THE USE OF BISPHOSPHONATES FOR THE PREVENTION OF BONE METASTASES IN BREAST CANCER PATIENTS


N.N. Semenov

The article considers the results of controlled clinical studies on the use of bisphosphonates (primarily zoledronate) for the prevention of bone metastases in breast cancer. In general, the use of bisphosphonates significantly reduced the incidence of bone metastases, and the most pronounced effect was observed in menopausal women. In addition, bisphosphonates have increased disease-free survival and overall survival in this group of patients.

Эффективная профилактика скелетных событий у больных раком молочной железы (РМЖ) была убедительно показана для всех бисфосфонатов (клодронат, ибандронат, памидронат и золедронат), применявшихся с этой целью. Эффективность этих препаратов связана со способностью подавлять активность остеокластов путем реализации цитотоксического эффекта на эти клетки в условиях сверхвысокой концентрации бисфосфонатов в пораженных участках. Сравнительную активность бисфосфонатов можно оценить по дозе (табл. 1), необходимой для подавления фарнезилдифосфатсинтетазы (ФДС) – ключевого фермента мевалонатного метаболического пути,
необходимого для синтеза холестерина и пренилирования белков, участвующих в строительстве клеточной стенки. Именно ФДС является основной мишенью для N-содержащих бисфосфонатов [1]. К этому ряду нельзя добавить клодронат в связи с другим механизмом действия, связанного с подавлением синтеза АТФ.

Установленная способность бисфосфонатов уменьшать частоту скелетных событий закономерно поставила вопрос о возможности профилактики развития костных метастазов. Самыми ранними были исследования, связанные с применением клодроната.

I.J. Diel и соавт. [2] провели рандомизированное исследование по адъювантному применению клодроната больными РМЖ с высоким риском развития метастазов в кости. В исследование были включены 302 женщины, у которых в аспирате костного мозга во время операции иммуноцитохимически были обнаружены раковые клетки. Пациентки получали клодронат 1600 мг ежедневно внутрь в течение 2 лет (157 больных) или плацебо (145 больных). По данным наблюдения в
течение 36 и 55 месяцев было установлено преимущество в отношении развития костных и висцеральных метастазов в группе клодроната, которое при анализе, проведенном через 103 месяца, нивелировалось. Однако, что очень важно, в тот период в указанной группе было отмечено значительное улучшение общей выживаемости (20,4 % смертей против 40,7 %; р = 0,049).

Аналогичное исследование проведено Т. Powles и соавт. [3]. В нем 1069 больных ранним РМЖ также в течение 2 лет получали клодронат 1600 мг/сут или плацебо. При анализе через 2 года и 5 лет было показано, что на фоне приема клодроната значимо реже развивались метастазы в кости (снижение
риска на 45,4 и 30,8 % соответственно). Важно подчеркнуть, что, как и в вышеприведенном исследовании, увеличивалась общая выживаемость больных, получавших клодронат (снижение летальности на 23,2 %; р = 0,048). Это преимущество увеличивалось при исключении больных I стадией РМЖ. При дальнейшей оценке пациенток с костными метастазами (51 – в группе клодроната, 73 – в группе плацебо) отмечено более частое развитие скелетных событий у женщин, получавших плацебо.

Однако в исследовании T. Saarto и соавт. [4], включившем 299 женщин с N+-операбельным РМЖ, которые в течение 3 лет получали внутрь клодронат 1600 мг/сут или плацебо, профилактического действия адъювантного применения бисфосфоната в отношении скелетных событий продемонстрировано не было.

К настоящему времени имеются результаты и других исследований по рассматриваемой проблеме. Раньше других были опубликованы результаты исследований Z-FAST, ZO-FAST, ESO-FAST и ABCSG-12, изначально посвященных профилактике развития остеопороза при адъювантной терапии ингибиторами ароматазы с использованием золедроната.

В исследовании ABCSG-12 1803 женщины в пременопаузе с I–II стадиями РМЖ получали тамоксифен или анастрозол, или в сочетании с золедронатом, или без него каждые 6 месяцев в течение 3 лет [5]. Было показано повышение как безрецидивной (на 27 %; р = 0,027), так и общей выживаемости среди больных, получавших золедронат, при наблюдении в течение 78 месяцев. Отмечено более выраженное улучшение этих показателей в группе больных старше 40 лет (повышение общей выживаемости на 42 %; р = 0,05), тогда как для женщин моложе 40 лет улучшения безрецидивной выживаемости показано не было.

В исследованиях Z-FAST, ZO-FAST и ESO-FAST, посвященных оценке состояния костной ткани при адъювантной терапии летрозолом 1065 больных РМЖ I–III стадий, золедронат назначался в начале лечения или при выраженном снижении плотности костной ткани. Результаты 60-месячного наблюдения в исследовании ZO-FAST показали, что при немедленном начале применения золедронат снижал риск развития метастазов на 34 % (р = 0,0375) [6]. Отсроченное назначение золедроната также улучшало показатели безрецидивной выживаемости (повышение на 54 %; р = 0,0334).

Ингибирующие концентрации (ИК50) бисфосфонатов

Кроме того, опубликованы результаты исследований, непосредственнопосвященных оценке эффективности адъювантного применения бисфосфонатов при раннем РМЖ.

Исследование NSABP В34 имело целью подтвердить результаты ранее проведенных исследований с клодронатом [7]. Анализ данных 8-летнего наблюдения за больными, получавшими клодронат 1600 мг/сут или плацебо в течение 2 лет, в целом по группе не показал различий между группами по безрецидивной и общей выживаемости. Однако анализ, проведенный в подгруппах, показал преимущество клодроната перед плацебо у больных старше 50 лет как по безрецидивной выживаемости, так и по профилактике развития костных метастазов (р = 0,003 и 0,024 соответственно).

