Введение
Акромегалия – это редкое тяжелое хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся избыточной продукцией гормона роста у лиц с закрытыми зонами роста. Распространенность акромегалии в среднем составляет 5,9 на 100 тыс. человек [1]. По данным Всероссийского регистра опухолей гипоталамо-гипофизарной области, распространенность акромегалии по обращаемости варьируется в различных регионах Российской Федерации и достигает 8,65 случая на 100 тыс. жителей [2]. Тяжесть состояния обусловлена развитием осложнений, таких как нарушение состояния сердечно-сосудистой, легочной систем, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма [2]. Одним из осложнений акромегалии являются нарушения углеводного обмена, встречающиеся, по данным разных авторов, с частотой от 19 до 56%. Могут быть нарушения толерантности к глюкозе, сахарный диабет СД 2 типа (СД2), что значительно увеличивает риски сердечно-сосудистых заболеваний и смертности [3].
Основной причиной развития акромегалии (99% случаев) является аденома гипофиза, развивающаяся из соматотрофных клеток аденогипофиза. В 1% случаев заболевание может быть вызвано избыточной секрецией соматолиберина опухолью гипоталамуса, эктопической секрецией соматотропного гормона (СТГ) нейроэндокринной опухолью [2]. Около 5% случаев акромегалии встречаются в рамках наследственных синдромов, таких как синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го (синдром Вермера) или 4-го типов (комплекс Карни), синдром Мак-Кьюна Олбрайта, синдром семейных изолированных аденом гипофиза (FIPA) [4].
В связи с тем что патогенез образования аденом изучен не до конца, основным методом лечения является оперативное вмешательство с удалением опухоли, что эффективно не более чем у 85% пациентов [2–5]. Второй линией терапии является медикаментозное лечение, включающее аналоги соматостатина, агонисты дофаминовых рецепторов и антагонисты рецепторов гормона роста [6]. Лучевая терапия считается третьей линией в связи с более низким уровнем достижения ремиссии акромегалии, а также высоким риском развития гипопитуитаризма [1, 2].
Медикаментозная терапия назначается при наличии противопоказаний к хирургическому лечению с целью подготовки к операции, а также для достижения биохимического контроля акромегалии при частичном ответе на проведенную аденомэктомию, при рецидиве заболевания [7].
Препаратами первого выбора для монотерапии являются аналоги соматостатина. Однако вероятность нормализации уровней ИФР-1 и СТГ при монотерапии аналогами соматостатина не превышает 55% [3, 8]. Наиболее частыми побочными эффектами препаратов как первого (октреотид, ланреотид), так и второго поколений (пасиреотид) являются гипергликемия, требующая назначения сахароснижающей терапии вплоть до инсулинотерапии, а также диарея разной степени тяжести [9, 10]. Ряд исследователей оценивали предикторы чувствительности к терапии аналогами соматостатина: ответ гормона роста и ИФР-1 на острый тест с октреотидом, женский пол, пожилой возраст, гипоинтенсивный сигнал новообразования при Т2-взвешенном изображении по данным магнито-резонансной томографии (МРТ), высокая экспрессия рецепторов SST2R и гена AIP при иммуногистохимическом исследовании опухоли, низкий индекс Ki-67, густогранулированный паттерн при электронной микроскопии [11, 12].
В случае резистентности аденомы гипофиза к монотерапии агонистами соматостатиновых рецепторов или при развитии выраженных побочных эффектов следующей линией терапии являются препараты антагонистов рецепторов гормона роста (пэгвисомант). Эффективность монотерапии пэгвисомантом выше по сравнению с препаратами первой линии с достижением нормализации уровня ИФР-1, по оценкам различных исследователей, у 70–90% больных [1, 3, 13, 14].
Пэгвисомант представляет собой генно-инженерно модифицированный аналог человеческого гормона роста, являющийся антагонистом его рецепторов. Пэгвисомант предотвращает димеризацию рецептора гормона роста, т.е. процесс, имеющий решающее значение для функционирования данного рецептора на клеточном уровне. Результатом нарушения передачи сигнала внутрь клетки является подавление выработки ИФР-1 [6].
