Обоснование
Сахарный диабет (СД), вторичный по отношению к заболеваниям поджелудочной железы, обозначается как панкреатогенный (СД-П) [1]. Ряд авторов в соответствии с классификацией экспертов American Diabetes Association 2014–2022 гг. относят это состояние к т.н. другим специфическим типам СД (в отличие от СД 1 и 2 типов [СД1 и СД2]) и определяют его как СД 3с-типа («диабет при поражениях экзокринного отдела поджелудочной железы, включая панкреатит, травму/панкреатэктомию, неоплазмы, кистозный фиброз, гемохроматоз, фиброкалькулезную панкреатопатию и другие нарушения») [2, 3]. Недавно для его обозначения был предложен термин «диабет экзокринной поджелудочной железы». Исследования показывают, что истинная распространенность СД-П, возможно, выше, чем было принято считать, и в западной популяции может составлять до 9–10% всех случаев СД, что делает этот тип СД сопоставимым по частоте с СД1 (по некоторым данным, даже более распространенным) [4]. Полагают, что риск развития СД у лиц, перенесших эпизод острого панкреатита или имеющих хронический панкреатит, примерно в 2 раза выше, чем у лиц того же возраста без поражений поджелудочной железы [4, 5]. Средний возраст больных в момент диагностики СД-П составляет, по литературным данным, около 59 лет, индекс массы тела – 29 кг/м2, что делает этот вариант диабета похожим на СД2 и объясняет сложности дифференциальной диагностики между ними в клинической практике [4]. Для СД-П по сравнению с СД2 считают характерными более лабильное течение с нередкими быстрыми значимыми колебаниями уровней гликемии, более высокую потребность в инсулине, значительную частоту неадекватного гликемического контроля и более низкую приверженность больных лечебным рекомендациям [5].
СД-П представляет собой актуальную полидисциплинарную проблему, многие аспекты которой требуют дальнейшего изучения. Среди них важное место занимают вопросы контроля гликемии. Если относительно целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1с) мнения экспертов едины (наиболее частым желательным значением этого показателя считают величину 6,5–7,0%, а при высокой лабильности гликемии – 7,0–7,5%), то подходы к выбору сахароснижающих препаратов остаются предметом дискуссии [6]. Традиционно основу лечения лиц с СД-П составляют препараты и аналоги инсулина, однако в течение последних лет ряд специалистов указывают на возможность использования и пероральных сахароснижающих препаратов, таких как метформин, что может повышать эффективность лечения [6–8]. Остается недостаточно ясной и оптимальная тактика выбора сахароснижающего лечения больных различными формами СД-П.
Цель исследования: выработка критериев безопасности и эффективности сахароснижающего лечения больных СД-П.
Методы
Исходно под проспективным наблюдением находились 133 больных, у которых диагноз панкреатита и развившегося на его фоне СД-П соответствовал действующим отечественным и международным рекомендациям [2, 9, 10]. Этим больным предполагалось выполнение исследования эффективности и безопасности различных режимов сахароснижающей терапии, протокол которого был одобрен локальной комиссией по биоэтике. Однако после учета представленных ниже критериев включения и исключения в исследование вошли лишь 96 больных из 133.
В процессе наблюдения из него выбыли еще 15 больных по причине низкой приверженности лечению (ни в одном из этих случаев причиной выведения больных из исследования не являлось развитие его побочных эффектов).
В итоге исследование эффективности и безопасности сахароснижающего лечения завершил 81 (60,9%) из 133 больных, среди них – 65 мужчин и 16 женщин в возрасте 54,7±9,3 года.
В 53 случаях СД сформировался после эпизода острого и в 28 наблюдениях в результате хронического панкреатита. Средний уровень HbA1с в начале наблюдения у обследованных больных СД-П составил 9,5±2,3%, уровни гликемии натощак – 13,5±3,5 ммоль/л.
