Введение
На сегодняшний день венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) сохраняют позицию одной из наиболее серьезных медикосоциальных проблем [1]. Частота развития этих состояний, по некоторым оценкам, не уступает частоте развития инсульта [2]. Например, в Европе она достигает 104–183 случев на 100 тыс. населения в год, а вероятность рецидива достигает 30% в первые 10 лет с максимальными показателями в течение первого года [2]. Венозный тромбоз является многофакторным заболеванием и не всегда удается выявить его причину [1]. Можно выделить врожденные и прио-бретенные факторы риска, в той или иной степени повышающие вероятность возникновения тромбоза. Теория патогенеза была сформулирована еще 150 лет назад известным немецким ученым Рудольфом Вирховым. «Триада Вирхова» включает повреждение сосудистой стенки, замедления кровотока и нарушений состава крови, что актуально и по сей день [3].
Антикоагулянтная терапия венозного тромбоза
Основным методом лечения венозного тромбоза является антикоагулянтная терапия (АКТ). Современный регламент АКТ разделяют на этапы, основываясь на риске прогрессирования и рецидива тромбоза глубоких вен (ТГВ) в разные временные промежутки. В Российских клинических рекомендациях выделяют три фазы: 1) начальная фаза/терапия (до 21 суток от начала лечения); 2) основная фаза/терапия (до 3–6 месяцев от начала лечения в зависимости от клинической ситуации); 3) продленная фаза/терапия или вторичная профилактика (после окончания основной фазы, т.е. спустя 6 месяцев от начала лечения) [1, 4]. Вне зависимости от этиологии, опасности кровотечений и наличия факторов риска базовой для всех пациентов с ТГВ является начальная терапия на протяжении 3 месяцев.
Продленная профилактика ВТЭО
Больше всего споров на сегодняшний день вызывает фаза продленной профилактики [1, 5, 6]. Оптимальная продолжительность вторичной профилактики ВТЭО, гарантирующая безопасность больного, остается предметом дискуссий. Вероятность рецидива заболевания после отмены антикоагулянтов, по данным разных авторов, составляет от 2 до 30% в зависимости от интервала после АКТ и локализации первичного тромботического эпизода [1, 6]. Результаты мета-анализа демонстрируют, что минимальный риск рецидива в первый год после АКТ при дистальной локализации тромбоза составляет в среднем 1,9 случая на 100 человеко-лет по сравнению с 10,6 случая при проксимальном тромбозе [1, 6].
Сроки продленной профилактики варьируются. Для решения вопроса эксперты предлагают оценивать возможные факторы риска рецидива ВТЭО, которые принято разделять на большие и малые, транзиторные (временные) и персистирующие [7–9].
К большим можно отнести хирургические вмешательства под общей анестезией более 30 минут, госпитализацию с постельным режимом более 3 суток, переломы конечностей, кесарево сечение. Воздействие этих причин более чем в 10 раз увеличивает риск развития первичных ТГВ, но при этом угроза рецидива минимальна – не более 3% в год [8]. Малые транзиторные факторы – это короткие хирургические вмешательства менее 30 минут, беременность/роды, длительные авиаперелеты. При этом вероятность возникновения ТГВ гораздо меньше, а частота рецидива на уровне 3–8% в год [8]. Если говорить о больших персистирующих факторах риска, таких как различные онкологические заболевания, особенно в отсутствие проведенного радикального лечения, то риск рецидива превышает 8% в год [1]. И наконец, идиопатические факторы риска, служащие причиной 20–25% т.н. неспровоцированных ВТЭО, профилактика которых сопряжена с наибольшими сложностями. По данным литературы, даже адекватно проведенная АКТ с отменой по истечении 3–6 месяцев не снижает риска рецидива неспровоцированного ВТЭО в дальнейшем и не влияет на структуру рецидива [2, 10, 11].
Таким образом, необходимость продленной терапии или вторичной профилактики определяется на основе оценки риска рецидива ВТЭО. Большинство специалистов сходятся во мнении, что при высоком риске рецидива ВТЭО терапию следует продолжать неопределенно долго – до тех пор, пока польза превысит риск [1, 5]. Необходимо объективизировать прогноз в отношении возможного рецидива неспровоцированного ВТЭО. Для этого используют инструментальные и лабораторные тесты, а также предиктивные модели, к которым можно отнести Венскую предиктивную модель VPM (Vienna prediction model), шкалы DASH (D-dimer, Age, Sex, Hormones), HERDOO-2 (табл. 1). Для оценки риска геморрагических осложнений на фоне АКТ могут применяться шкалы HAS-BLED, VTE-BLEED, RIETE, шкала ACCP (American College of Chest Physicians/Американская коллегия торакальных врачей). Выбор шкалы является прерогативой клинициста.