В Российской Федерации в настоящее время препарат зарегистрирован только для использования в качестве монотерапии в дозировках 10, 15 и 20 мг. В литературе имеются экспериментальные данные об опыте увеличения дозы пэгвисоманта до 60 мг в сутки, о возможном введении 1 или 2 раза в неделю, однако в клинической практике чаще всего используется доза не более 30 мг в сутки ежедневно в виде подкожной инъекции [15, 16].
На современном этапе развития фармакологии пэгвисомант является наиболее эффективным средством для медикаментозного биохимического контроля акромегалии [14]. Опубликованные в 2009 г. первые результаты исследования ACROSTUDY продемонстрировали длительную нормализацию уровня ИФР-1 более чем у 70% из 792 пациентов, получавших пэгвисомант в дозе не более 20 мг в сутки. У 31 (4,5%) из 684 больных отмечено уменьшение размеров опухоли, в 3,5% случаев был выявлен рост аденомы, у остальных пациентов размер аденомы гипофиза оставался стабильным [13].
Результаты 10-летнего наблюдения за 2090 больными акромегалией, включенными в исследование ACROSTUDY и получавшими лечение пэгвисомантом, подтвердили нормализацию уровня ИФР-1 в 73% случаев [17]. Смертность пациентов с хорошим ответом на данную терапию не отличалась от таковой в общей популяции [18]. Последующие исследования препарата в реальной клинической практике больниц Бразилии, Аргентины, Франции и Японии продемонстрировали похожие результаты [7, 19–22].
Исследования продемонстрировали улучшение течения коморбидных заболеваний при акромегалии на фоне применения пэгвисоманта. Так, в работе E. Kuhn et al. (2015) у больных акромегалией на фоне терапии антагонистами рецепторов гормона роста в течение 20±16 месяцев выявлено достоверное увеличение фракции выброса левого желудочка, а также уменьшение массы гипертрофированного миокарда левого желудочка. У пациентов без исходных нарушений подобных изменений отмечено не было [23, 24]. У половины обследованных имело место уменьшение индекса апноэ-гипопноэ, снижение тяжести синдрома обструктивного апноэ во сне, но эти данные требуют подтверждения на большей выборке пациентов [23, 24]. В одном из рандомизированных исследований оценивалось качество жизни больных акромегалией, которое на терапии пэгвисомантом значительно улучшалось [25]. Интересно, что при переводе c аналогов соматостатина на лечение антагонистами рецепторов гормона роста улучшение качества жизни пациентов не зависело от уровня ИФР-1 [25]. Однако в исследовании реальной клинической практики R. Salvatore et al. (2022) на крупной выборке пациентов с акромегалией значимого улучшения качества жизни пациентов доказано не было [26]. Тем не менее достоверное улучшение симптоматики, согласно стандартизированному опроснику, получено в группе больных СД на фоне лечения пэгвисомантом, причем независимо от уровня ИФР-1 [26].
При прямом сравнительном когортном исследовании применения пэгвисоманта и пасиреотида LAR более 12 месяцев в качестве второй линии медикаментозной терапии акромегалии при резистентности к аналогам соматостатина первого поколения показана большая эффективность антагонистов рецепторов гормона роста с достижением контроля акромегалии в 85,4% случаев против 69,7% при использовании пасиреотида LAR. Положительный результат лечения пэгвисомантом наблюдался даже при уровне ИФР-1 на старте терапии, превысившем верхнюю границу «нормы» более чем в 3 раза, тогда как пасиреотид LAR был малоэффективным при превышении ИФР-1 более чем в 2 раза. Только антагонисты рецепторов гормона роста продемонстрировали эффективность при низкой экспрессии рецепторов SST5 в опухоли, а также у носителей d3-изоформы рецептора гормона роста (d3-рГР) [27]. Ряд исследователей утверждают, что пациенты с d3-рГР на терапии пэгвисомантом достигают целевых уровней ИФР-1 быстрее по сравнению с лицами с полноразмерным рецептором гормона роста и при этом им требуются более низкие дозировки: 22 мг/кг массы тела против 28 мг/кг соответственно [12]. Многие авторы отмечают, что для мониторинга эффективности терапии акромегалии лучше использовать данные одной лаборатории в оценке уровня ИФР-1 в течение всего курса лечения [14].
