменений в позвоночнике.

Нестероидные противовоспалительные средства относят к препаратам выбора фармакотерапии таких ревматических заболеваний, как боль внизу спины и поражения мягких тканей ревматической природы (плечелопаточный периартрит, тендиниты, бурситы и др.). Рациональное использование НПВС при этих патологических состояниях в качестве монотерапии в ряде случаев позволяет добиваться полного уменьшения выраженности болей в суставах. При остеоартрозе использование НПВС в составе комплексной терапии позволяет достигать быстрого симптоматического улучшения и тем самым обеспечивать больному комфортное ожидание начала действия «хондропротекторов» и немедикаментозных методов лечения [2, 3].

Таким образом, на сегодняшний день несколько видоизменилась парадигма использования НПВС. Основной целью назначения НПВС (в виде монотерапии или в комбинации с другими анальгетиками) при острых или хронических заболеваниях и патологических состояниях является устранение боли, связанной с воспалением, острой травмой и оперативными вмешательствами.

До настоящего времени актуальным остается вопрос о различии в терапевтической эффективности отдельных НПВС. По данным клинических исследований, все препараты этой группы в эквивалентных дозах оказывают одинаковое лечебное действие. Важно отметить, что селективные НПВС по своему анальгетическому эффекту не уступают неселективным НПВС, в т. ч. при острых болях. В то же время клинический опыт свидетельствует о существенных вариациях в «ответе» отдельно взятых пациентов при использовании различных препаратов группы НПВС. Это может определяться индивидуальными особенностями фармакодинамики различных препаратов, в частности биодоступностью, скоростью наступления пиковой концентрации, скоростью метаболизма и способностью накапливаться в очагах воспаления в более высокой концентрации, чем в плазме крови.

В связи с этим интересны результаты систематического обзора, выполненного C.E. Argoff [4]. Целью его стали сопоставление анальгетического эффекта, влияние на функциональную активность, а также сравнение безопасности новых НПВС для пациентов с остеоартритом, появившихся на фармацевтическом рынке в 2000–2010 гг.

Автор исследования отмечает, что все зарегистрированные пероральные препараты (мелоксикам, комбинация напроксена с лансопразолом, комбинация оксикодона с ибупрофеном) оказывали выраженное обезболивающее действие. Однако при оценке профиля безопасности новых препаратов установлено, что только применение мелоксикама в низких дозах заметно снижает риски возникновения эрозивно-язвенного поражения ЖКТ, при этом степень снижения риска сопоставима с эффектами от применения НПВС в комбинации с лансопразолом.

Мелоксикам появился в клинической практике в 1996 г. Препарат относится к группе оксикамов, обладает выраженным обезболивающим и противовоспалительным действиями. Как и все НПВС, он хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность мелоксикама составляет 89 %. Пища не влияет на биодоступность препарата. Длительный период полувыведения (15–20 часов) позволяет назначать препарат однократно в сутки [3].

Доказательная база высокой клинической эффективности мелоксикама основана на многочисленных рандомизированных сравнительных исследованиях больных ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, остеоартрозом. Мелоксикам также проявляет высокую эффективность в комплексной терапии болей в спине, по профилю безопасности превосходя традиционные НПВС, в т. ч. для пожилых больных и больных с факторами риска. Комбинированное использование различных лекарственных форм мелоксикама позволяет подбирать адекватное лечение, максимально его индивидуализировать и в кратчайшие сроки купировать болевой синдром [1, 3].

Наибольшее количество исследований клинической эффективности и безопасности было проведено на пациентах с остеоартрозом, самыми крупными из них стали MELISSA и SELEKT. В данных исследованиях приняли участие 20 тыс. пациентов, а мелоксикам сравнивался с диклофенаком и пироксикамом. Результатом исследования служила клиническая эквивалентность противовоспалительного эффекта мелоксикама 7,5 мг/сут, диклофенака 100 мг/сут и пироксикама 20 мг/сут [11].

Важным аспектом лекарственной терапии наряду с эффективностью является ее безопасность. Большая часть побочных эффектов НПВС связана с их основным механизмом действия, т. е. блокадой синтеза простагландинов, простациклинов, тромбоксана и повышением синтеза лейкотриенов. Общеизвестно, что наиболее частыми побочными эффектами НПВС остаются гастроинтестинальные поражения. Мета-анализ 28 исследований, опубликованных в период с 1980 по 2011 г., показал, что риск развития побочных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ у мелоксикама ниже, чем у напроксена, пироксикама, нимесулида и кеторолака. Относительный риск развития гастроинтестинальных осложнений для целекоксиба составил 1,45, мелоксикама – 3,47, нимесулида – 3,83, кетопрофена – 3,92, напроксена – 4,10, индомета-цина – 4,14, пироксикама – 7,43, кеторолака – 11,50 [7].

В последние годы все больше внимания уделяется риску сердечно-сосудистых осложнений при применении НПВС. С одной стороны, увеличение частоты этих событий может быть связано с блокадой синтеза простагландинов, что приводит к снижению почечного кровотока с последующей задержкой натрия и воды, а также повышению артериального давления. С другой стороны, согласно одной из популярных моделей, сосудистые эффекты ингибиторов ЦОГ-2 как бы противоположны действию ацетилсалициловой кислоты в низких дозах. Полагают, что высокоселективные ЦОГ-2 НПВС снижают ЦОГ-2-зависимый синтез простагландина I2 клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на ЦОГ-1-зависимый синтез тромбоксана A2 тромбоцитами, это в свою очередь приводит к нарушению баланса PGI2/TхA2, а следовательно – к активации, агрегации и адгезии тромбоцитов и увеличению риска тромбообразования [8].

