EFFICACY, SAFETY AND TOLERABILITY OF ROSUVASTATIN AT A DOSE OF 40 MG DAILY IN VERY HIGH CARDIOVASCULAR RISK PATIENTS WITH PRIMARY HYPERCHOLESTEROLEMIA. RESULTS OF 24-WEEK "40 × 40"STUDY


M.Yu. Zubareva, T.A. Rozhkova, V.A. Amelyushkina; A.V. Susekov, V.V. Kukharchuk

The main purpose of the "40 × 40" study was to evaluate the lipid-lowering efficacy, safety and tolerability of generic rosuvastatin Mertenil in the high daily dose of 40 mg/day for 24 weeks in the treatment of very high cardiovascular risk patients who did not reach the target level of LDL cholesterol against the background of the current statin therapy in routine clinical practice.

Ингибиторы гидроксиметилг л у т а р и л - к о э н з и м А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) являются приоритетными препаратами в лечении пациентов с гиперхолестеринемией вне зависимости от риска развития сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). В соответствии с рекомендациями Европейского Общества кардиологов и Европейского Общества атеросклероза по лечению дислипидемий 2011 г.
[1] достижение целевого уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) является основной задачей патогенетической терапии пациентов с ССЗ. При этом больным с очень высоким и высоким сердечно-сосудистым риском рекомендовано назначение статинов в максимально
переносимой дозе для достижения целевых значений ЛПНП. Кроме того, “пациентам с инфарктом миокарда (ИМ) статины необходимо назначать независимо от уровня ЛПНП” [1].

Последний мета-анализ результатов клинических исследований со статинами с участием > 170 тыс. пациентов, проведенный Объединенной группой исследователей лечения гиперхолестеринемий (CTT – Cholesterol Treatment Trialists̕ Collaborators), показал зависимость разных категорий пациентов от снижения частоты развития ССЗ при снижении уровня ЛПНП. К примеру, снижение уровня ЛПНП на 1 ммоль/л было ассоциировано примерно с 20 %-ным снижением смертности от частоты сердечно-сосудистых событий [2].

Одним из самых эффективных статинов в отношении снижения ЛПНП является розувастатин – синтетический статин ΙV поколения. Препарат Мертенил (розувастатин) компании “Гедеон Рихтер” был зарегистрирован в РФ в январе 2010 г. и активно используется в клинической практике.

По данным контролируемых клинических исследований международной программы GALAXY, включившей более 170 тыс. пациентов, при лечении розувастатином в дозе 10–40 мг/сут удается добиваться у 8 из 10 пациентов снижения уровня ЛПНП примерно на 50–60 % от исходных значений и достижения целевых уровней ЛПНП < 2,5 ммоль/л (EAS – European Atherosclerosis Society, 2007) [3, 4].
Цель данного открытого проспективного, без титрования доз исследования “40 × 40” состояла в оценке гиполипидемической эффективности, безопасности и переносимости постоянной терапии Мертенилом в фиксированной дозе 40 мг 40 больных* очень высокого риска с дислипидемиями, не достигавших целевого уровня ЛПНП < 1,8 ммоль/л [5] на фоне терапии статинами в повседнев-
ной клинической практике. Продолжительность исследования составила 24 недели.

Материал и методы

Исследование “40 × 40” проведено в лаборатории клинической липидологии отдела проблем атеросклероза ФГБУ РКНПК Минздрава РФ. После скрининга в исследование были включены 40 мужчин и женщин в возрасте от 30 до 80 лет с очень высоким риском ССЗ и первичной гиперлипидемией
IIа и IIб типов. Критерием включения пациента в исследование было отсутствие достижения целевых уровней ЛПНП < 1,8 ммоль/л при монотерапии статинами более 3 месяцев. В исследование не включали пациентов, принимавших максимальные разрешенные дозы аторвастатина 80 мг и розувастатина 40 мг, или у которых активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы
(АСТ) была более чем в 1,5 раза, а активность креатинфосфокиназы (КФК) – более чем в 2 раза выше верхних пределов нормы (ВПН). Кроме того, критериями исключения стали любые другие состояния, при которых участие больного в исследовании не рекомендовалось.

Поскольку пациенты исходно находились на постоянной терапии статинами, в данном исследовании эффективность терапии Мертенилом в дозе 40 мг/сут оценивали по дополнительному снижению (%) уровня ЛПНП и числу больных (%) с достижением целевого уровня ЛПНП, а переносимость и безопасность – по частоте нежелательных побочных эффектов и числу больных с повышением активности АСТ и АЛТ (более 3 ВПН), КФК (более 5 ВПН).

Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Дизайн исследования

По результатам скрининга в исследование были включены 40 больных, соответствовавших критериям
включения–невключения (визит 1). Пациентам был выдан исследуемый препарат Мертенил (розувастатин, компании “Гедеон Рихтер”) и рекомендован его постоянный прием в дозе 40 мг/сут в течение последующих 24 недель. Контрольные визиты (2, 3 и 4) для оценки эффективности, безопасности и переносимости терапии были проведены через 6, 12 и 24 недели соответственно. В настоящей статье представлены данные наблюдения через 24 недели терапии (4-й визит).

Кровь на анализ брали из локтевой вены в 09.00–11.00 натощак (12 часов голодания). Концентрации (ммоль/л) общего ХС (ОХС) и триглицеридов (ТГ) измеряли ферментативным методом; липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), ЛПНП – прямым фотометрическим методом; содержание С-реактивного белка – СРБ (мг/дл), аполипопротеинов (апо)А1 и апоВ100 (мг/дл) – методом иммунотурбидиметрии в лаборатории клинической диагностики НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК.

Использовались следующие методы статистического анализа: определение необходимых объемов выборок при планировании исследования; проверка правильности распределения количественных признаков с использованием критерия Колмогорова–Смирнова с поправкой Лиллиефорса и критерия Шапиро–Уилка; анализ по t-критерию Стьюдента и критерию Вилкоксона. Определяли: М – среднее; SD – стандартное отклонение; медиану; (1q;uq) – интерквартильный размах; n – объем анализируемой подгруппы; р – достигнутый уровень значимости. Критическое значение уровня значимости принималось равным 0,05. Доля пропущенных значений составила 0,2 %. Анализ данных проведен с помощью программы Statistica (StatSoft, USА).

Результаты исследования

Исходная характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Клинико-
демографические показатели и исходные биохимические данные больных были также приведены в статье “Предварительные результаты исследования 40 × 40” [6].

Исходная характеристика пациентов, постоянно принимающих терапию статинами (n = 40)

Характеристика (препарат, доза) постоянной терапии статинами пациентов до включения в исследование представлена в табл. 2.

Характеристика гиполипидемической терапии до включения в исследование (n = 40)

Динамика показателей липидного профиля при изменении режима постоянной терапии: прием розувастатина 40 мг/сут (0–24 недели)

В исследовании “40 × 40” средний исходный уровень ЛПНП при терапии статинами составил 3,6 ± 1,1 ммоль/л, что вдвое превышало рекомендованный целевой уровень для пациентов данной категории риска. Средняя суточная доза статинов для пациентов, включенных в исследование, эквивалентная дозе розувастатина, составила 11,9 мг.

Изменение уровня липидов у пациентов с очень высоким риском развития ССЗ как следствие перехода с исходного режима гиполипидемической терапии (ГЛТ) на более “агрессивную” терапию розувастатином 40 мг/сут в течение 24 недель показано на рис. 2.

Дополнительное воздействие монотерапии Мертенилом (40 мг/сут) на уровни липидов в течение 12 и 24 недель мг

Воздействие монотерапии розувастатином привело через 24 недели терапии к дополнительному снижению уровней ОХС и ЛПНП – на 23,1 и 34,7 % соответственно (p < 0,001). При этом
статистически достоверное снижение уровня ТГ составило 7,6 %; уровень ЛПВП повысился на 4,4 % (р = 0,16).

Следует напомнить, что одним из критериев включения в исследование было недостижение целевого уровня ЛПНП при текущей терапии статинами. Дополнительное снижение уровня ЛПНП через 24 недели терапии розувастатином (40 мг/сут) способствовало достижению целевого уровня ЛПНП <
1,8 ммоль/л у 10 из 37 больных, завершивших исследование (см. табл. 3). При этом уровень ЛПНП < 2,5 ммоль/л был достигнут остальными 27 пациентами. Что касается больных, которые не достигли целевого уровня ЛПНП при применении максимально разрешенной дозы розувастатина (40 мг/сут)
в течение 24 недель монотерапии, то им было рекомендовано начать комбинированную терапию розувастатином 40 мг/сут и эзетимибом 10 мг/сут.

Достижение целевых уровней ЛПНП через 12 и 24 недели терапии розувастатином в дозе 40 мг/сут (n = 37)

Кроме того, был проведен анализ дополнительного воздействия монотерапии розувастатином (40 мг/сут) на уровни таких дополнительных маркеров СС-риска, как апоА1, апоВ и липопротеин (а) – ЛП(а) (рис. 3). В течение 24 недель исследования средний уровень апоА1 дополнительно увеличился
на 4,1% (р = 0,047). Тогда как средний уровень апоВ достоверно снизился на 18,1 % и достиг рекомендуемого значения для пациентов с очень высоким СС-риском менее 80 мг/дл (75,8 мг/дл) [1, 5]. Медиана уровня ЛП(а) значимо не изменилась и составила через 24 недели терапии розувастатином 58,9 (9,9; 117,1) мг/дл. Следует отметить, что исходно примерно у половины (18 из 37) пациентов значение показателя ЛП(а) было выше нормы (норма – менее 30 мг/дл) [1, 5]. При этом достоверной корреляции уровня ЛП(а) с другими исследуемыми биохимическими показателями или клинической характеристикой пациентов в нашем исследовании выявлено не было.