При медикаментозном лечении гигантских соматотропин-продуцирующих опухолей гипофиза с инвазией в третий желудочек головного мозга отмечен низкий ответ на терапию с прогрессированием заболевания при применении как пэгвисоманта, так и пасиреотида LAR, в связи с чем можно сделать вывод о необходимости проведения хирургического лечения и/или лучевой терапии в подобных случаях [27, 28]. Показано, что у больных акромегалией после лучевой терапии потребность в пэгвисоманте ниже по сравнению с пациентами без облучения аденомы гипофиза в анамнезе, что имеет большое значение с учетом довольно высокой стоимости препарата [12, 14].
Нежелательными явлениями, требующими особого внимания при лечении пэгвисомантом, были нарушения функции печени и липодистрофии в местах инъекции [14, 24]. По результатам длительного мониторинга 2221 больного акромегалией повышение уровня «печеночных» трансаминаз на фоне терапии антагонистами рецепторов гормона роста отмечено менее чем у 5% пациентов, при этом отмена терапии в связи с развитием данного побочного эффекта потребовалась лишь в 0,3% случаев [23]. Важно отметить, что гепатотоксичный побочный эффект (гепатоцеллюлярный и холестатический) характерен как для антагонистов рецепторов гормона роста, так и для аналогов соматостатина, в связи с чем при лечении пациентов с акромегалией необходим контроль функции печени как на монотерапии, так и при комбинированной терапии [3].
В 1,2% случаев лечения антагонистами рецепторов гормона роста развивались липогипертрофические изменения [29]. G. Sesmilo et al. (2014) связали развитие липодистрофий при подкожном применении пэгвисоманта с местным ингибированием липолиза. После отмены терапии у всех пациентов имел место полный регресс данного нежелательного явления [30].
Важным преимуществом лечения акромегалии пэгвисомантом является отсутствие такого побочного эффекта, как гипергликемия, что снижает сопутствующие сердечно-сосудистые риски пациентов по сравнению с терапией препаратами аналогов соматостатина [31]. Кроме того, отмечено положительное влияние пэгвисоманта на чувствительность рецепторов к инсулину, что позволяет сокращать сахароснижающую терапию и добиваться лучшего контроля гликемии у лиц с СД2 [7]. Так, на фоне применения антагонистов рецепторов гормона роста у больных акромегалией с нарушением углеводного обмена получена нормализация уровня гликемии практически у половины пациентов независимо от уровня ИФР-1 [7, 14, 31]. Необходимо учитывать, что лицам с СД требуются более высокие дозы пэгвисоманта по сравнению с пациентами с акромегалией без нарушений углеводного обмена в связи с хронической гиперинсулинемией, которая стимулирует экспрессию рецепторов к гормону роста в печени [14].
В недавних исследованиях L. Kasuki et al. (2024) и A. Giampietro et al. (2024) установлены благоприятные факторы, оказывающие влияние на чувствительность к терапии пэгвисомантом, которыми являются мужской пол, возраст старше 40 лет, низкий индекс массы тела, высокие уровни гормона роста и ИФР-1 до начала лечения. Сочетание этих показателей служит предиктором эффективности более низких доз препарата, а соответственно, уменьшения стоимости терапии [32, 33].
