Если проанализировать рекомендации профессиональных обществ по артериальной гипертензии (АГ), изданные 10–15 лет назад [1], то в большинстве из них бетаблокаторы были названы в качестве универсальных препаратов инициальной антигипертензивной терапии, при этом речь шла о классе препаратов в целом – без обсуждения особенностей конкретных его представителей, например кардиоселективности, определяющейся степенью сродства к бета-адренорецепторам типа 1, или наличия внутренней симпатомиметической активности. До II половины 2000-х гг. бета-адреноблокаторам удавалось сохранять лидерство среди антигипертензивных препаратов, назначаемых впервые, особенно некоторым из них, например атенололу, под применение которого вместе с тем не было подведено убедительной доказательной базы в виде результатов контролируемых клинических исследований. Очевидно, что во многом именно чрезмерно широкая практика применения атенолола нанесла ущерб репутации бета-адреноблокаторов, а негативные эффекты этого препарата были экстраполированы на класс в целом; в итоге на протяжении последних 5–7 лет наблюдается четкая тенденция к отказу или по крайней мере максимально возможной минимизации применения бета-адреноблокаторов при АГ.

Действительно, начиная с 2005 г. аргументы в пользу нежелательности назначения атенолола при АГ наряду с ранее обсуждавшимся неудобством назначения в связи с относительно небольшой продолжительностью действия заметно дополнились данными, по крайне мере указывающими на противоречивое влияние этого препарата на долгосрочный прогноз больных. Так, результаты ряда мета-анализов [2] продемонстрировали низкую эффективность атенолола или даже его способность ухудшать прогноз при АГ за счет увеличения вероятности развития мозговых инсультов. В связи с этим
необходимость отказа от атенолола и других “ранних” бета-блокаторов в качестве антигипертензивных препаратов стала декларироваться открыто [3].

Кроме того, примерно на тот же период приходятся публикации, демонстрирующие, что атенолол не
обеспечивает четкого контроля АД и параметров центральной гемодинамики в течение суток. Хорошо известное исследование ASCOT-BPLA [4] продемонстрировало достоверно меньшую по сравнению с сочетанием амлодипина с периндоприлом способность комбинации атенолола с бендофлуметиазидом снижать риск мозговых инсультов и основных коронарных событий. Преимущества комбинации антагониста кальция в сочетании с ингибитором АПФ, как показало cубисследование ASCOT-CAFÉ [5], было во многом связано с их большими возможностями в снижении центрального систолического АД в
аорте: величины АД, измеренные в плечевой артерии, напротив, достоверно не различались. British Society of Hypertension, ориентируясь на результаты ASCOT-BPLA и ASCOT-CAFÉ, исключило бета-адреноблокаторы группы антигипертензивных препаратов первого ряда [6].

Атенолол обусловливает увеличение риска сахарного диабета сам по себе, но особенно в комбинации с тиазидными диуретиками; приписываемые последним “диабетогенные” свойства во многом основаны на опыте контролируемых исследований, в которых их применяли в комбинации именно с атенололом. Так, в исследовании ASCOTBPLA [4] было четко продемонстрировано, что вероятность сахарного диабета 2 типа достоверно возрастает среди пациентов, получавших комбинацию атенолола с бендрофлуметиазидом, по сравнению с теми, кто принимал комбинацию ингибитора АПФ и длительно действующего дигидропиридинового антагониста кальция. Более того, именно в комбинации с атенололом существенно возрастает риск реализации других нежелательных эффектов, относимых к тиазидным диуретикам, но еще в большей степени связанных с применением этого бета-адреноблокатора [7].

