Введение
Длительное время повышение температуры тела рожениц объяснялось акушерами-гинекологами восходящей инфекцией, вызывающей воспаление плодных оболочек, амниотической жидкости, децидуальной ткани и плода, т.е. хориоамнионитом (ХА), при этом факт проведения эпидуральной анальгезии (ЭА) вовсе не учитывался ввиду убежденности в отсутствии патогенетической взаимосвязи этих событий.
В конце XX в. стали появляться сообщения о том, что ЭА является самостоятельным фактором, способствующим повышению температуры тела рожениц, при этом степень повышения последней прямо пропорциональна длительности воздействия анестетика: температура тела матери возрастает в среднем на 1°С спустя 6 часов после установки эпидурального катетера и затем повышается на 1°С каждые 7 часов действия анальгезии.
Сомнения в бактериальной природе гипертермии, ассоциированной с ЭА, возникли, когда обратили внимание на выраженную разницу в частоте возникновения данных явлений: так, ХА, т.е. лейкоцитарная инфильтрация в амнионе и хорионе плодных оболочек, в родах регистрируется гораздо реже – в 1–5% родов [1], в то время как повышение температуры тела до 38°C и более при эпидуральном обезболивании в среднем регистрируется у 15–25% рожениц [2].
Другим подтверждением неинфекционной природы повышения температуры тела на фоне ЭА служит тот факт, что все попытки высеять или идентифицировать с помощью полимеразной цепной реакции патогенных бактерий в плацентах, полученных от лихорадящих рожениц, обезболенных ЭА, не увенчались успехом [3, 4].
Завершает триаду причин спорности инфекционной природы повышения температуры тела при ЭА родов, клинически подтвержденной результатами двойного слепого плацебо-контролируемого исследования S.K. Sharma, B.B. Rogers (2014), неэффективность введения антибактериальных препаратов с целью профилактики данного побочного эффекта. Четыреста соматически неотягощенных первородящих были случайным образом распределены в две группы: экспериментальную, которой назначалось 2 г цефокситина непосредственно перед установкой эпидурального катетера, и контрольную, получавшую вместо антибиотика плацебо [5]. Средняя продолжительность ЭА составила 6 часов, при этом повышение температуры тела до фебрильных значений было отмечено у 38% женщин, получавших цефокситин, и у 40% пациенток в группе плацебо, при этом в 50% случаев в обеих группах при патологоанатомическом исследовании плацент обнаруживалась нейтрофильная инфильтрация тканей. Данное обстоятельство позволяет с высокой долей вероятности предположить, что основным этиологическим фактором нарушения температурного гомеостаза в сторону гипертермии на фоне эпидурального обезболивания родового акта служит не инфекционный агент, а синтез провоспалительных пирогенных цитокинов тканями материнского организма в ответ на введение эпидурального анестетика.
С целью подтверждения приведенной выше гипотезы и уточнения роли бактериального агента в развитии ЭА-ассоциированной гипертермии у рожениц на базе обособленного подразделения (ОП) родильного дома № 2 ГКБ им. Ф.И. Иноземцева (Москва) было проведено проспективное исследование, включившее 150 рожениц.
Методы
В исследование были включены 150 пациенток, роды которых произошли в период с 1 октября 2022 по 4 мая 2023 г. на базе обособленного подразделения родильного дома № 2 ГКБ им. Ф.И. Иноземцева (Москва). Первую (основную) группу составили 100 рожениц, обезболенных в связи с выраженной болезненностью схваток (7 и более баллов по визуальной аналоговой шкале) методом ЭА, 2-ю группу (сравнения) – 50 пациенток, рожавших в отсутствие данного метода обезболивания. Критериями включения в основную группу были: 1) доношенная одноплодная беременность (37–42 недели); 2) головное предлежание плода; 3) Т перед проведением ЭА <37,5°C; 4) отсутствие острых и обострения хронических воспалительных, в т.ч. инфекционных, заболеваний; 5) отсутствие отклонений в общем и биохимическом анализах крови, взятых при поступлении в роддом; 6) обез-
боливание родов посредством ЭА. Критерии включения в группу сравнения были аналогичными за исключением проведения ЭА в родах.
