Введение
Ежегодный сезонный подъем заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) начинается с сентября с максимальной частотой среди детей раннего и дошкольного возраста. В ноябре–декабре начинает доминировать грипп – сначала в виде локальных вспышек, а затем эпидемического подъема заболеваемости различной интенсивности [1, 2]. Осенью 2021 г. на фоне продолжающейся заболеваемости COVID-19 в эпидемическую циркуляцию как в мире, так и в России вернулись вирусы гриппа, вызвав в 2022–2023 гг. подъем активности гриппа, обусловленной сначала в основном, вирусом гриппа A(H1N1)pdm09, а затем и вирусом гриппа В [3–6]. Первые случаи гриппа среди госпитализированных больных тяжелыми формами респираторной инфекции начали диагностировать с 41-й недели 2022 г. с пиком частоты регистрации на 51-й неделе 2022 г. (52,8% от числа обследованных больных). Вирусы гриппа у больных выделяли вплоть до 20-й недели 2023 г. (см. рисунок).
Основным при профилактике и лечении этих инфекций является воздействие на возбудителя и подавление его репродукции на уровне тропного органа (носоглотки), однако противовирусных препаратов для пациентов раннего возраста крайне мало [1, 2]. Это рекомбинантный интерферон (ИФН-α2b) – интраназальный (капли и спрей), свечи, мазь и гель для детей с рождения, ингавирин, ингавирин – пациентам с 6 месяцев и римантадин в сочетании с альгинатом натрия в виде сиропа с 1-го года жизни.
Препарат, включающий римантадин в сочетании с альгинатом натрия, был разработан сотрудниками НИИ гриппа на основе полимерной формы римантадина (α-Метил-1-адамантил-метиламина гидрохлорид), сочетающегося с альгинатом натрия (природный кислый мукополисахарид из морских водорослей) в соотношении 1:1 и сахарного сиропа [7]. Патент на изобретение № 2185822, выданный Российским агентством по патентам и товарным знакам, зарегистрирован в госреестре изобретений Российской Федерации (Москва, 27.07.2002) [8]. Сертификат соответствия № ОСС RU.ФМ02. А41271 от 30.09.2003 выдан ОАО «Межрегиональный центр сертификации». Производитель – Фармстандарт Лексредства (Россия).
Режим дозирования препарата, включающего римантадин в сочетании с альгинатом натрия (согласно инструкции): с лечебной целью детям в возрасте 1–3 лет в 1-й день 10 мл сиропа (20 мг), в возрасте ≥3 лет 15 мл сиропа (30 мг) 3 раза в сутки, в 2–3-й дни – та же доза 2 раза в сутки, в 4-й день – 1 раз в сутки. С профилактической целью – та же возрастная дозировка 1 раз в сутки.
Так как римантадин в сочетании с альгинатом натрия – это полимерный препарат, его фармакологические свойства значительно изменены по сравнению с римантадином. Входящий в его состав низкомолекулярный модифицированный альгинат натрия из морских водорослей обладает адсорбирующими и дезинтоксикационными свойствами, что способствует усилению антитоксической активности препарата. Время циркуляции препарата в крови в десятки раз длительнее, чем у римантадина, а скорость диффузии в ткани существенно снижена, что позволяет уменьшать дозировку препарата и расширять спектр его действия в отношении всех серотипов вируса гриппа и других возбудителей ОРВИ [2, 9–11].
Проведена оценка противовирусной активности (эффективности и резистентности к штаммам вируса гриппа А) и возможной токсичности препарата в виде как составляющих (римантадина и альгината натрия), так и комплексного препарата по отношению к ряду штаммов вируса гриппа А(A/Puerto Rico/8/34 (H1N1), A/California/07/09 (H1N1)pdm09, A/Aichi/2/68 (H3N2), A/mallard/Pennsylvania/10218/84 (H5N2) в клеточных культурах и в опытах in vivo на белых беспородных мышах [9]. На основании полученных данных рассчитывали концентрацию препарата, разрушающую 50% клеток в культуре (CTD5), и индекс селективности (SI), представляющий собой отношение CTD50 к титру вируса (EC50).
Противовирусную активность препарата в опытах in vivo (на белых беспородных мышах) определяли по ежедневному снижению смертности мышей в опытных образцах (вирус+препарат) по сравнению с контролем (вирус+плацебо) в течение 14 дней, т.е. срока, в течение которого при экспериментальном гриппе отмечается смертность животных. В каждой группе рассчитывали процент смертности (M) – отношение числа павших за 14 дней животных к общему числу зараженных животных в группе, и индекс защиты (IP) – отношение разницы процентов смертности в контрольной и опытной группах к проценту смертности в контрольной группе. Применение препарата снижало гибель животных на 33%, в то время как препарат сравнения – только на 10%, что, вероятно, обусловлено не только противовирусными свойствами препарата, но и патогенетически направленной (дезинтоксикационной, иммуностимулирующей и т.д.) активностью его компонентов (альгината натрия).