Выделяли билиарный и алкогольный варианты СД-П [1]. При этом билиарные нарушения, лежавшие в основе развития панкреатита, констатировали на основании клинических проявлений калькулезного или некалькулезного хронического холецистита и холангита, а также данных ультразвукового исследования, компьютерной или магнитно-резонансной томографии. Особое внимание уделяли выявлению злоупотребления алкоголем, для чего оценивали данные о наблюдении больных наркологом/психиатром, выполняли детальный опрос родственников больных, также учитывали информацию от самих пациентов.
В процессе наблюдения всем больным рекомендовали соблюдение стандартных изменений образа жизни и прием панкреатических ферментных препаратов, при необходимости также назначали адекватные вазо- и кардиопротекторные лекарственные средства [8, 11]. Ранее сахароснижающие препараты больные не принимали. В зависимости от особенностей проводимого сахароснижающего лечения больные были рандомизированы (метод конвертов) в две группы, отличные по применяемым схемам лечения. В группе А (терапия препаратами инсулина) завершили исследование 37 больных, в группе Б (терапия метформином, в т.ч. в сочетании с препаратами инсулина) завершили исследование 44 человека. У всех больных отсутствовали общепринятые противопоказания к назначению этих препаратов. Целевой уровень HbA1с в обеих группах составлял от 6,5 до 7,0–7,5%. Во всех случаях настойчиво нацеливали больных на тщательное регулярное (6–8 раз в течение суток) определение значений гликемии с использованием глюкометра и ведением дневника; разъясняли им особенности пищевого рациона, режима питания и физических нагрузок; инструктировали в отношении возможных клинических проявлений гипогликемии с целью самоконтроля и более раннего их выявления. В процессе лечения тщательно контролировали уровни креатинина сыворотки крови и уровни скорости клубочковой фильтрации (СКФ).
В соответствии с диагностическими критериями СД-П [1, 2] его наличие устанавливали у лиц, имевших в анамнезе эпизоды острого или обострений хронического панкреатита с давностью >90 дней от начала эпизода в сочетании с отсутствием данных о наличии СД или гипергликемии до этих эпизодов, с уровнями HbA1с>6,5% и/или глюкозы натощак >7,0 ммоль/л, с отсутствием аутоантител к антигенам островкового аппарата поджелудочной железы, наличием снижения функции β-клеток поджелудочной железы (индекс HOMA-B<70), отсутствием значимой инсулинорезистентности (индекс HOMA-IR <4). Кроме того, в отношении 52 больных для диагностики СД-П использовали низкие уровни панкреатической фекальной эластазы. В качестве важного дополнительного, но не облигатного признака СД-П, основываясь на мнении M.S. Petrov [1], учитывали выявление нарушений структуры поджелудочной железы по данным ее инструментальных исследований (ультразвукового, компьютерной или магнитно-резонансной томографии).
У всех больных оценивали значения стандартных общеклинических и биохимических лабораторных показателей, наряду с этим у 54 из 81 завершившего наблюдение больного также оценивали уровни в крови высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ), фактора некроза опухоли a (ФНО-α), интерлейкина-6 (ИЛ-6), сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и цистатина С (наборы ИФА-Вектор-БЕСТ; Новосибирск, Россия).
Все вошедшие в исследование эффективности и безопасности сахароснижающих препаратов больные СД-П удовлетворяли перечисленным ниже критериям включения и исключения. Критерии включения в исследование: возраст от 30 до 70 лет, наличие клинических проявлений СД-П, соответствующих рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов [10], наличие СД с уровнями HbA1с≥7,0%, наличие панкреатита, установленного на основании отечественных и международных рекомендаций [9, 11], использование стандартных немедикаментозных и медикаментозных лечебных подходов, направленных на контроль клинических проявлений панкреатита и внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, а также немедикаментозных подходов к контролю СД, отсутствие общепринятых противопоказаний к назначению применяемых сахароснижающих средств, отсутствие низкой приверженности врачебным рекомендациям на предыдущем этапе, наличие информированного согласия больных.