Тем не менее желательность отказа от использования атенолола, очевидно, не следует интерпретировать как категорическую нецелесообразность использования бета-адреноблокаторов
в качестве лечения АГ. В рекомендациях большинства профессиональных обществ, в т. ч. Российского медицинского общества по АГ [8], подход к применению бета-адреноблокаторов более рационален, чем позиция экспертов British Society of Hypertension. Более того, можно четко назвать клинические ситуации, в которых без бета-адреноблокаторов невозможно обойтись – прежде всего это АГ,
сочетающаяся с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и/или ишемической болезнью сердца. Тем не менее в этих ситуациях также не следует применять пропранолол, атенолол или бета-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью; предпочтение следует отдавать препаратам, имеющим максимальное сродство к бета-адренорецепторам типа 1.

Бисопролол – бета-адреноблокатор, обладающий наибольшей среди всех представителей класса аффинностью к бета-адренорецепторам типа 1, обеспечивающей этому препарату существенные преимущества с точки зрения минимального риска реализации большинства нежелательных эффектов, – от провокации бронхоспазма до усугубления метаболических расстройств. Именно благодаря клиническим исследованиям, в которых использовали бисопролол, во многом удалось доказать необходимость постоянного применения бета-адреноблокаторов у подавляющего большинства пациентов, страдающих ХСН. В исследовании CIBIS [9], включившем больных ХСН III или IV функционального класса (ФК) (NYHA) и фракцией выброса левого желудочка < 40 %,
применение бисопролола обеспечило достоверное по сравнению с плацебо снижение частоты декомпенсации ХСН, требующей госпитализации; кроме того, в группе, принимавшей бисопролол, почти на 30 % пациентов больше показали улучшение толерантности к физическим нагрузкам, клинически подтвержденное приростом хотя бы на 1 ФК по классификации NYHA. В редакционной статье – комментарии к результатам исследования CIBIS [10] бета-адреноблокаторы были образно сравнены с лягушкой, превратившейся в принцессу.

Спустя 5 лет были опубликованы результаты исследования CIBIS II [11], окончательно подтвердившие
роль бисопролола как эталонного препарата длительного лечения ХСН. В этом исследовании более 2600 больных ХСН III–IV ФК (NYHA) c фракцией выброса левого желудочка < 35 %, уже получавшие ингибитор АПФ (необходимость их постоянного приема при ХСН к моменту начала исследования СIBIS II уже не вызывала сомнений) и диуретик, были рандомизированы к приему бисопролола в дозе 1,25–10,00 мг/сут или плацебо. Средняя продолжительность наблюдения составила 1,3 года; исследование было остановлено досрочно в связи с отмеченной четкой разницей в смертности в пользу группы, принимавшей бисопролол. Применение бисопролола позволило на 34 % снизить риск смерти от любой причины и на 44 % уменьшить вероятность внезапной смерти. Эффективность бисопролола не зависела от исходной тяжести и причины ХСН – следует подчеркнуть, что у многих больных она была обусловлена АГ.

В исследовании CIBIS II бисопролол оказывал положительное влияние на выживаемость даже в группах пациентов, в которых риск смерти максимален, в частности у тех, у кого была снижена скорость клубочковой фильтрации. Несмотря на то что частота отмены бисопролола в группе больных ХСН со расчетной скоростью клубочковой фильтрации < 45 мл/мин/м2 была максимальной, для них польза от применения бисопролола была наиболее заметной [12]. Можно утверждать, что применение кардиоселективного бета-адреноблокатора позволяет существенно улучшать прогноз даже в группах больных ХСН, характеризующихся наиболее неблагоприятным прогнозом, например при ухудшении
функции почек, которое, как известно, зачастую сочетается с АГ. Анализ базы данных исследования CIBIS II [13] показал, что бисопролол обусловливает снижение смертности, в т. ч. среди пациентов с сахарным диабетом, пожилых, исходно имеющих ХСН IV ФК, а также принимающих сердечные
гликозиды, амиодарон или антагонисты альдостерона, при этом не было зарегистрировано увеличения частоты нежелательных лекарственных взаимодействий.

