Обоснование
Исследование потребления лекарственных средств (ЛС) является актуальной задачей фармакоэпидемиологии и клинической фармакологии в общем. В 2003 г. международной рабочей группой Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по методологии статистики ЛС и сотрудничающим центром ВОЗ по исследованию потребления ЛС и клинико-фармакологическим службам, а также Центром по методологии статистики ЛС было издано руководство по проведению исследований потребления ЛС в разных странах и социоэкономических условиях. В этом труде также были определены основные подходы к фармакоэкономическому анализу данных о потреблении, внедрению в практику классификации и метода ATC-DDD (Anatomical Therapeutic Chemical-Defined Daily Dose), изучению связи динамики потребления ЛС и данных об эффективности и безопасности [1, 2]. В настоящее время всестороннее изучение потребления лекарственных препаратов разных фармакотерапевтических групп стало полидисциплинарной задачей. Такие исследования играют большую роль в получении реальной информации о существующих схемах лечения и позволяют в т.ч. оценить рациональность использования ЛС, особенности терапии и ее соответствие актуальным клиническим руководствам [1, 3].
Заболевания сердечно-сосудистой системы на протяжении многих лет остаются лидирующей причиной смерти во многих странах мира. Одним из факторов, играющих значимую роль в росте смертности и утрате трудоспособности пациентов с заболеваниями сердца и сосудов, являются тромбоэмболические осложнения. Так, например, фибрилляция предсердий ассоциируется с 5-кратным увеличением риска кардиоэмболического инсульта [4]. Другими частыми летальными осложнениями считают тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), в общем – венозные тромбоэмболии (ВТЭ). Их распространенность, по данным американских исследователей, оценивается более чем в 100 тыс. случаев в год, а расходы, связанные с ВТЭ, превышают 1,5 млрд долл. в год в США [4, 5].
Основная роль в лечении и профилактике тромбоэмболий принадлежит антикоагулянтам: парентеральным (нефракционированный и низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс и др.) и пероральным (таким, как варфарин, ривароксабан, дабигатран и др.). Впервые пероральные антикоагулянты, относящиеся к антагонистам витамина К (варфарин и другие производные кумарола), были внедрены в клиническую практику в середине XX в. (например, варфарин – в 1954 г.) [6, 7]. В дальнейшем были разработаны дабигатрана этексилат (2009), ривароксабан, апиксабан (2011) и эдоксабан (2013), отличающиеся лучшим профилем безопасности и не требующие мониторирования показателя международного нормализованного отношения [7]. Рассчитано, что доля лиц, использующих антикоагулянты, составляет около 2% от общей численности населения [7].
Особое значение пероральные антикоагулянты (ПОАК) получили в условиях объявленной ВОЗ пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19). ПОАК, а именно возможность профилактического приема ривароксабана в дозе 10 мг, были включены во Временные методические рекомендации Минздрава РФ в версии 8 от 3.09.2020 [8].
Антикоагулянты, как «классические», так и ПОАК, могут вызывать серьезные побочные эффекты у госпитализированных пациентов. Использование антикоагулянтов является одной из основных причин, связанных с развитием побочных эффектов (преимущественно кровотечений), что, например, обусловило включение этой группы Институтом безопасного применения лекарств ISMP (Institute For Safe Medication Practices) в список ЛС высокого риска [9].
Цель исследования: изучить потребление антикоагулянтов в стационарах РФ за период с 2017 по 2022 г. и особенности их потребления в условиях пандемии COVID-19.
Методы
Данное исследование является неинтервенционным, оно основано на данных электронной базы об объявленных и выполненных контрактах на закупку ЛС медицинскими организациями. Необходимости в получении одобрения Этического комитета для данного исследования не было.
В качестве источника данных о потреблении ПОАК в стационарах использовали базы данных российской компании ООО «Курсор Маркетинг», которая занимается мониторингом тендерных закупок в здравоохранении РФ с 2008 г. База не содержит персональных данных пациентов и медицинских работников. Нами был проанализирован период с 01.01.2017 по 31.12.2022, что было обусловлено предположением о значимых изменениях в составе тендеров и договоров, обусловленных началом и завершением пандемии COVID-19. Критериями включения записи в финальный анализ данных считали принадлежность учреждения-заказчика к бюджетным медицинским организациям РФ, дата проведения контракта в период с 2017 по 2022 г. и указание одного из ПОАК (ривароксабана, дабигатрана, апиксабана или эдоксабана) в качестве закупаемого ЛС. В качестве единиц временных рядов рассматривали годы и месяцы.
Расчет потребления проводили на основании данных о DDD лекарственного препарата, представленных на сайте Сотрудничающего центра ВОЗ по методологии лекарственной статистики. Использовалась актуальная на август 2023 г. версия ATC-DDD классификатора.