Критериями невключения явились: 1) гестационный возраст <37 недель или >42 недель; 2) предлежание, отличное от головного; 3) прием парацетамола в течение 6 часов до проведения ЭА; 4) наличие в анамнезе аллергических реакций с неверифицированным аллергеном.
Плановые операции КС были исключены из анализа ввиду отсутствия у беременных родовой деятельности на момент начала оперативного пособия, обезболивание которого производится путем спинномозговой анальгезии, реализующей свои клинические эффекты посредством других патофизиологических механизмов.
Сорок семь пациенток с родами на фоне ЭА и Т<37,5°C составили подгруппу А, 53 с Т≥37,5°C – подгруппу Б. В обеих группах проводилось динамическое измерение Т тела (у рожениц основной группы – в начале развития родовой деятельности при проведении ЭА, затем каждые 2 часа на фоне воздействия анестетика и в 3-м периоде родов, у пациенток группы сравнения – в начале 1-го периода родов и в раннем последовом периоде), сывороточного уровня интерлейкина-6 – ИЛ-6 (в обеих группах забор крови проводили при развитии родовой деятельности и в раннем послеродовом периоде, в группе родов на фоне ЭА – дополнительно через 3 часа после начала анальгезии), бактериальное исследование отделяемого из влагалища. Анализ крови проводили в ГБУЗ «Диагностический клинический центр № 1» ДЗМ, лаборатории «ДКЦ ЛАБ» методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа. После рождения последа с его наружной поверхности проводили забор материала для микробиологического исследования посевов на питательных средах. При отсутствии роста микрофлоры в течение первых 3 суток регистрировали отрицательный результат. Плаценты пациенток обеих групп направляли на патоморфологическое исследование. Подсчет и просмотр микропрепаратов осуществлялись на микроскопе Axiostar plus (Carl Zeiss, Германия).
ХА диагностировали при обнаружении лейкоцитарной инфильтрации в амнионе и хорионе плодных оболочек, при меньшей распространенности последней (обнаружении в базальной пластине плаценты/интравиллезном пространстве/хориальной пластинке без проникновения в амниотическую жидкость) обобщенно констатировали факт наличия лейкоцитарной инфильтрации.
Медицинские данные рожениц заносили в индивидуальные регистрационные карты, на основании которых бсформирована база данных в Microsoft Excel, 2019. Статистический анализ проводился с использованием пакета статистических программ IBMSPS Statistics 22.0; 95% доверительный интервал (ДИ) к частотам рассчитывали на основании биномиального распределения. Статистическую значимость различий между частотами определяли с помощью точного варианта χ2-критерия. Для числовых характеристик были рассчитаны величины среднего арифметического (M), минимального (Min) и максимального (Max) значений, а также стандартного (среднеквадратичного) отклонения (s). Достоверность различий среднего в двух группах определяли при помощи T-критерия (вариант без использования предположения о равенстве дисперсий). Корректность применения методов параметрической статистики определяли в соответствии с [6]. Для подтверждения корректности применения методов параметрической статистики при сравнении распределения числовых характеристик в двух группах также использовали непараметрический критерий Манна–Уитни, результаты применения которого во всех случаях не противоречили результатам T-критерия. При множественных сравнениях для определения статистической значимости различий использовали поправку Холма–Бонферрони. Различия считали достоверными (т.е. статистически значимыми) при р<0,05.
Результаты
В группе сравнения повышение температуры тела до 37,5°C и выше было отмечено лишь у 3 (6%) из 50 рожениц, лихорадки зарегистрировано не было, в то время как в основной группе (100/150) T≥37,5°С выявлялась у каждой 2-й пациентки: у 53 (53%) из 100, достигнув уровня лихорадки у 21 (38,1%) из них, что свидетельствует о достоверной ассоциации проведения нейроаксиального обезболивания методом ЭА с повышением температуры тела в родах до 37,5°C и выше (p<0,001).