Мета-анализ исследований CIBIS и CIBIS II [14] показал, что применение бисопролола сопровождается снижением смертности больных ХСН на 29,3 %, при этом на 18,4 % уменьшается вероятность их госпитализации, что принципиально важно с позиций долгосрочного ведения этих пациентов. Опыт применения бисопролола в этих клинических исследованиях четко свидетельствует о том, что этот препарат позволяет снижать вероятность декомпенсации ХСН.

Исследование CIBIS III [15] было спланировано c целью получения ответа на вопрос: с какой из двух терапевтических стратегий, увеличивающих выживаемость больных ХСН (ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы), более оправданно начинать лечение? Среди пациентов 1010 с ХСН и фракцией выброса левого желудочка < 35 %, не получавших ингибитор АПФ, блокатор рецепторов ангиотензина II или бета-адреноблокатор, были рандомизированы к приему бисопролола (целевая доза – 10 мг/сут) или эналаприла (целевая доза – 10 мг/сут) в течение 6 месяцев, в последующие полтора года эти препараты применяли в комбинации. Первичной конечной точкой считали смерть от любой причины и госпитализацию. Сопоставление исходов в группах пациентов, в которых
было начато лечение бисопрололом или эналаприлом, не выявило достоверных различий в их частоте и риске: таким образом, можно сделать вывод: при ХСН возможно начало лечения как ингибитором АПФ, так и кардиоселективным бета-адреноблокатором; если в последующем они будут комбинированы между собой, то любая из терапевтических стратегий, использованная на старте лечения, окажет позитивное влияние на прогноз.

Анализ данных, полученных в исследовании CIBIS III [16], свидетельствует, что при титровании дозы достичь > 50 % от ее целевого значения удается препарату, с которого исходно было начато лечение. Итак, 60 % событий, относящихся к первичной конечной точке, наступало в период проведения монотерапии. Кроме того, в течение года наблюдения была зарегистрирована тенденция к снижению частоты внезапной смерти тех, лечение которых было начато с бисопролола, однако в целом в той же группе было отмечено некоторое увеличение числа смертей от декомпенсации сердечной недостаточности по сравнению с теми, кто получал эналаприл [17]. Эти данные еще раз свидетельствуют, что принципиальная разница в том, какой из препаратов (кардиоселективный
бета-адреноблокатор или ингибитор АПФ) применять первым при ХСН, отсутствует, однако в дальнейшем эти препараты должны применяться обязательно в комбинации. В свою очередь отмена бисопролола независимо от дозы, в которой он применялся, в исследовании CIBIS III была сопряжена с увеличением смертности [18].

Сочетание АГ с ХСН, таким образом, можно рассматривать в качестве одного из приоритетных аргументов в пользу включения кардиоселективных бета-адреноблокаторов, прежде всего бисопролола, в схему применяемой антигипертензивной терапии. Можно ожидать также, что назначение бисопролола пациентам с АГ, гипертрофией левого желудочка и его диастолической дисфункцией позволило замедлить темп формирования клинически очевидной систолической сердечной недостаточности. В эксперименте на соль-чувствительных гипертензивных крысах линии Dahl [19] с диастолической дисфункцией левого желудочка было установлено, что применение высоких доз бисопролола ассоциировано с увеличением выживаемости животных, уменьшением у них выраженности гипертрофии левого желудочка и миокардиальной экспрессии провоспалительных цитокинов. T.F. Ingenli и соавт. (2008) [20] продемонстрировали, что у пациентов с АГ спустя 3 месяца лечения бисопрололом удается добиваться достоверного улучшения эхокардиографических параметров, характеризующих диастолическую функцию левого желудочка. Наличие у пациента с АГ диастолической дисфункции левого желудочка можно рассматривать как еще один аргумент в пользу включения кардиоселективных бета-адреноблокаторов, в частности бисопролола, в схемы антигипертензивной терапии.