Дополнительное воздействие монотерапии Мертенилом (40 мг/сут) на уровни апоФ1, апоВ и ЛП(а) в течение 0-24 недель

Безопасность и переносимость терапии розувастатином в дозе 40 мг/сут (0–24 недели)

Показатели активности АСТ, АЛТ при монотерапии розувастатином в дозе 40 мг/сут через 24 недели терапии достоверно не отличались от исходных (табл. 4). В ходе заключительного визита у 2 пациентов была повышена активность АЛТ и у 3 – АСТ, однако значения не превышали 2 ВПН и были клинически незначимыми. Кроме того, у данных больных в анамнезе отмечено транзиторное повышение активности этих ферментов, что, возможно, было проявлением также ранее установленного диагноза неалкогольного стеатогепатоза. Бессимптомное повышение активности КФК во время 4-го визита было выявлено у 8 пациентов (не более 2 ВПН). Причем у 3 из 8 пациентов этот
показатель был исходно повышен. Стоит подчеркнуть, что во всех случаях повышение было клинически незначимым.

При терапии розувастатином не было отмечено достоверных изменений средних уровней билирубина,
глюкозы, креатинина и мочевой кислоты (табл. 4).

Таблица 4. Дополнительное воздействие монотерапии Мертенилом (40 мг/сут) на показатели безопасности терапии статинами и уровень СРБ в течение 0–24 недель (значения представлены в медиане Me (lq;hq) (n = 37).

В анализ не были включены данные трех пациентов. У двух пациентов выявлена низкая приверженность терапии (менее 80 %). Один пациент не смог явиться на заключительный (4-й) визит по немедицинским причинам. Побочные эффекты отмечены у 5 (12,5 %) из 40 пациентов: тяжесть в правом подреберье (2), горечь во рту (1), диарея (1), боли в суставах (1). Эти побочные эффекты не привели к изменению режима приема препарата. Причинно-следственной связи побочных эффектов с приемом препарата не выявлено.

Обсуждение

Одной из основных целей исследования “40 × 40” была оценка гиполипидемической эффективности препарата Мертенил в высшей дозе (40 мг/сут) для больных очень высокого СС-риска, не достигавших целевых уровней ЛПНП на фоне терапии статинами в условиях обычной амбулаторной практики. Согласно рекомендациям ЕОК/ЕОА 2011 г. и Российским рекомендациям по диагностике и лечению атеросклероза 2012 г., очень высокий СС-риск означает наличие у пациента документированного
ССЗ, сахарного диабета с повреждением органов-мишеней, хронического заболевания почек (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м2) или 10-летнего риска развития смерти от ИБС по шкале SCORE ≥ 10 % [1, 5].

В исследовании “40 × 40” на фоне терапии статинами средний уровень ЛПНП у пациентов исходно составлял 3,6 ммоль/л, что теоретически требовало его дополнительного снижения не менее чем на 1,8 ммоль/л, или примерно на 50 % в относительных значениях. В этой ситуации выбор розувастатина как наиболее эффективного (для снижения уровня ЛПНП) из применяемых в настоящее время в РФ статина в максимально разрешенной дозе 40 мг/сут был закономерен.

При анализе данных было установлено, что характеристики исходной терапии статинами (препараты,
дозы) при включении в исследование были схожими с таковыми крупных многоцентровых исследований ГЛТ в рутинной амбулаторной клинической практике РФ [7–9]. К примеру, в исследование DYSIS-Russia (n = 1586) также большинство (66,7 %) пациентов принимали синтетические статины: аторвастатин и розувастатин, однако примерно половина из них получали низкие дозы препаратов [7].