Критериями исключения из исследования были тяжелое течение диабетических макро- и микрососудистых осложнений (включая нефропатию с уровнями СКФ<30 мл/мин, хроническую сердечную недостаточность III–IV функциональных классов, перенесенный в течение последних 2 месяцев острый коронарный синдром/инфаркт миокарда либо инсульт, неконтролируемую артериальную гипертензию, тяжелые нарушения ритма или проводимости), злокачественные новообразования, невозможность регулярных посещений врача.
Исследования проводились в Донецком областном клиническом территориальном медицинском объединении в 2016–2023 гг. Продолжительность наблюдения каждого из пациентов составила в среднем 10,6±2,7 месяца.
В группе А в качестве сахароснижающих применялись препараты инсулина в индивидуально подобранных дозах. В группе Б всем назначали метформин в начальной дозе 1000 мг/сут., а при уровнях HbA1с>8% и гликемии натощак >10 ммоль/л к нему также добавляли препараты инсулина с последующим подбором дозировок.
Положительным исходом считали достижение целевого уровня HbA1с в отсутствие клинически значимых рецидивов панкреатита и снижения СКФ>30% от исходной величины.
Группы А и Б были сравнимы по демографическим, клинико-лабораторным и инструментальным особенностям, за исключением исходных уровней гликемии.
Изучали личный и семейный анамнез, по стандартным методикам оценивали в динамике уровни HbA1с, аспартатаминотрансферазы (АСТ), HOMA-В, цистатина С, Вч-СРБ, ФНО-α, СКФ, регистрировали рецидивы панкреатита.
Протокол исследования был одобрен локальной комиссией по биоэтике.
Статистическую обработку полученных данных выполняли в приложении Microsoft Excel, 2007. Для установления критериев эффективности и безопасности выбора оптимальных сахароснижающих лекарственных средств у лиц с СД-П применяли критерий φ – угловое преобразование Фишера с сопоставлением выборок по процентным долям и построением таблиц сопряженности, а также χ2-критерий Пирсона. В качестве независимых переменных использовали исходные демографические и клинические особенности больных СД-П, а также данные их лабораторного и инструментального обследования. Значимость различий во всех случаях устанавливали при величинах р<0,05.
Результаты
Среди входивших в исследование лиц с СД-П (табл. 1) отчетливо прео-бладали мужчины, около 2/3 имели возраст ≤60 лет. Билиарный вариант СД-П представлен в 35,8% случаев, алкогольный – в 64,2%. Высокими были доли лиц с неудовлетворительным контролем гликемии, со значительным повышением уровней АСТ в крови, с гиперурикемией, с умеренным снижением функции почек, повышением уровней провоспалительных биомаркеров, существенным стажем курения, употребляющих значительное количество спиртного, перенесших операции на поджелудочной железе и имевших нарушения ее структуры по данным инструментальных исследований.
Переносимость лечения в обеих группах была удовлетворительной, без необходимости отмены назначенных сахароснижающих средств по причине развития их побочных эффектов. Развитие эпизодов гипогликемии 1–2-й степеней отмечалось в ходе исследования у 20 (54,0%) и 18 (40,9%) больных групп А и Б соответственно, 3-й степени – у 6 (16,2%) и 6 (13,6%) соответственно (р>0,05). Госпитализация в эндокринологический стационар за это время потребовалась 16 (43,2%) больным группы А и 13 (29,5%) – группы Б (p>0,05).
Развитие желудочно-кишечных эффектов метформина (включая тошноту, диарею, снижение аппетита, эпигастральную боль), отмечено преимущественно в начале лечения у 13 (29,5%) из 44 больных. Во всех случаях эти явления носили умеренный по выраженности и транзиторный характер, преодолевались при снижении дозы метформина, упорядочении его приема во время или после еды и/или переводе на прием его пролонгированных форм. Других побочных эффектов метформина за время наблюдения отмечено не было.