Без кардиоселективных бетаадреноблокаторов трудно также представить лечение пациента с АГ, страдающего ишемической болезнью сердца. Продемонстрировано, что даже при тяжелом поражении коронарных артерий у больных стабильной стенокардией бисопролол заметно улучшает
миокардиальную перфузию, что подтверждается соответствующей динамикой накопления радиофармпрепарата, и поток-зависимую вазодилатацию [21].

Опыт применения бисопролола при АГ, не относящейся к категории высокого риска [22, 23], также
свидетельствует о том, что препарат хорошо переносится и даже в режиме монотерапии обеспечивает существенное снижение АД. Следует подчеркнуть, что применение бисопролола
при АГ позволяет также эффективно контролировать частоту сердечных сокращений, устойчивая тенденция к росту которой сама по себе является сердечно-сосудистым фактором риска.

В настоящее время на отечественном рынке лекарственных средств доступны как оригинальный, так и
генерические варианты бисопролола. Бидоп – генерик бисопролола, целенаправленно сопоставлявшийся в клинических исследованиях, с оригинальным препаратом и продемонстрировавший
полную эквивалентность по эффективности и безопасности. Наблюдение за пациентами, страдающими артериальной гипертензией, в течение 6 недель получавших оригинальный бисопролол, а в последующем, после 2 недель отмывочного периода, переведенных на 6-недельный прием Бидопа, показало, что число пациентов, которым требуется увеличение дозы препарата до максимальной, достоверно не отличается в зависимости от того, какой препарат (оригинальный или генерический), они получают. Достигнутые отчетливая динамика АД и снижение частоты сердечных сокращений сохранялись при переводе с оригинального бисопролола на препарат Бидоп – эти результаты были подтверждены при сопоставлении показателей офисного и домашнего самоизмерения АД.
Ориентируясь на результаты суточного мониторирования АД, прием Бидопа обусловливал также и достоверное снижение гипертензивного индекса времени по систолическому и диастолическому АД. Препараты также эквиваленты по антиангинальному действию [24]. Способность Бидопа улучшать суточный профиль АД продемонстрирована также и у пациентов, страдающих хронической сердечной
недостаточностью и имевших бронхиальную обструкцию [25], то есть находящихся в группе максимального риска реализации нежелательных эффектов бета-адреноблокаторов.

В целом при наличии в арсенале клинициста кардиоселективных бетаадреноблокаторов, длительно действующих и не оказывающих негативного влияния на инсулинорезистентность, и параметры, характеризующие углеводный обмен, назначение данного класса препаратов при АГ, по существу, может осуществляться без непреодолимых ограничений. Следует еще раз подчеркнуть, что в рекомендациях многих национальных профессиональных обществ [21] бета-блокаторы по-прежнему рассматриваются как одни из приоритетных препаратов лечения АГ, однако предпочтение почти всегда отдается кардиоселективным, например бисопрололу.

Рациональные ограничения к назначению бета-адреноблокаторов при АГ могут быть сформулированы следующим образом: прежде всего не следует применять представителей данного класса препаратов, не являющихся кардиоселективными (в т. ч. атенолол), действующих коротко и/или обладающих внутренней симпатомиметической активностью. Кроме того, бета-адреноблокаторы не относятся к числу предпочтительных препаратов для антигипертензивной терапии больных сахарным диабетом и метаболическим синдромом; категорически нежелательно одновременное назначение их с тиазидными диуретиками. Необходимо, тем не менее, помнить, что существует достаточное число клинических вариантов АГ, всегда относящихся к категории высокого или очень высокого риска, при которых без бета-адреноблокаторов обойтись нельзя (ХСН, фибрилляция предсердий, ишемическая болезнь сердца).

Предпочтение этим категориям пациентов всегда следует отдавать кардиоселективным продолжительно действующим бета-адреноблокаторам, необоснованный отказ от применения которых заведомо означает использование не в полной мере возможностей фармакологического управления долгосрочным прогнозом.