В последующем мы продолжали периодически наблюдать за эффективностью (лечебной и профилактической) данного препарата.
Цель исследования: обобщение результатов изучения терапевтической и профилактической эффективности препарата (римантадин в сочетании с альгинатом натрия) при ОРВИ разной этиологии у детей раннего и дошкольного возраста.
Методы
Представлены результаты исследования терапевтической эффективности римантадина в сочетании с альгинатом натрия у 808 детей, госпитализированных в 1–2-й дни ОРВИ с доказанной этиологией заболевания. Последнюю устанавливали при помощи обнаружения антигенов возбудителей в материале из носовых ходов и носоглотки пациентов методом полимеразной цепной реакции или иммунофлуоресцентным экспресс-методом с последующим (через 2–3 дня и перед выпиской) определением их сохранения или появления новых возбудителей, а также серологически в парных сыворотках крови: в реакции связывания комплемента, торможения гемагглютинации и методом иммуноферментного анализа с широким набором антигенов (гриппа, парагриппа, адено-, РС [респираторно-синцитиальный], рино-, метапневмо-, бока-, коронавирусов и микоплазмы пневмонии) [16].
Подытожены результаты исследований (рандомизированных и неинтервенционных) лечебной и профилактической эффективности данного препарата при ОРВИ разной этиологии у детей в возрасте 1–6 лет, выполненных сотрудниками ФГБУ НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева Минздрава РФ [9–14]. Исследования проводились в соответствии с федеральным законом № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» от 01.09.2010 (ред. от 01.01.2017) и Правилами надлежащей клинической практики государств – членов ЕАЭС [15]. Наблюдения осуществлялись в двух детских стационарах Санкт-Петербурга (базовых для ФГБУ НИИ гриппа) и Домах ребенка, где препарат использовался как средство экстренной профилактики во время 6 локальных вспышек ОРВИ. Всегда имелось разрешение этической комиссии ФГБУ НИИ гриппа на проведение наблюдений и информированное согласие родителей при исследовании терапевтической эффективности препарата в стационарах, а также-информированное согласие директоров домов ребенка с приложенным списком детей на проведение профилактических наблюдений во время вспышек ОРВИ.
Критерии оценки лечебной эффективности препарата:
- различия в продолжительности основных клинических симптомов заболевания (температурной реакции, интоксикации и катаральных симптомов в носоглотке) у пациентов основной группы и группы сравнения;
- развитие или отсутствие осложнений на фоне его приема;
- быстрота исчезновения патологических сдвигов лабораторных показателей, если таковые развивались в начале заболевания;
- появление или отсутствие каких-либо побочных эффектов в ответ на введение изучаемого препарата.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием прикладных программ [17].
О профилактической эффективности препарата судили по показателям заболеваемости детей, а также выраженности и продолжительности клинических проявлений ОРВИ в сравниваемых группах Дома ребенка. Критерием оценки профилактической эффективности препарата служила его способность предотвращать заболевание во время вспышки гриппа или ОРВИ другой этиологии в коллективе. Определяли индекс эффективности (ИЭ) и коэффициент эпидемической эффективности (КЭЭ) – показатель защищенности препарата [18].
ИЭ свидетельствует о том, во сколь-ко раз заболеваемость среди детей, получивших апробируемый препарат (а), меньше заболеваемости среди детей контрольной группы (b): ИЭ=b/а.
КЭЭ свидетельствует: какой процент лиц, получавших апробируемый препарат, защищен от заболеваний, определяется по формуле:
О профилактической эффективности римантадина в сочетании с альгинатом натрия судили также по его влиянию на выделение вирусных антигенов у госпитализированных детей и по частоте развития среди них внутрибольничных острых респираторных заболеваний.
Результаты
При изучении терапевтической эффективности препарата в этиологическом спектре ОРВИ у анализируемого контингента детей из 808 человек доминировали вирусы гриппа (у каждого второго пациента), максимально представленные вирусом гриппа А (Н1N1) (табл. 1).
Анализ результатов определения возбудителей ОРВИ показал, что применение препарата, включающего римантадин в сочетании с альгинатом натрия, способствовало более быстрому началу их элиминации во входных воротах инфекции. Повторное обследование наблюдаемых пациентов уже через 2–3 дня установило у них более низкое содержание возбудителей ОРВИ, чем в группе сравнения, и статистически значимое очищение носоглотки от возбудителей заболевания через 5–7 дней после начала приема исследуемого препарата. Сохранение возбудителя в носоглотке было выявлено только у 3 (0,68%) из 436 представителей группы, в отличие от 77 (20,69%) из 372 пациентов группы сравнения. Кроме того, если в основной группе было обнаружено только 2 (0,45%) случая суперинфицирования (1 – вирусом гриппа, 1 – парагриппом), то внутрибольничное заражение у детей группы сравнения было статистически более значимым – в 19 (5,1%) из 372 случаев (р<0,001).
Клинические проявления заболеваний у пациентов были во многом схожими (лихорадочная реакция, синдром интоксикации и катаральный синдром поражения носоглотки).