Как показано на рис. 2, перевод пациентов с текущей терапии статинами на лечение розувастатином
(40 мг/сут) в течение 24 недель способствовал дополнительному снижению уровня ЛПНП на 34,7 %. В результате почти треть (27 %) больных достигла уровня ЛПНП < 1,8 ммоль/л. При этом целевой уровень ЛПНП, по критериям рекомендаций ВНОК (2009), < 2,5 ммоль/л был у абсолютного большинства (73 %) пациентов. Это существенный прогресс по сравнению с данными исследования DYSIS-Russia, в котором уровень ЛПНП < 1,8 ммоль/л на фоне рутинной терапии статинами был достигнут только 12,2 % больных, а уровень ЛПНП < 2,5 ммоль/л был менее чем у половины пациентов [7]. По данным Международной программы клинических исследований GALAXY, розувастатин (в эквивалентных дозах) в ряде сравнительных исследований превосходил аторвастатин как по снижению уровня ЛПНП, так и по частоте (%) достижения целевых уровней ЛПНП [3, 10–16]. К примеру, в 6-недельном рандомизированном исследовании STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels
compared Across doses to Rosuvastatin) розувастатин в дозе 40 мг/сут снижал уровень ЛПНП на 55 %, уровень ТГ – на 34 % и повышал уровень ЛПВП на 10 %, превзойдя все другие статины по этим показателям [3]. И все-таки основной целью ГЛТ для пациентов с документированным ССЗ остается
замедление и обратное развитие процесса атеросклероза. В частности, эта задача была выполнена при проведении исследования ASTEROID (A Study To Evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden), в котором к больным атеросклерозом коронарных артерий применялась терапия розувастатином 40 мг/сут в течение 2 лет [17]. Результаты исследования
показали, что снижение уровня ЛПНП менее 1,8 ммоль/л с увеличением уровня ЛПВП (14,7 %) при терапии розувастатином привело к статистически значимому регрессу атеросклеротической бляшки.

Хороший профиль безопасности “агрессивной” ГЛТ в исследовании “40 × 40” соответствует данным контролируемых клинических исследований с применением длительной (не менее 2 лет) терапии розувастатином [4, 17]. Кроме того, следует учитывать, что вероятность возникновения нежелательных побочных эффектов в данном исследовании была невелика, т. к. при включении в исследование пациенты уже находились на постоянной терапии статинами.

Одной из задач нашего исследования было изучение воздействия монотерапии розувастатином 40 мг/
сут на уровни апоА1, апоВ-100, ЛП(а) и высокочувствительный СРБ (вч-СРБ). В настоящее время эти
лабораторные параметры активно изучаются в качестве дополнительных биохимических маркеров СС-риска [18–21].

В целом, по данным исследования “40 × 40”, были выявлены значимые дополнительные изменения среднего уровня апоА1 и апоВ100. Вследствие этих изменений к 24-й неделе терапии розувастатином 40 мг/сут средние уровни апоА1 и апоВ100 достигли нормальных значений, рекомендованных лицам с очень высоким СС-риском [1, 5].

Определение уровня ЛП(а) было проведено исходно и на 24-й неделе терапии розувастатином (4-й визит). При этом статистически достоверные различия могли отсутствовать из-за того, что плазменный уровень ЛП(а) в значительной степени генетически предопределен [20] (рис. 3). Уровень этого ЛП рекомендуется определять у пациентов группы высокого риска или у людей с наследственным анамнезом развития ранних атеротромботических заболеваний [21]. Как было отмечено ранее, корреляции уровня ЛП(а) с другими исследуемыми биохимическими показателями или клинической
характеристикой пациентов в нашем исследовании не было выявлено. Хотя диапазон значений этого показателя для больных был очень велик: от 1,5 до 165 мг/дл.

Статистически недостоверное снижение уровня вч-СРБ в ходе исследования можно объяснить особенностью изменений этого показателя (отсутствие дозозависимого эффекта) при постоянной терапии статинами. Кроме того, значение медианы уровня вч-СРБ у пациентов при включении в исследование было в пределах нормы.

Хотя в последнее время утверждены показания к определению дополнительных биохимических маркеров СС-риска в клинической практике, необходимы дополнительные клинические данные, чтобы иметь возможность лучше оценить риск ССО в рамках доказательной медицины. В 2012 г. в России было завершено несколько клинических исследований с препаратом Мертенил, в которых изучалось его применение в дозе 10–40 мг/сут [22–28]. В исследованиях были получены данные о высокой гиполипидемической эффективности, переносимости и безопасности этого статина для разных категорий больных, что позволяет рекомендовать его с целью более широкого клинического использования.

В настоящее время распространенность нарушений липидного обмена у пациентов, получающих статины в реальной клинической практике в РФ, изучается в международном эпидемиологическом исследовании DYSIS ΙΙ (результаты ожидаются в 2013 г.). Согласно опубликованным данным первой части этого многоцентрового исследования (2011), наименьший процент достижения целевого уровня ЛПНП характерен для пациентов очень высокого СС-риска. В то же время прогностическим фактором достижения целевого уровня ЛПНП служил прием более высоких доз статинов (отношение шансов = 0,44). На основании этих результатов и данных, полученных из исследования “40 × 40”, можно сделать вывод: коррекция липидного профиля у пациентов, получающих статины, должна проводиться c применением наиболее эффективных ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы за счет повышения доз этих препаратов. В итоге адекватная терапия статинами способствует основной цели – снижению частоты повторных сердечно-сосудистых осложнений у больных очень высокого СС-риска.


Similar Articles


Бионика Медиа