Так, например, шкала DASH была разработана итальянскими учеными для оценки вероятности рецидива ТГВ, спровоцированного приемом половых глюкокортикостероидов [12–14]. Учитываются такие показатели, как уровень D-димера, возраст, пол и прием эстрогенов, для женщин (табл. 2). Определять концентрацию Д-димера рекомендуется через 3–5 недель после окончания АКТ (пограничное значение больше 500 нг/мл). Определение степени риска рецидива потенциально полезно для принятия решения о продолжении или прекращении АКТ.
VPM, учитывающая также уровень Д-димера, возраст и локализацию тромбоза, с большой долей вероятности дает возможность прогнозировать рецидив ВТЭО в течение 12 и 60 месяцев по номограмме или с помощью онлайн-калькулятора разработчика шкалы (Центр медицинской статистики, информатики и интеллектуальных систем Медицинского университета Вены) https://cemsiis.meduniwien.ac.at/en/kb/science-research/software/clinical-software/recurrent-vte/#calc-params [9, 12, 14]. В табл. 3 представлены шкалы для оценки риска геморрагических осложнений.
Основой вторичной профилактики ВТЭО являются антикоагулянты. Этот тезис не вызывает споров у специалистов, в то время как по-прежнему сохраняются разногласия, касающиеся выбора оптимальных лекарственных препаратов, их дозировок, путей и кратности их введения, длительности применения. Основным паттерном выбора лекарственного средства для вторичной профилактики ТГВ и ТЭЛА является профиль безопасности – частота возникновения больших и малых кровотечений, риск возникновения гепарин-индуцированной тромбоцитопении, кумариновые некрозы кожи и т.д. Только взвешенный подход к той или иной клинической ситуации позволяет оптимально подобрать терапию [5].
Применение сулодексида
При необходимости вторичной профилактики ВТЭО у пациентов с высоким риском кровотечения и невозможностью назначения антикоагулянтных препаратов российские и зарубежные клинические рекомендации предлагают применение сулодексида [1, 9, 15]. Сулодексид является биологическим лекарственным препаратом, представляющим собой естественную смесь глюкозаминогликанов: гепариноподобной фракции с молекулярной массой 8000 дальтон (80%) и дерматансульфата (20%). Выделили данный препарат из эндотелия свиньи в 1970-х гг. [16]. Фармакологическое действие препарата не ограничивается только антикоагулянтным действием, он также обладает антиагрегантным, ангиопротекторным, фибринолитическим свойствами [17], есть данные о снижении уровня липидов плазмы [18, 19]. Антитромботический эффект сулодексида связан с эндотелиопротективным действием. Есть данные российских исследований, объективно подтверждающих положительную динамику маркеров эндотелиальной дисфункции, таких как интерлейкин-1α (ИЛ-1α), ИЛ-1β, матриксные металлопротеиназы-2 и -9 (MMP-2, MMP-9), сосудистый эндотелиальный фактор роста А (VEGF-A), вазопрессин и эндотелин, в результате терапии сулодексидом [20].
Препарат в отличие от других антикоагулянтов демонстрирует мягкий антикоагулянтный эффект и низкий риск кровотечений [21, 22]. Кроме того, в арсенале сулодексида достаточно большой объем доказательной базы, большое число исследований, статей и мета-анализов как в российских, так и в зарубежных медицинских изданиях.
C. Lasierra в своей работе еще в 2006 г. сравнил результаты применения сулодексида и аценокумароладля вторичной профилактики. У пациентов, получавших сулодексид, была зарегистрирована более низкая частота рецидивов ТГВ и отсутствие геморрагических осложнений. Авторы сделали вывод о возможности применения сулодексида для вторичной профилактики ВТЭО как альтернативы антагонистов витамина K [23].
В Самарском исследовании приняли участие 746 пациентов с проксимальными формами ТГВ после 6-месячного курса АКТ [3]. Проводилось сравнение эффективности вторичной профилактики ацетилсалициловой кислотой и сулодексидом в дозе 500 ЛЕ/сут.
В группе сулодексида выявлено статистически значимо большее уменьшение симптоматики по сравнению с группой пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту. Так, отмечено снижение болевого синдрома на 68 и 43% соответственно. Судорожный синдром в группе сулодексида был полностью купирован, а во второй сохранился у 11,5% пациентов.