Широко обсуждается в литературе возможность комбинированной медикаментозной терапии акромегалии аналогами соматостатина и антагонистами рецепторов гормона роста. По данным мета-анализа 9 проспективных клинических исследований лечения акромегалии у пациентов, которые не достигли нормализации уровня ИФР-1 на монотерапии высокими дозами октреотида, ланреотида или пасиреотида, при добавлении пэгвисоманта биохимический контроль заболевания был достигнут в 66% случаев [3]. Следует уточнить, что данных о комбинированной терапии пасиреотида LAR как аналога соматостатина последнего поколения и пэгвисоманта на настоящий момент довольно мало, т.к. опубликованы в основном единичные или серии клинических случаев [34, 35]. Схожие результаты по эффективности были получены в исследовании Е.В. Пронина и соавт. 43 пациентов после нерадикального удаления опухоли гипофиза с резистентностью к длительному лечению максимальными дозами аналогами соматостатина 1-го поколения. При добавлении к лечению пэгвисоманта в 57% случаев достигнута стойкая биохимическая ремиссия, позволившая снизить дозу и даже отменить первую линию терапии [16]. Необходимо отметить, что часть больных, включенных как в мета-анализ L. Ma et al. (2020), так и в исследование Е.В. Пронина и соавт. (2022), получали пэгвисомант не более 12 недель на момент оценки результатов лечения [3], тогда как в исследованиях была показана наибольшая эффективность терапии антагонистами рецепторов гормона роста при длительности более 2 лет [29]. Можно предположить, что при продолжении лечения пэгвисомантом у пациентов, получавших его лишь короткий промежуток времени, нормализация уровня ИФР-1 будет достигнута еще в большем количестве случаев.
В мета-анализе L. Ma et al. (2020) оценивалось влияние комбинированной терапии на углеводный обмен. Выявлено статистически незначимое снижение уровня гликированного гемоглобина и отсутствие влияния на уровень глюкозы плазмы натощак [3]. Однако авторами оценивались уровни гликемии всех пациентов независимо от наличия или отсутствия нарушений углеводного обмена как проявления акромегалии или вследствие терапии агонистами соматостатина. С одной стороны, можно сделать вывод об отсутствии гипогликемического влияния пэгвисоманта на лиц без сахарного диабета. С другой стороны, подобные результаты позволяют предположить, что у пациентов, резистентных к лечению аналогами соматостатина и с неконтролируемым СД, вариантом выбора будет монотерапия пэгвисомантом с доказанным влиянием на улучшение гликемического профиля. Также по результатам мета-анализа было получено достоверное снижение уровня инсулина плазмы натощак у пациентов на терапии октреотидом, ланреотидом или пасиреотидом при добавлении пэгвисоманта [3].
В исследовании S. Chiloiro et al. (2021) при переводе больных акромегалией на вторую линию медикаментозного лечения пасиреотидом LAR в качестве монотерапии и в сочетании с пэгвисомантом получены данные о прогрессировании СД и других нарушений углеводного обмена у 73,5% пациентов первой группы и только у 1 из 6 – второй. При этом улучшение гликемического контроля выявлено только у 3 из 40 обследованных больных. Все три данных пациента получали пэгвисомант, что свидетельствует в пользу доказательства положительного влияния антагонистов рецепторов гормона роста на углеводный обмен, несмотря на малочисленность выборки [34]. Подобное действие на углеводный обмен обусловливается не только улучшением периферической чувствительности к инсулину, но и торможением глюконеогенеза, а также снижением процессов липолиза и уменьшением концентрации свободных жирных кислот в крови в ночное время [36].
Заключение
Пэгвисомант является эффективным медикаментозным средством лечения акромегалии. Препарат представляет собой терапию первого выбора для пациентов, у которых тяжесть заболевания требует быстрой нормализации уровня ИФР-1, а также в случаях сложного контроля СД. Антагонисты рецепторов гормона роста могут применяться в качестве второй линии терапии у пациентов с резистентностью к аналогам соматостатина. Перспективным направлением является комбинированная терапия антагонистами рецепторов гормона роста и аналогами соматостатина в связи с повышением эффективности сочетанного действия препаратов, особенно в отношении уменьшения опухолевой массы гипофиза, а также возможностью снижения стоимости лечения за счет уменьшения дозировки пэгвисоманта.
Выражение признательности. Авторы выражают благодарность Бахтияровой А.Р. за техническую помощь в подготовке данной статьи.