В качестве источника данных по заболеваемости и смертности от COVID-19 использовали данные ВОЗ, доступные на официальном сайте https://covid19.who.int/data. Анализируемый период: с 1 марта 2020 г. (дата, с которой ВОЗ начала отслеживать информацию по странам) по 31 декабря 2022 г.
Для статистической обработки данных использовали программное обеспечение MS Excel (Microsoft Corporation, США) для подготовки и систематизации табличных данных и PaST 4.14 (Университет г. Осло, Норвегия) для вычисления показателей описательной статистики, временных рядов (расширенный тест Дики–Фуллера для определения стационарности ряда, тест Манна–Кендалла для определения наличия тренда, средней абсолютной процентной ошибки MAPE, анализа коррелограмм) и корреляционного анализа (коэффициент корреляции Спирмена). Все полученные данные считали распределенными непараметрично.
Результаты
Всего за период 2017–2022 гг. в базы данных Курсор было внесено 57 866 записей, соответствовавших критериям включения. Из них 27 422 (47,38%) записи содержали указание на то, что в качестве закупаемого ЛС был обозначен ривароксабан, 15 338 (26,51%) – дабигатран и 15 108 (26,11%) – апиксабан. Ни одного контракта, касавшегося закупок медицинскими организациями препаратов эдоксабана, нами не обнаружено.
Изменение числа контрактов в зависимости от года представлено на рис. 1. Несмотря на падение количества объявленных закупок в 2022 г., можно констатировать, что с каждым годом их число возрастает, причем для апиксабана рост более выражен, а для дабигатрана наименее значителен. Ежегодный и средний прирост в процентах от предыдущего представлен в табл. 1.
Интерес вызывают временные ряды, отражающие количество и дату проведения контракта в зависимости от месяца и года для всех изученных ПОАК, которые представлены на рис. 2.
Представленные на диаграмме временные ряды являются нестационарными, что подтверждается результатами расширенного теста Дики–Фуллера (p=0,822, p=0,744, p=0,537 для ривароксабана, дабигатрана и апиксабана соответственно). Нестационарность временнóго ряда свидетельствует о неслучайности наблюдаемых изменений изучаемых показателей.
Для всех проанализированных рядов характерно наличие сезонности, которая составляет 12 месяцев. Еще одним доказательством выраженной сезонности можно считать самые высокие коэффициенты корреляции между рядами, приходящиеся на 12-й, 24-й, 36-й и т.д. (т.е. годовые) лаги. Основные месяцы, в которые проводились контракты, – март и апрель и с октября по декабрь (максимальный в году по числу контрактов).
Наличие увеличивающегося тренда по числу объявленных контрактов подтверждается результатами как теста Манна–Кендалла (p<0,001 для всех препаратов), так и анализа трендов: средняя абсолютная процентная ошибка (MAPE) в модели с S-образным (сигмоидным) трендом составляет 28,1%, 25,34 и 28,1% для ривароксабана, дабигатрана и апиксабана соответственно.
Обращает на себя внимание внешнее сходство временных рядов. Это подтверждается результатами анализа корреляции между ними: р Спирмена=0,856 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,762–0,914) для пары «ривароксабан–дабигатран», р=0,858 (95% ДИ: 0,765–0,916) для пары «ривароксабан–апиксабан» и р=0,68 (95% ДИ: 0,514–0,797) для пары «апиксабан–дабигатран» (p<0,001 во всех случаях). Выявленные закономерности могут быть объяснены политикой объявления тендеров в медицинских организациях, преимущественно ежеквартально и перед новым календарным годом.
Основным сроком поставки ЛС по заключенному контракту являлся один год: для ривароксабана число таких контрактов составило 26 724 (97,45%), для дабигатрана – 14 818 (96,61%) и для апиксабана – 14 810 (98,03%). Подробная информация о сроках поставки по заключенным контрактам представлена на рис. 3.
Очевидно, что число контрактов, заключаемых медицинскими организациями, не может полностью отражать потребность стационаров в ПОАК. На рис. 4 представлены данные по числу заказанных стационарами упаковок и установленных дневных доз (DDD).
Анализ временных рядов в разрезе месяцев каждого года (рис. 5) выявил ряд особенностей, не обнаруженных для рядов, отражающих число регистрируемых контрактов за каждый месяц изучаемого периода. Во-первых, использование расширенного теста Дики–Фуллера выявило стационарность ряда дабигатрана при выражении как в числе упаковок, так и в DDD (p<0,0001 в обоих случаях). Для временных рядов дабигатрана на графиках автокорреляции и частичной автокорреляции отсутствуют признаки сезонности, а наличие увеличивающегося тренда хоть и подтверждается результатом теста Манна–Кендалла (p<0,001 в обоих выражениях), но показывают большую величину MAPE (минимальное значение MAPE составило для S-образного тренда 57,0 и 54,7 для динамики ряда в упаковках и DDD соответственно).