В 2007 г. в Барселоне на конгрессе EULAR были доложены результаты исследования, проведенного G. Singh и соавт., в которое были включены 3 млн пациентов, получавших НПВС по поводу различных заболеваний [18]. В ходе исследования было выявлено 15 659 случаев нарушений мозгового кровообращения. Относительный риск (ОР) ишемического инсульта для индометацина составил 1,26, пироксикама – 1,25, напроксена – 1,24, диклофенака – 0,98, целекоксиба – 0,97, мелоксикама – 0,88.

А по данным мета-анализа, проведенного по 31 публикации с 1990 по 2011 г., ОР острого инфаркта миокарда для напроксена составил 1,06, целекоксиба – 1,12, ибупрофена – 1,14, мелоксикама – 1,25, диклофенака – 1,38, индометацина – 1,40, эдотолака – 1,55.

Наряду с гастро- и кардиотоксичностью применение НПВС может сопровождаться развитием ряда других неблагоприятных побочных реакций, среди которых можно отметить нефротоксичность, гепатотоксичность, гемодискразии, аллергические реакции.

Современные статистические методы, используемые в доказательной медицине, позволяют представить интегральные данные о профиле безопасности изучаемых лекарственных средств. Попытка комплексно оценить профиль безопасности НПВС была предпринята французскими специалистами в области фармаконадзора [14]. Для этого в качестве интегрального проказателя безопасности применения лекарственного средства была взята величина развития серьезных неблагоприятных побочных реакций (НПР) в расчете на 1 млн использованных определенных дневных доз (DDD).

За период с 2002 по 2006 г. во французской базе Фармаконадзора были накоплены сведения о развитии 42 389 серьезных НПР, связанных с применением НПВС. Произведенные расчеты позволили установить, что наименьшие частоты развития НПР регистрируются при применении мелоксикама (0,41 на 1 млн DDD) и ацеклофенака (0,30 на 1 млн DDD). При этом было установлено, что пироксикам и напроксен ассоциируются с наиболее высоким риском возникновения эрозивно-язвенного поражения ЖКТ (показатель отношения шансов [ОШ] составляет 6,54 и 5,07 соответственно). Нимесулид и ацеклофенак наиболее часто вызывают гепатотоксические реакции (показатель ОШ – 4,53 и 3,67 соответственно). Нефротоксичность наиболее часто выявлялась как проблема при применении теноксикама (показатель ОШ – 3,17).

Таким образом, НПВС – это препараты, обладающие рядом неблагоприятных побочных реакций, развитие которых может не просто потребовать принятия дополнительных мер для коррекции новых симптомов, но и в ряде ситуаций (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, кровотечение из ЖКТ и т. д.) привести к летальному исходу.

Австралийские специалисты по безопасности применения лекарств оценили влияние применения селективных и неселективных НПВС на показатель общей летальности в популяции пожилых пациентов [13]. Было установлено, что применение НПВС в целом приводит к повышению летальности от всех причин, но при этом разные препараты в разной степени влияют на величину этого показателя.

Важно отметить, что в наименьшей степени повышают риски летального исхода целекоксиб (показатель ОР – 1,39), диклофенак (показатель ОР – 1,44), мелоксикам (показатель ОР – 1,49). Применение неселективных НПВС в целом более драматично влияет на показатель летальности от всех причин – в этой группе риск развития неблагоприятного исхода повышается в 1,76 раза.

Итак, современные данные клинических исследований свидетельствуют о том, что мелоксикам – препарат группы селективных ингибиторов ЦОГ, обладающий оптимальным соотношением польза/риск. Однако до недавнего времени возможности назначения мелоксикама в РФ были ограничены использованием только оригинального препарата. Отрадным является факт появления на фармацевтическом рынке России воспроизведенных препаратов фармацевтических компаний, которые в настоящее время являются мировыми лидерами в области производства качественных генерических копий, в частности нового мелоксикама компании «Сандоз» под торговым названием «Оксикамокс».

Еще до регистрации препарата в России компания «Сандоз» провела ряд исследований, в т. ч. исследование биоэквивалентности нового генерика мелоксикама. В результате проведенного исследования была установлена биоэквивалентность таблеток мелоксикама 15 мг компании «Сандоз»–«Новартис» и оригинального мелоксикама в виде таблеток той же дозировки (15 мг) в отношении 24 здоровых добровольцев, что позволяет предполагать сходство терапевтических эффектов при использовании оригинального препарата и изученного генерика в клинической практике [16].

Следовательно, хорошее знание свойств препаратов, учет факторов, влияющих на частоту развития НПР, а также тщательный и своевременный контроль за проводимой терапией позволят повысить эффективность и безопасность терапии НПВС.


About the Autors


Zh.A. Galeeva – PhD in Medical Sciences, Associate Professor at Department of Clinical Pharmacology, SBEI HPE RNSMU n.a. N.I. Pirogov; e-mail: belouspharma@mtu-net.ru
S.K. Ziryanov – MD, Prof. at the Department of Clinical Pharmacology, SBEI HPE RNSMU n.a. N.I. Pirogov of RMPH;
Yu.B. Belousov – MD, Prof., Head of the Department of Clinical Pharmacology, SBEI HPE RNSMU n.a. N.I. Pirogov of RMPH


Similar Articles


Бионика Медиа