Введение
Принимая во внимание социальную значимость рассеянного склероза (РС), неудивительно, что в последнее время появляется все больше новых препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС). Разнообразие патогенетической терапии особенно актуально для пациентов, у которых на фоне приема высокоэффективной (ВЭ) терапии сохраняется клинико-рентгенологическая активность заболевания. Однако иногда вопрос смены терапии рассматривается с позиции безопасности.
Ребаунд-синдром, или воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ), встречается при прекращении приема ряда препаратов (натализумаб, финголимод, сипонимод) [1–3]. В основе патогенеза лежит изначальное ограничение проникновения аутореактивных лимфоцитов в головной мозг, которое затем нивелируется после отмены препаратов. В случае натализумаба задержка лимфоцитов на пути в центральную нервную систему (ЦНС) связана с ингибированием α4-интегринов на поверхности лимфоцитов, в случае же блокаторов сфингозин-1-фосфатных рецепторов – с задержкой выхода лимфоцитов из лимфоузлов. В результате восстановления проникновения иммунокомпрометированных лимфоцитов в ЦНС повышается риск возвращения активности заболевания, порой даже в более тяжелой форме.
Другим важным осложнением на фоне терапии натализумабом является прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), связанная с реактивацией JC-вируса – JCV (John Cunningham virus), в ЦНС. Риск развития ПМЛ зависит от нескольких факторов, таких как наличие антител к вирусу JC в крови и их уровня, продолжительности лечения натализумабом и от того, лечился ли пациент иммуносупрессивными препаратами до начала лечения натализумабом. В настоящее время имеются также некоторые данные о возможной генетической предрасположенности к ПМЛ [4, 5].
Таким образом, довольно сложным, но при этом крайне важным шагом в ведении пациента является одновременная оценка соотношения польза–риск при использовании того или иного препарата. Необходимо выбирать оптимальную терапевтическую концепцию, которая включает в т.ч. адекватные сроки отмывочного периода с целью сохранения клинико-рентгенологической стабильности пациента. Ниже представлен клинический случай пациентки с развитием ребаунд-синдрома на фоне отмены терапии натализумабом при переходе на другой ВЭ-препарат.
Клинический случай
Пациентка А. 26 лет. Дебют заболевания пришелся на осень 2015 г., когда возникло стойкое онемение в левых конечностях. По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного и спинного мозга с контрастным усилением выявлено многоочаговое поражение демиелинизирующего характера без признаков активности. Проводилась пульс-терапия с полным регрессом симптоматики. Повторное обострение с поражением чувствительной сферы возникло в ноябре 2016 г. с активностью, по данным МРТ. Установлен диагноз «РС, ремиттирующий тип течения». Балл по расширенной шкале инвалидизации EDSS (Expanded Disability Status Scale) на тот момент составил 2,5, начата терапия глатирамера ацетатом. Через 4 месяца в связи с повторным ухудшением состояния – смена терапии в рамках 1-й линии на препарат диметилфумарат. За время получения терапии диметилфумаратом пациентка оставалась клинически и рентгенологически стабильной, однако в связи с плохой переносимостью препарата самостоятельно отменила его спустя 2 года, от дальнейшей патогенетической терапии отказалась. Летом 2020 г. в связи с возникновением онемения слева и диплопии при взгляде прямо (EDSS 3,5 балла) проведена МРТ с контрастным усилением, выявлено многоочаговое поражение головного мозга: около 30 очагов с признаками активности. Пациентка начала прием финголимода, переносила удовлетворительно, однако в связи со страхом инфекционных осложнений на фоне лимфопении до 0,55×109/л от препарата отказалась в апреле 2021 г. Через месяц возникли чувствительные нарушения (EDSS – 4,0 балла), также выявлена отрицательная динамика на МРТ (15 очагов с признаками активности). С целью продолжения патогенетической терапии в июне 2021 г. начато применение натализумаба, индекс антител (АТ) к JCV – 2,31. Проведено 24 инфузии натализумаба (последняя в сентябре 2023 г.) с клинико-рентгенологической стабильностью во время приема терапии (МРТ головного мозга от 08.2023 – без динамики и активности). На время отмывочного периода пациентка получала глюкокортикостероиды (ГКС) в дозе 1000 мг в месяц. С пациенткой оговорены дальнейшие возможные варианты перехода, обсуждены вопросы планирования беременности и в результате совместного принятия решения обсуждался старт терапии кладрибином в начале января 2024 г.
Однако 29.12.2023 на фоне острой респираторной инфекции (ОРВИ) наросли чувствительные нарушения в конечностях слева, которые не регрессировали после разрешения ОРВИ, в связи с чем пациентка самостоятельно провела пульс-терапию в дозировке 3 г с некоторым регрессом симптоматики. Старт 1-го курса кладрибина (EDSS – 4,0 балла) 20.01.2024, однако через 9 дней пациентка отметила появление субфебрилитета до 37,8oС, трудности фокусировки зрения, шаткость, нарастания скованности и боли в ногах. На МРТ головного мозга от 02.2024 – выраженная отрицательная динамика в виде появления новых очагов, увеличение их в размерах с тенденцией к слиянию, более 20 очагов активны (рис. 1–3). Пациентка госпитализирована в ГКБ № 24.