Для временнóго ряда, выражающего объемы контрактов в упаковках, для ривароксабана и апиксабана характерна нестационарность (p=0,994 и p=0,25 соответственно), вероятно, обусловленная восходящим трендом (p теста Манна–Кендалла <0,001 для обоих препаратов) и сезонностью, приходящейся для ривароксабана на 10-й месяц (при анализе автокорреляционной функции ACF – Autocorrelation function) и для апиксабана на 2-й, 4-й (ACF) и 3-й (по графикам ACF и частичной автокорреляции PACF – Partial Autocorrelation Function). Аналогично при анализе рядов, выражающих объемы контрактов в DDD, обнаружена нестационарность (p=0,953 и p=0,187 в результате применения расширенного теста Дики–Фуллера для ривароксабана и апиксабана соответственно), объясняемая восходящим трендом (p теста Манна–Кендалла <0,001 для обоих препаратов и MAPE=72,78 и 97,48 для трендов экспоненциального роста соответственно). Лаги графиков функций автокорреляции значимы для 2-го, 3-го и 4-го месяцев (оба ЛС), частичной автокорреляции – для 3-го месяца.
Динамические ряды, выражающие изменения объема закупок трех ПОАК в упаковках, коррелируют между собой по-разному: в паре «ривароксабан–апиксабан» р Спирмена=0,794 (95% ДИ: 0,599–0,98; p<0,001), а для пар «ривароксабан–дабигатран» и «апиксабан–дабигатран» р=0,453 (95% ДИ: 0,129–0,689; p=0,006) и 0,38 (95% ДИ: 0,047–0,637; p=0,022) соответственно. Аналогично и в представлении DDD: между ривароксабаном и апиксабаном корреляция составила р=0,727 (95% ДИ: 0,492–0,863; p=0,01), в парах «ривароксабан–дабигатран» и «апиксабан–дабигатран» р=0,422 (95% ДИ: 0,094–0,667; p<0,001) и 0,388 (95% ДИ: 0,056–0,643; p=0,019) соответственно.
Одной из причин, объясняющей рост объема запрашиваемых поставок ривароксабана и апиксабана в 2020–2022 гг., может считаться пандемия COVID-19. С целью изучения причинности между ростом объема закупок (в числе контрактов, упаковок и DDD) и заболеваемостью COVID-19 нами были проанализированы данные ВОЗ по числу новых регистрируемых случаев и случаев смерти вследствие этой нозологии. Для изучения корреляционных взаимосвязей представленные на сайте ВОЗ ежедневные данные были сконвертированы в данные по месяцам (рис. 6).
Коэффициент корреляции Спирмена между показателями числа новых и летальных случаев составил р=0,748 (95% ДИ: 0,525–0,875; p<0,001). Значения полученных коэффициентов корреляции между показателями заболеваемости и смертности и описанными выше характеристиками закупок ПОАК по данным 36 месяцев представлены в табл. 2.
Обсуждение
Полученные нами результаты свидетельствуют о статистически значимом увеличении объема закупаемых стационарами РФ ПОАК, а именно ривароксабана, апиксабана и дабигатрана, в период с 2017 по 2022 г. Увеличиваются как число заключаемых контрактов на поставку, так и объемы закупок, выраженные в числе упаковок или DDD. При этом можно констатировать, что в отличие от дабигатрана, динамика заключения и объемы контрактов которого хоть и растут, но относительно стабильно, в отношении потребления ривароксабана и апиксабана динамика прироста DDD в объявляемых контрактах заметно более интенсивная. Следует отметить, что большая часть закупок ПОАК стационарами рассчитаны на срок в один год, а сами контракты объявляются преимущественно сезонно (ежеквартально и в конце года).
В глобальном исследовании V.K.C. Yan et al., основанном на сведениях о продажах ПОАК в 65 странах (использовалась база IQVIA-MIDAS), в т.ч. в РФ, за 2008–2019 гг., также было показано, что при общем росте продаж ПОАК (0,004 DDDTID, т.е. DDD в перерасчете на 1000 населения в день, во втором квартале 2009 г. и 5,323 DDDTID во втором квартале 2019 г.) в Восточной Европе (куда авторы отнесли Россию) потребление ривароксабана (0,003 и 2,615 в 2009 и 2019 гг.) и апиксабана (0,025 и 1,273 в 2014 и 2019 гг.) росло значительно интенсивнее, чем дабигатрана (0,004 и 1,410 в 2008 и 2019 гг.) [10].