Первичной задачей служило выявление связи развития лейкоцитарной инфильтрации с проведением ЭА. Было выявлено, что частота лейкоцитарной инфильтрации в плацентах рожениц, обезболенных посредством ЭА, почти в 3 раза превышала данный показатель в группе родов в отсутствие ЭА: 33 (33/100) и 12% (6/50) соответственно (р=0,004). Лейкоцитарная инфильтрация сопутствовала развитию ХА, все 17 случаев которого были зарегистрированы в 1-й группе. Таким образом, развитие как лейкоцитарной инфильтрации, так и ХА было достоверно ассоциировано с проведением ЭА (табл. 1, 2).
На втором этапе был произведен поиск ассоциативной связи между превышением Т тела нормальных показателей и лейкоцитарной инфильтрацией плацент. Последняя регистрировалась на фоне нарушения температурного гомеостаза с развитием гипертермии в 2,5 раза чаще, чем у рожениц с нормотермией: 43 (23/54) и 17% (16/96), при этом связь подобной температурной реакции с усилением лейкоцитарной инфильтрации плацент имела статистическую значимость (р=0,001, табл. 1), укладываясь в концепцию развития на фоне ЭА воспалительного процесса ввиду усиления выработки провоспалительных цитокинов.
При дальнейшем анализе не было выявлено статистически значимых взаимосвязей проведения ЭА с выявлением при гистологическом анализе плацент острой: 5% в группе родов на фоне ЭА (5/100) и 2% в группе родов в отсутствие ЭА (1/50), р=0,347, и хронической: 22 (22/100) и 18% (9/50) соответственно (р=0,366) плацентарной недостаточности, гипоплазии плаценты: 3 (3/100) и 2% (1/50) соответственно (р=0,593).
Важно отметить, что кольпит и признаки гематогенной инфекции, являющиеся факторами риска бактериального ХА, чаще отмечались в группе родов в отсутствие нейроаксиального обезболивания, чем на фоне ЭА: 26 (13/50) и 14% (14/100) соответственно (р=0,059); 2 (1/50) и 1% (1/100) соответственно (р=0,557).
В плацентах родильниц 1-й группы были более выражены компенсаторно-приспособительные реакции (см. рисунок), проявившиеся ангиоматозом терминальных ворсин, обеспечивающим улучшение материнско-плодного обмена за счет увеличения площади контакта сосудистого русла матери и плода, формированием синцитиальных выростов на поверхности последних, а также развитием истинных синцитиокапиллярных мембран, способствующих улучшению газообменной функции плаценты за счет уменьшения толщины плацентарного барьера.
Подтверждением гипотезы развития воспалительного процесса на фоне инфузии эпидурального анестетика служит достоверная ассоциация выявления лейкоцитарной инфильтрации с повышением уровня ИЛ-6 в раннем послеродовом периоде, сохраняющая статистическую значимость в группе родов на фоне ЭА (табл. 3).
Для определения роли бактериального агента в генезе нарушения теплового гомеостаза у пациенток на фоне ЭА в подгруппах А и Б был проведен корреляционный анализ связи повышения температуры тела выше 37,5°C с выявлением микроорганизмов в плацентах при микробиологическом исследовании (табл. 4). Частота инфицирования последа в обеих подгруппах была сопоставимой.
Ввиду того, что наличие очага хронической инфекции также ассоциировано с повышенным риском внутриутробного инфицирования и ХА, в группе родов на фоне ЭА был проведен анализ связи гистологически подтвержденного ХА с инфекционным процессом, перенесенным как до, так и во время беременности. В ходе корреляционного анализа достоверных различий в частоте развития ХА у рожениц с хроническими инфекциями вне обострения в анамнезе, в частности инфекциями органов мочевыделительной и репродуктивной систем, а также острым инфекционным процессом, перенесенным во время беременности, особенно в III триместре, выявлено не было (p=0,262, p=0,640, p=0,720, 0,264 и p=0,137 соответственно). Следует упомянуть, что критерием включения беременных в данное проспективное когортное исследование служило отсутствие острых и обострения хронических воспалительных заболеваний.