В табл. 2 показаны результаты наблюдения за больными групп А и Б. В группе Б, где применяли метформин, по завершении периода наблюдения его средняя доза составила 1622±214 мг.
Исходно сахароснижающее лечение в виде монотерапии метформином проведено 19 (43,1%) из 44 больных этой группы, имевших умеренную гипергликемию. Этот подход обеспечил адекватный контроль гликемии в ходе наблюдения в 12 случаях, а в 7 потребовалось добавление к нему препаратов инсулина. В группе Б по сравнению с группой А доля лиц, которыми были достигнуты целевые уровни НbA1с, оказалась достоверно выше (61,3%), чем в группе А (35,1%) (р<0,05). Кроме того, добавление метформина к препаратам инсулина в группе Б дало возможность в процессе подбора дозировок этих лекарственных средств уменьшить дозу инсулина на ≥20% по сравнению с исходной 9 (36,0%) из 25 больных.
В течение периода наблюдения у 4 (9,1%) больных группы Б и у 10 (27,0%) группы А имели место рецидивы панкреатита; различия значимы (р<0,05). Заслуживает внимания и динамика уровней СКФ у обследованных лиц. Если в группе Б достоверного изменения средней величины этого показателя за время наблюдения не было отмечено (исходно – 74,4±9,6, при завершении – 68,9±9,6 мл/мин/1,73 м2; р>0,05), то в группе А имело место его статистически значимое снижение (с 72,9±8,1 до 56,3±6,4 мл/мин/1,73 м2; р<0,05); также статистически значимы и различия между конечными значениями в группах А и Б. Кроме того, лица из группы Б существенно реже демонстрировали снижение СКФ более чем на 30% по сравнению с ее исходной величиной (табл. 2).
С целью установления критериев эффективности сахароснижающей терапии больных СД-П среди них были отобраны такие, лечение которых оказалось более эффективным и безопасным. В эту группу отнесли лиц, у которых на фоне лечения 1) имело место снижение уровня HbA1с до целевых значений; 2) отсутствовали рецидивы панкреатита, которые бы потребовали госпитализации в гастроэнтерологическое или хирургическое отделение; 3) отсутствовало снижение СКФ>30% от исходной величины. Сочетание всех этих особенностей клинико-лабораторной динамики в ходе лечения отмечено у 28 (34,6%) из 81 больного, завершившего запланированный период лечения. Проведенный анализ с использованием критериев φ и χ2 не позволил установить связи эффективности и безопасности лечения с такими факторами, как возраст и пол больных, исходные уровни гликемии, индекса HOMA-IR, курение, наличие СД2 в семейном анамнезе, количество употребляемого алкоголя, перенесенные хирургические вмешательства на поджелудочной железе, а также нарушения ее структуры по данным инструментальных исследований (все р>0,05).
В то же время, как видно из табл. 3, установлено наличие значимой связи между эффективностью и безопасностью сахароснижающего лечения при СД-П, с одной стороны, и следующими факторами, с другой: вариант СД-П, исходные уровни АСТ, индекса HOMA-B, СКФ, цистатина С; вч-СРБ, ФНО-α, VEGF, мочевой кислоты, а также выбор метформина в качестве компонента лечебной тактики.
Обсуждение
Анализ факторов риска СД-П позволил сделать ряд заключений. Многие из перечисленных особенностей лиц с СД-П соответствуют представленным в литературных источниках [3, 4]. Более высокие значения гликемии у больных СД-П могут быть обусловлены достаточно низкой у лиц этой категории (особенно при алкогольной форме) приверженностью выполнению врачебных рекомендаций. С недостаточным вниманием больных СД-П к рекомендациям по изменениям образа жизни связана и высокая доля курящих и употребляющих спиртное [7]. Примерно у четверти наблюдавшихся лиц с СД-П имелись указания на наличие СД2 в семейном анамнезе, чуть ниже была доля лиц с микрососудистыми осложнениями СД. Эти факторы могут находиться в определенной патофизиологической взаимосвязи. Наличие микрососудистых осложнений не является для СД-П столь частой и характерной особенностью, как для СД2 (при достаточно значимой давности СД).