Изучению эффективности золедроната в профилактике костных метастазов было посвящено исследование AZURE, включившее 3360 больных РМЖ II–III стадий, получавших золедронат по 4 мг каждые 4 недели в первые 6 месяцев, а затем каждые 3 месяца (8 доз) и далее – каждые 6 месяцев до
5 лет [8]. В этом исследовании в общей группе также не было продемонстрировано преимуществ от применения золедроната как по безрецидивной, так и по общей выживаемости. Однако в подгруппе больных менопаузой более 5 лет адъювантное применение этого бисфосфоната увеличило безрецидивную выживаемость на 25 %, а общую – на 26 % после 7 лет наблюдения. К числу бисфосфонатов относится также ибандронат. В исследование GAIN были включены 1557 больных РМЖ I–III стадий, получавших ибандронат 50 мг/сут или плацебо в течение 2 лет. При наблюдении в течение 5 лет в целом за группами, как и при изучении золедроната [7, 8], не было отмечено различий
по безрецидивной и общей выживаемости. Однако в отличие от указанных исследований различий не имелось и в подгруппах пациенток, в частности женщин в менопаузе старше 60 лет [9]. В краткой форме результаты проведенных исследований приведены в табл. 2.

Результаты применения бисфосфонатов с целью профилактики костных метастазов у больных РМЖ в менопаузе

Представленные исследования демонстрируют странную закономерность: профилактический эффект
бисфосфонатов в общей группе был показан в исследованиях, не посвященных специально этой задаче, при этом он отсутствовал в работах, основной целью которых было изучение потенциала бисфосфонатов именно ак средства предупреждения развития костных метастазов. Однако преимущества применения бисфосфонатов в отношении больных в менопаузе были высокодостоверными.

Факт отсутствия эффективности бисфосфонатов в отношении больных в пременопаузе можно попытаться объяснить тем, что в этот период костный обмен усиливается.

Ранее было показано, что метастазы в кости чаще развиваются в условиях повышенного костного обмена. В результате резорбции костной ткани в ней определяется повышенное содержание факторов роста и цитокинов, что значительно облегчает метастазирование в кости. А. Schneider и соавт. показали, что активация костного обмена введением паратиреоидного гормона приводила к значительно более выраженному метастазированию в кости клеток рака предстательной железы
[10]. I. Diel и соавт. определяли концентрацию костного сиалопротеина (КСП), одного из маркеров остеолиза, в крови 388 больных ранним РМЖ. Было установлено, что при высоком уровне КСП (что косвенно говорит о повышенном костном обмене) метастазы в кости развивались у 89 % пациенток, в то время как у больных, имевших только некостные метастазы, концентрация КСП не отличалась от
таковой у женщин без метастазов и находилась в пределах нормы [11].

Помимо бисфосфонатов в настоящее время широко изучается новый препарат с антирезорбтивной активностью, деносумаб, представляющий собой моноклональное антитело – аналог остеопротегерина. Было показано его преимущество перед золендронатом в профилактике развития скелетных событий при метастазах в кости всех солидных опухолей [12–14]. В связи с этим было начато обширное исследование D-CARE, в которое включались больные РМЖ II–III стадий, получавшие деносумаб 120 мг ежемесячно (7 доз), далее – каждые 3 месяца до 5 лет или плацебо. Несмотря
на положительные в целом результаты исследования, дальнейшего развития это направление пока не получило.

Еще одной важной медицинской проблемой является профилактика костных метастазов у больных диссеминированным РМЖ без скелетных событий. Однако этому вопросу была посвящена только работа J. Kanis и соавт. [15], опубликованная в 1996 г., в которой оценивалась частота развития
костных метастазов у больных с внекостными метастазами РМЖ. В исследование были включены 133 пациентки, получавшие клодронат 1600 мг/сут в течение 3 лет или плацебо. Число больных, у которых развились костные метастазы, было меньшим в группе, получавшей клодронат, но различие с группой плацебо не было статистически значимым. В то же время число костных метастазов у больных, получавших клодронат, было существенно меньшим, чем в контрольной группе. Количество костных событий в группе плацебо было выше на 26 %, патологических переломов позвоночника – на 29 %, внепозвоночных патологических переломов – на 75 %. Было отмечено снижение в группе клодроната числа курсов лучевой терапии (на 22 %) и частоты гиперкальциемии (на 39 %).

Таким образом, в целом применение бисфосфонатов достоверно уменьшает частоту развития костных метастазов при РМЖ. Показано, что в наибольшей степени этот эффект выражен у менопаузальных женщин. Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что эффективность бисфосфонатов в постменопаузе можно объяснить повышенным остеолизом, благоприятной средой для развития метастазов, наличием оптимальных условий для проявления активности этих препаратов. Очевидно, что в качестве критериев отбора больных для профилактического применения бисфосфонатов необходимо рассматривать не привычные характеристики РМЖ (стадия, рецепторный статус, экспрессия HER2/neu, степень пролиферации), а параметры состояния костной ткани (денситометрия, оценка остеолиза с применением маркеров костной резорбции и т. п.). Необходимы дополнительные длительные исследования для выделения категорий больных, для которых применение бисфосфонатов,
а в перспективе и деносумаба, будет наиболее эффективной мерой профилактики развития костных метастазов, в частности РМЖ.


Similar Articles


Бионика Медиа