Поскольку восходящий путь инфицирования превалирует в развитии лейкоцитарной инфильтрации и ХА, у пациенток на фоне ЭА в подгруппах А и Б был проведен корреляционный анализ связи выявления микроорганизмов в посеве на микрофлору из влагалища с указанными воспалительными изменениями плацент, в ходе которого не было выявлено достоверной ассоциации положительного результата посева ни с одним из исследуемых параметров. Положительный посев на микрофлору у пациенток подгруппы Б с лейкоцитарной инфильтрацией плацент и ХА регистрировался лишь в 1,75 и 1,7 раза чаще, чем у пациенток данной подгруппы без таковых: 35% (8/23) и 20% (6/30), р=0,185, 38,5% (5/13) и 22,5% (9/40), р=0,217 соответственно, что косвенно подтверждает отсутствие достоверной связи бактериальной природы ХА на фоне ЭА, сопровождающейся повышением температуры тела материнского организма выше нормальных значений.
При дальнейшем поиске возможных факторов риска развития ХА в родах при эпидуральном обезболивании среди различных параметров течения последних лишь длительность безводного промежутка показала статистически значимое влияние (p=0,008, табл. 5).
Независимыми факторами риска развития ХА у пациенток, роды которых обезболивались посредством ЭА, служили продолжительность родов, в частности 1-го и 2-го периодов, а также длительность безводного промежутка, которая несомненно ассоциирована с восходящим инфицированием, однако, по-видимому, составляет небольшую долю от общего числа гистологически верифицированных ХА. Помимо асептического воспаления плацент с гипотезой неинфекционной системной воспалительной реакции согласуется выраженное повышение сывороточных уровней ИЛ-6 к моменту родоразрешения при данном методе обезболивания (р=0,05).
Обсуждение
Полученные в ходе данного проспективного когортного исследования результаты патологоанатомического исследования плацент, полученных у рожениц, обезболенных путем ЭА, позволяют предположить, что в основе развития ХА в данной когорте пациенток лежит не инфицирование, а воспалительный процесс, развивающийся в ответ на индукцию синтеза провоспалительных пирогенных цитокинов вводимым анестетиком в тканях материнского организма, в т.ч. плаценты.
Полученные данные согласуются с результатами вторичного анализа рандомизированного контролируемого исследования D.J. Roberts, A.C. Celi, L.E. Riley et al., подтвердившими ассоциацию гистологического ХА (67/195 участниц исследования) с повышением сывороточных уровней ИЛ-6 (р=0,02) и ИЛ-8 (р=0,05) в пуповинной крови и ИЛ-6 в материнской крови и лихорадкой в родах, развивающейся преимущественно на фоне ЭА. При этом инфекционный агент определялся лишь в 4% случаев ХА (8/195) [4].
Данные вторичного анализа результатов более крупного рандомизированного контролируемого исследования также подтвердили, что микробиологически подтвержденный ХА встречается у рожениц с лихорадкой на фоне ЭА менее чем в 5% случаев (9/200) [3]. При этом связи развития ХА с острым или хроническим инфекционным процессом выявлено не было. Также L.E. Riley, A.C. Celi, A.B. Onderdonk et al. не обнаружили доказательств того, что прием антибиотиков для профилактики гнойно-септических осложнений при инфицированности стрептококками группы В или лечении предполагаемого ХА как причины лихорадки в родах может маскировать микробиологическую природу ХА у рожениц с ЭА (n=150): во всех случаях приема антибиотиков высеивались микробные культуры, чувствительные к вводимым препаратам.
Следует предположить, что клетки плаценты являются одними из наиболее активных источников высвобождения провоспалительных пирогенных цитокинов и вносят наибольший вклад в развитие у рожениц лихорадки на фоне неинфекционной воспалительной реакции. Подтверждением данной гипотезы служат результаты ретроспективного анализа данных 14 073 родильниц, согласно которым ассоциация ЭА с повышением температуры тела рожениц до 38,0°C и выше, оперативным родоразрешением и низкой оценкой по шкале Апгар приобретала статистическую значимость лишь при наличии гистологически подтвержденного ХА [7]. В отсутствие ХА лихорадка развивалась гораздо реже.