С учетом того, что у весомой части больных СД-П имелись родственники с СД2, нельзя исключать, что у определенной доли этих лиц в патогенезе формирования СД важную роль могла играть генетическая предрасположенность [1, 10].
На более лабильный характер течения СД-П по сравнению с СД2 указывают ряд экспертов [4, 5]. В настоящем исследовании частота развития эпизодов гипогликемии и потребность в госпитализации в эндокринологический стационар в изучаемых группах не имели значимых различий. О вполне удовлетворительной переносимости метформина при СД-П сообщается в нескольких работах [10, 11], хотя некоторые специалисты в этом отношении высказывают определенные опасения (отмечая повышение частоты желудочно-кишечных побочных эффектов препарата) [12]. Следует отметить, что отмеченные нами желудочно-кишечные эффекты метформина были умеренно выраженными и поддавались коррекции, что допускает его использование в сахароснижающей терапии. Об эффективности монотерапии метформином в случаях умеренной гипергликемии при СД-П сообщают в ряде работ: этот подход для подобных случаев их авторы рассматривают как предпочтительный [1, 10, 12]. При более высоких значениях гипергликемии метформин (как и изменение образа жизни) может служить ценным дополнением к инсулинотерапии [12]. Важным позитивным моментом при его применении наряду с усилением устойчивого сахароснижающего эффекта для таких больных является и отмеченная нами возможность снижения суточной дозы инсулинов. Это связано с наличием при СД-П отчетливо повышенного онкологического риска (в особенности аденокарциномы панкреатических протоков). При этом имеются доказательства того, что использование препаратов инсулина, особенно в высоких дозах, может быть ассоциировано с дополнительным повышением такого риска, а метформин, напротив, может этот риск значимо снижать.
В настоящем исследовании отмечено значимое снижение частоты рецидивов панкреатита при применении метформина в 3 раза по сравнению с использованием препаратов инсулина. Наличие у метформина подобного протекторного эффекта требует подтверждения, однако следует указать, что, по масштабным данным австралийской группы COSMAS (включившей 836 больных СД-П), применение метформина у больных обсуждаемой категории способствовало статистически значимому снижению смертности на 37–51% [1]. Известно также, что рецидивы панкреатита нередко приводят к утяжелению течения СД-П и ухудшают прогноз.
Важным является подтвержденное в настоящей работе влияние метформина на СКФ. Известно, что риск развития почечных поражений при СД-П примерно на треть выше, чем при СД2 (при СД-П также выше риск хронической обструктивной болезни легких, подагры, различных инфекционных осложнений, ментальных нарушений, онкологических поражений) [1, 3]. Нефропатия при СД-П развивается на более ранних этапах и может протекать с более быстрым снижением функции почек по сравнению с СД2 [1, 2]. Применение метформина пациентами с уровнями СКФ<30 мл/мин/1,73 м2 не рекомендуется ввиду повышенного риска развития лактатацидоза [11, 12]. В то же время у этого препарата признается определенный ренопротекторный потенциал, который требует дополнительного изучения.
На основании анализа влияния ряда факторов на результаты сахароснижающего лечения при СД-П определено, что к критериям прогнозирования эффективности и безопасности могут быть отнесены наличие билиарного варианта СД-П; при алкогольном варианте СД-П – отсутствие повышения уровней АСТ в 3 раза выше верхней границы нормы, величина индекса HOMA-B>50, уровень СКФ>50 мл/мин/1,73 м2, концентрации цистатина С<1,3 мкг/мл, вч-СРБ<6,5 МЕ/л, TФНО-α<8,0 пг/мл, VEGF<400 МЕ/мл, мочевой кислоты <400 мкмоль/л, а также выбор метформина при добавлении к препаратам инсулина (при значениях HbA1с>8,0%) или в качестве сахароснижающей монотерапии (при HbA1с<8,0%).