Применение изучаемого препарата способствовало статистически значимому сокращению продолжительности основных симптомов заболеваний, обусловленных как вирусами гриппа, так и возбудителями других ОРВИ (табл. 2, 3).
В ряде случаев при аденовирусной инфекции и практически у всех пациентов при коронавирусной выявлялись признаки диарейного (гастроинтестинального) синдрома (тошнота, рвота, учащенный [2–3 раза в сутки] жидкий или разжиженный, кашицеобразный, без каких-либо примесей стул, иногда с умеренными болями в животе). Наличие в составе препарата альгината натрия, обладающего антитоксическими и энтеросорбционными свойствами, способствовало более быстрой ликвидации указанных симптомов диареи у наблюдаемых пациентов (табл. 3) [14].
В отличие от вышеназванных инфекций развитие острого стенозирующего ларинготрахеита преимущественно наблюдалось при гриппе (у каждого третьего ребенка), особенно при сочетании гриппа с парагриппозной инфекцией (в наших наблюдениях в 63,6% случаев). Применение римантадина в сочетании с альгинатом натрия у пациентов с синдромом острого стенозирующего ларинготрахеита также способствовало их более быстрому выздоровлению.
Профилактическая эффективность данного препарата была изучена в течение 6 вспышек ОРВИ у 269 человек из 3 домов ребенка: 134 ребенка получили препарат, 135 – вошли в состав группы сравнения. Следовало отметить, что заболеваемость ОРВИ в течение 1, 6 и 12 месяцев, предшествовавших наблюдениям, зарегистрированная в медицинских документах детей, в сравниваемых группах была аналогичной (табл. 4).
Наблюдаемые вспышки имели различную этиологию, в большинстве случаев смешанную: 2 из них были обусловлены ассоциацией вирусов гриппа А(H3N2) и аденовируса, 1 – ассоциацией возбудителя парагриппа и аденовируса, 1 – сочетанием РС- и коронавирусов, 1 – парагриппозным вирусом, 1 – аденовирусом (табл. 5).
Анализ заболеваемости во время вспышек ОРВИ в домах ребенка показал, что применение препарата, включающего римантадин в сочетании с альгинатом натрия, оказалось эффективным при вспышечном процессе любой этиологии, причем различия по частоте регистраций ОРВИ среди детей, получавших апробируемый препарат, и в группах сравнения всегда были достоверными.
В целом ИЭ препарата составил 2,8, а КЭЭ – 64,4. Наибольшая эффективность препарата наблюдалась при вспышке, вызванной ассоциацией адено- и парагриппозных вирусов, ИЭ при этом составил 5,6, а КЭЭ – 82,3.
За весь период наблюдения среди детей, получавших апробируемый препарат, во время вспышек ни разу не заболели 87 (64,9%) человек, а среди детей в контрольных группах – только 28 (20,7%), р<0,001.
Вместе с тем препарат, вводимый детям, не всегда мог предотвращать развитие у контактных ОРВИ, но в этих случаях возникшее заболевание протекало легче, с менее выраженной клинической симптоматикой и отсутствием осложнения. Эти дети лечились в изоляторе Дома ребенка, они продолжали получать римантадин в сочетании с альгинатом натрия, но по лечебной схеме.
Как было представлено ранее, многолетнее применение препарата римантадина с альгинатом натрия не вызывало жалоб у наблюдаемых пациентов и их родителей. Ни в одном из случаев не развивалось каких-либо побочных эффектов на введение препарата, даже среди детей с проявлениями дермато- и респираторного аллергозов, что подтверждалось динамикой лабораторных показателей [2, 9, 11, 14].
Заключение
Таким образом, проведенные клинико-эпидемиологические наблюдения показали, что полимерный препарат, являющийся комплексным производным римантадина и модифицированного альгината натрия в сахарном сиропе, обладает статистически значимо доказанной лечебной и профилактической эффективностью при ОРВИ любой этиологии у детей в возрасте 1–7 лет.
Включение препарата в комплексную терапию ОРВИ на ранних сроках заболевания способствует более быстрой ликвидации основных синдромов острого воспаления респираторного тракта и таким образом сокращает сроки выздоровления детей.
Выявленное сокращение времени обнаружения вирусных возбудителей в эпителиальной выстилке носовых ходов детей на фоне приема апробируемого препарата способствовало сокращению периода их выделения в окружающую среду, что оказывало профилактическое действие, предупреждая распространение инфекции в коллективе (в т.ч. в стационаре).
Профилактическая эффективность препарата была доказана при условии его применения как средства экстренной профилактики во время вспышек ОРВИ различной этиологии, доказанной вирусологическими методами обследования.
Не было выявлено какого-либо побочного влияния данного препарата на детский организм, что подтверждалось отсутствием патологических сдвигов лабораторных показателей в динамике наблюдения.
Полученные результаты свидетельствуют о возможности применения препарата с лечебной и профилактической целями при ОРВИ любой этиологии у детей раннего возраста.