Стоит отметить, что перед родами в норме усиливается лейкоцитарная инфильтрация и повышается количество провоспалительных цитокинов и других иммуномодулирующих молекул в плацентарных/децидуальных тканях и клетках трофобласта, имитируя стресс-подобную реакцию, обычно инициируемую эндогенными процессами в отсутствие инфекционного агента (неотъемлемой частью таких физиологических процессов, как созревание шейки матки, разрыв плодных оболочек и сокращения матки, является воспалительный компонент). Это своеобразный этап подготовки к родам [8]. Повышенный синтез провоспалительных цитокинов на фоне ЭА может являться пусковым фактором развития ХА на фоне подобных физиологических предродовых изменений, при этом ИЛ-6 является мощным стимулятором продукции клетками плаценты IL-8 – сильного хемотаксического и активирующего фактора для нейтрофилов [9], потенцируя неинфекционный плацентит.
Воспалительный генез лихорадки подтверждает и тот факт, что она плохо купируется жаропонижающим препаратом ацетомифеном [10], но снижается под действием глюкокортикостероидов (ГКС). Опытным путем доказано, что ГКС профилактируют лихорадку на фоне ЭА за счет снижения выработки провоспалительных пирогенных цитокинов (ИЛ-6 и в конечном счете – ИЛ-8) [11], причем в случае дексаметазона это снижение происходит путем ингибирования фактора транскрипции NF-kB [12]. Нельзя исключить, что помимо снижения выработки пирогенных цитокинов ГКС могут модулировать эффекты ЭА на уровне головного мозга, в частности гипоталамуса.
Выводы
При анализе данных проспективного когортного исследования, включившего 150 родов, была выявлена статистически значимая ассоциация обезболивания родов методом ЭА с лейкоцитарной инфильтрацией, которая выявлялась в плацентах родильниц, обезболенных ЭА, в 3 раза чаще, чем в отсутствие последней: 33% (33/100) и 12% (6/50) соответственно (р=0,004). Все 17 случаев ХА зарегистрированы в группе ЭА. При дальнейшем подгрупповом анализе отмечено, что лейкоцитарная инфильтрация плацент у пациенток с Т≥37,5°C регистрировалась в 2,5 раза чаще, чем у рожениц с нормотермией: 43% (23/54) и 17% (16/96), при этом связь подобной температурной реакции с усилением лейкоцитарной инфильтрации плацент была статистически достоверной (р=0,001). Лейкоцитарная инфильтрация на фоне эпидурального обезболивания родов была ассоциирована с повышением наиболее активного провоспалительного пирогенного цитокина ИЛ-6 (р=0,005). Частота инфицирования последа в обеих подгруппах была сопоставимой, что свидетельствует об отсутствии достоверной связи бактериальной природы ХА на фоне ЭА.
Таким образом, полученные взаимосвязи подтверждают главенствующую роль в патогенезе повышения температуры тела на фоне ЭА неинфекционного воспалительного процесса, в основе которого лежит индукция синтеза провоспалительных пирогенных цитокинов под действием эпидурального анестетика. Понимание патофизиологических механизмов исследуемого состояния позволит выработать наиболее рациональную акушерскую тактику профилактики данного побочного эффекта и разработать наиболее эффективные меры борьбы с последней, что позволит улучшить перинатальные исходы.
Вклад авторов. Н.М. Подзолкова, Ю.В. Денисова – концепция и дизайн исследования. Ю.В. Денисова, А.Н. Герасимов – сбор и обработка материала, статистическая обработка данных. Ю.В Денисова – написание текста. Н.М. Подзолкова, Т.В. Денисова – редактирование.
Дополнительная информация
Публикация статьи осуществляется в рамках диссертационной работы: «Особенности течения родов на фоне эпидуральной анальгезии».