При обсуждении этих данных обратим внимание на важность выделения билиарного и алкогольного вариантов СД-П, различающихся не только по патофизиологии, но и по ответу на лечение, на что также указывает и M.S. Petrov [1]. Отметим, что принятые лечебные меры (включая использование метформина) оказались достаточно эффективными и безопасными не только при билиарном, но и при алкогольном вариантах СД-П (в последнем случае, однако, преимущественно в отсутствие значительного повышения уровней АСТ в крови).
Наличие среди выделенных критериев значений индекса НОМА-В (глюкозотоксичность, остаточная функция β-клеток поджелудочной железы), уровней урикемии, азотемии и провоспалительных биомаркеров указывает на значимость неблагоприятного микроокружения как в патогенезе самого СД-П, так и в реализации эффекта принимаемых лечебных мер (например, посредством влияния негативных метаболических, провоспалительных, протромботических, профибротических и иных факторов на взаимодействие сахароснижающих препаратов с тканями-мишенями). Важно, что эффективность и будущее лечение не зависит от возраста, пола больных, уровней гликемии, курения, употребления алкоголя, перенесенных вмешательств на поджелудочной железе и ее структурных нарушений, что позволит изменять предполагаемые подходы к прогнозированию лечебной тактики в отношении широкого контингента больных СД-П. Использование предлагаемых критериев прогнозирования эффективности и безопасности сахароснижающей терапии при СД-П может способствовать улучшению результатов лечения больных этой категории.
Заключение
СД-П представляет собой актуальную полидисциплинарную проблему, многие аспекты которой, прежде всего вопросы контроля гликемии, требуют дальнейшего изучения. Перспективным является применение пероральных сахароснижающих препаратов, таких как метформин. Однако тактика выбора сахароснижающего лечения больных различными формами СД-П до настоящего времени окончательно не определена, также недостаточно изучена эффективность и переносимость препарата при данном заболевании. Также до настоящего времени не сформулированы прогностические критерии эффективности и безопасности сахароснижающего лечения пациентов с СД-П.
Проведенные исследования позволили выявить ряд факторов риска развития СД-П, прежде всего мужской пол, низкая масса тела, неудовлетворительный контроль гликемии, курение и употребление спиртного, хирургическое вмешательство на поджелудочной железе в анамнезе, структурные изменения поджелудочной железы.
В результате проведенных исследований установлено, что применение метформина при СД-П в качестве монотерапии либо в комбинации с препаратами инсулина позволяет улучшать контроль гликемии, снижать дозы инсулина, уменьшать риски рецидивов панкреатита и ухудшения функции почек.
Полученные данные позволяют обосновать целесообразность применения метформина в качестве монотерапии либо в сочетании с инсулином в индивидуально рассчитываемых дозировках, сформулировать рекомендации по выбору оптимальной тактики медикаментозной терапии, обеспечивающей высокий клинический эффект при удовлетворительной переносимости.
Вклад авторов. А.Э. Багрий, И.Ю. Никулин, Е.С. Михайличенко – концепция и дизайн исследования. Е.С. Михайличенко, И.Ю. Никулин – сбор и обработка материала. Я.А. Совпель – статистическая обработка данных. А.Э. Багрий – написание текста. Е.С. Михайличенко, А.Е. Кутья – редактирование.
Дополнительная информация
Публикация статьи осуществляется в рамках диссертационной работы: «Подходы к диагностике и лечению сахарного диабета, развившегося вследствие поражений поджелудочной железы».