В связи с сохранением настороженности в отношении развития ПМЛ взят анализ ликвора для проведения полимеразной цепной реакции (ПЦР) на ДНК к JCV – отрицательно. Общий анализ ликвора: цитоз – 119/3, лимфоциты – 74%, белок – 0,42 г/л, глюкоза – 4,3 ммоль/л. Проведена пульс-терапия в дозировке 5 г с постепенным регрессом симптоматики (EDSS – 3,5 балла). С 22.02.2024 пациентка продолжила прием кладрибина.
В настоящее время состояние остается стабильным.
Обсуждение
В приведенном клиническом случае пациентка, получавшая терапию натализумабом, имевшая индекс АТ к JCV более 1,5 и получавшая ранее иммуносупрессивную терапию (финголимод), относилась к группе высокого риска по развитию оппортунистической инфекции – ПМЛ, в результате чего в целях безопасности рассматривался переход на другой ВЭ-препарат. Как известно, ингибитор α4-интегринов циркулирует в крови в течение 12-недельного периода после его отмены, поэтому назначение другой иммуносупрессивной терапии в более ранние сроки может быть ассоциировано с повышением рисков манифестации ПМЛ в связи с возможным наложением эффектов одного препарата на другой. Впрочем, более ранний переход допустим в случае низких рисков развития ПМЛ, но высокой вероятности развития активности заболевания [6, 7]. Тем не менее стоит сохранять настороженность в первые 6 месяцев после прекращения терапии натализумабом в отношении риска развития данной оппортунистической инфекции [8], поэтому при старте терапии другим ВЭ-препаратом необходимо исключение данного состояния.
Одновременно с этим необходимо учитывать, что при длительном отмывочном периоде возрастает риск возобновления активности заболевания с формированием тяжелого обострения и/или выраженной отрицательной динамики по данным МРТ [9]. С целью снижения риска развития ребаунд-эффекта возможно проведение ГКС-терапии в дозировке 1000 мг в месяц, хотя проведенные исследования в настоящее время не выявили снижения риска активизации заболевания при использовании данной «мостиковой» терапии [10].
Что касается вопроса продолжения терапии иммунной реконституции (ТИР) у данной пациентки, то стоит принять во внимание тот факт, что развитие ребаунд-синдрома пришелся на момент старта терапии кладрибином. Согласно консенсусным мнениям, развитие активности заболевания в первый год терапии кладрибином, особенно связанное с развитием синдрома-рикошета, не является показателем неэффективности ТИР. Эксперты рекомендуют проведение полного курса кладрибина (кумулятивная доза – 3,5 мг/кг в течение 2 лет) с тщательным мониторингом состояния и оценкой по данным МРТ [11].
Рекомендуемые сроки перевода с натализумаба
Принимая во внимание важность достижения баланса между безопасностью и уменьшением риска возникновения обострения заболевания, эксперты рекомендуют оптимальные сроки перехода с натализумаба на другие ВЭ-препараты пациентам с РС (см. таблицу). Так, рекомендованы следующие периоды «отмывки» при переходе с препарата натализумаб:
- от 4 до 8 недель при переходе на финголимод [12];
- от 8 до 12 недель при переходе на сипонимод [13];
- от 4 недель до 3–6 месяцев при переходе на окрелизумаб в зависимости от выбранной опции на основе риска развития ПМЛ [7];
- от 4 до 12 недель при переходе на кладрибин [14, 15];
- от 3 до 6 месяцев при переходе на алемтузумаб в зависимости от риска развития ПМЛ [16];
- в настоящее время не установлено точное время необходимого отмывочного периода при смене с натализумаба на офатумумаб, поэтому возможно рассмотреть 12-недельный отмывочный период, основываясь на фармакокинетике препарата натализумаб.
Рассматривая переход с натализумаба на другой ВЭ-препарат, необходимо проведение МРТ головного мозга с контрастным усилением (максимально близкое к старту новой терапией) с целью исключения бессимптомного ПМЛ. В случае наличия клинической картины, подозрительной в отношении ПМЛ, необходим анализ спинномозговой жидкости для проведения ПЦР на JCV.
Заключение
Часть пациентов с диагнозом РС, получающих ВЭ-терапию ПИТРС, нуждаются в смене терапии в связи либо с неэффективностью препарата, либо в аспектами безопасности. При этом необходимо выбирать оптимальную тактику, которая поможет, с одной стороны, предотвращать активизацию заболевания, особенно после отмены препаратов, способных вызывать ребаунд-синдром, а с другой – будет безопасна для пациента. В частности, при переходе с препарата натализумаб стоит исключать такое состояние, как ПМЛ, в течение первых 6 месяцев после завершения терапии, а также выбирать разумные сроки отмывочного периода с целью сохранения клинико-рентгенологической стабильности пациента.