Похожие данные были получены по результатам мета-анализа G. Pompilio, включившего анализ 25 исследований. Было установлено, что по сравнению с применением ацетилсалициловой кислоты при приеме сулодексида существенно снижается риск развития большого кровотечения. Более того, применение сулодексида ассоциируется с минимальным риском смерти от любой причины и смерти от ВТЭО, ТЭЛА, инфаркта миокарда. Кроме того, терапия сулодексидом показала сопоставимые данные с антагонистами витамина K в отношении первичных и вторичных исходов [21].
В 2022 г. П.Г. Онучин в ходе сравнительного исследования препарата с другими антикоагулянтами для пролонгированного лечения, например с апиксабаном, отмечал тот факт, что эффективность сулодексида сопоставима. При этом в группе пациентов, которые получали сулодексид, развития кровотечений не наблюдалось, в контрольной группе, которая получала апиксабан, у 6,7% пациентов были отмечены кровотечения [24, 25].
В исследовании SURVET изучена эффективность и безопасность препарата для вторичной профилактики ВТЭО в течение 2 лет у пациентов после стандартного курса АКТ [26]. Были включены 615 пациентов с идио-патическим ТГВ, пациенты основной группы принимали сулодексид по 500 ЛЕ дважды в сутки, контрольной – плацебо. После 2-летней терапии рецидив ВТЭО в группе сулодексида снизился на 50% по сравнению с группой плацебо. При этом в основной группе не было серьезных осложнений, связанных с кровотечением.
В рамках мета-анализа Q.-J. Jiang, учитывавшего и исследование SURVET, не было зарегистрировано ни одного большого кровотечения, а частота кровотечений в группе сулодексида составила 0,28%. При этом риск рецидива ВТЭО был снижен на 49% [15].
Говоря о пациентах перенесших ТГВ, необходимо упомянуть и о посттромботической болезни (ПТБ), формирующейся после перенесенного тромбоза в 20–50% случаев [27].
А одним из важнейших факторов риска тяжелой ПТБ служит именно рецидив ТГВ [28]. Заболевание склонно к прогрессированию и со временем приводит к развитию и тяжелому прогрессированию признаков хронической венозной недостаточности (ХВН) – от значительных отеков до трофических расстройств в 30% случаев [29]. Таким образом, можно сказать, что ТГВ–ПТБ–ХВН – это звенья одной цепи, и продленную терапию можно рассматривать не только как профилактику рецидива тромбоза, но и для купирования симптомов ХВН.
Исследование ALLERGRO показало эффективность применения пероральной формы сулодексида в уменьшении выраженности объективных и субъективных симптомов у пациентов с ХВН, развившейся вследствие ПТБ [27]. После курса лечения выявлена значительная положительная динамика. Пациенты отмечали уменьшение отека и чувства пульсации почти в 2 раза, в 3,0–3,5 раза снизилась выраженность чувства тяжести и утомляемости в ногах, болевой синдром уменьшился в 4 раза.
Можно сказать, что сулодексид уже зарекомендовал себя среди клиницистов как эффективное средство в лечении пациентов с ПТБ, что подтверждается актуальными публикациями [30–32]. Кроме того, существенную роль в раннем назначении фармакологической поддержки при ПТБ играют и крайне ограниченные возможности хирургической коррекции посттромботических гемодинамических нарушений [27].
На сегодняшний день применение сулодексида в рамках продленной терапии ВТЭО изучено для дозы 500 ЛЕ (2 таблетки по 250 ЛЕ) 2 раза в сутки не ранее чем через 3 месяца терапии антикоагулянтами [1]. Следует также упомянуть, что у сулодексида достаточно широкий спектр использования. Препарат нашел применение в различных областях медицины. В первую очередь при сердечно-сосудистой патологии, включая патологию артериального русла нижних конечностей, в эндокринологии, особенно при осложнениях сахарного диабета, в лечении невралгии, терапии, проктологии и педиатрии [25].
Заключение
В заключение можно отметить, что, несмотря на значительный прогресс в диагностике и лечении венозного тромбоза, проблема вторичной длительной профилактики, особенно при неспровоцированных тромбозах, остается актуальной. На сегодняшний день у пациентов с высоким риском кровотечений эту проблему можно решить с помощью сулодексида. Кроме того, при развитии ПТБ с выраженным симптомокомплексом ХВН сулодексид также показывает хорошие результаты и широко применяется в клинической практике. Именно у больных этой категории он может быть использован с максимальной эффективностью.