Проанализировав данные о потреблении ПОАК в 88 учреждениях США, оказывающих помощь пациентам с фибрилляцией предсердий (n=436 864), A.M. Navar et al. отметили, что потребление ривароксабана и апиксабана за период с 2011 по 2020 г. увеличилось, а доля пациентов, получавших дабигатран, напротив, уменьшилась. В общем доля пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших ПОАК, выросла с 10% в 2013 г. (данные 41 учреждения) до 49% (данные 83 учреждений) в 2020 г. [11]
Схожие тренды в изменении потребления ПОАК в «доковидный» период были описаны K.H. Ho et al. в 2020 г. При анализе британской базы выписанных рецептов они обнаружили, что доля ПОАК в период с 2014 по 2019 г. выросла с 9 до 74% от общего количества выписанных антикоагулянтов, преимущественно за счет ривароксабана и апиксабана, потребление которых в 2014 г. составило менее 1 млн DDD в год и около 10 млн DDD в 2019 г. (для дабигатрана за тот же период времени прирост составил около 100 тыс. DDD) [12]. В отличие от нашего анализа в данной работе анализировали потребление в системе первичной помощи.
Большим ограничением ряда опубликованных исследований потребления ПОАК можно считать охватываемый анализом период до 2020 г., т.е. до пандемии COVID-19. Данные о потреблении ПОАК в 2020–2022 гг. можно считать преимуществом нашего исследования. Объемы закупок в тот период времени для дабигатрана значительно не изменились, а для ривароксабана и апиксабана наблюдалась более интенсивная динамика роста: как выраженная в числе объявляемых стационарами контрактов, так и в выражении числа упаковок и DDD. При этом для контрактов по закупке апиксабана и в меньшей степени ривароксабана обнаружена выраженная положительная корреляция между числом новых случаев заражения COVID-19 и числом летальных случаев, обусловленных этим заболеванием.
Наши данные в отношении влияния COVID-19 на потребление ПОАК подтверждают наблюдения S. Alkhameys и R. Barrett, которые проанализировали временные ряды потребления ПОАК в базе данных выписанных рецептов Англии в первую волну заболеваемости COVID-19 (с января 2019 по февраль 2021 г.). Авторы наблюдали статистически значимый, хоть и менее выраженный, чем ожидался, согласно построенной модели, прирост потребления всех ПОАК в 19%. При этом наиболее выраженный рост, как и в нашем исследовании, отмечался для апиксабана [13].
Однако не все исследования применения ПОАК в период пандемии подтверждают увеличение их потребления, в т.ч. по причине объявленной изоляции (локдауна) и ограничения доступа амбулаторных пациентов к рецептурным ЛС. Так, в исследовании итальянских эпидемиологов было проанализировано потребление ПОАК и варфарина в период до локдауна (07.01.2019–08.03.2020), локдауна (09.03–14.06.2020) и после него (с 15.06 по 27.09.2020) в регионе Тоскана. Авторы проанализировали еженедельную статистику и отметили статистически значимое снижение потребления ПОАК в период изоляции по сравнению с потреблением как до, так и после локдауна. Следует заметить, что в этом непродолжительном по сравнению с нашим исследованием периоде потребление ПОАК хоть и выросло после локдауна, но не смогло достичь «доковидных» значений [14]. В отличие от этого исследования наш анализ распространялся на более широкие временные рамки и учитывал только госпитальный сегмент потребления ПОАК.
Отдельно следует упомянуть исследование российских клинических фармакологов, обнаруженное в виде препринта на сайте ResearchGate. Целью этой работы стало установление динамики потребления ПОАК в РФ в период пандемии COVID-19 (2020–2022) и оценка качества клинических руководств по ведению пациентов с новой коронавирусной инфекцией. В качестве источника данных о потреблении ПОАК авторы использовали опубликованные в открытом доступе сведения о занимаемых ривароксабаном и апиксабаном долей рынка (аптечные продажи), которые затем конвертировали в DDD. Они наблюдали увеличение потребления обоих ПОАК в 2021 г. (с 84 млн для обоих препаратов в 2020 г. до 165,36 и 82,68 млн DDD для апиксабана и ривароксабана соответственно) с последующим снижением в 2022 г. (114,0 и 58,5 млн DDD соответственно), что расходится с нашими результатами о динамике потребления ривароксабана, но подтверждает наблюдения в отношении апиксабана.
Такие расхождения могут объясняться использованием в исследованиях данных разных сегментов продаж (аптечного и госпитального) [15].
Ограничения исследования
Проведенное нами исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, оно использует данные о потреблении в DDD, закладываемые отделами закупок медицинских организаций в контракты, что не полностью отражает реальное потребление ПОАК в стационарах. Также при проведении анализа мы не учитывали достаточно важный, особенно в условиях пандемии и самоизоляции, аптечный сегмент реализации ПОАК. Представленные в свободном доступе сведения о реализации ПОАК в аптеках свидетельствуют о достаточно значительном уровне потребления ривароксабана и апиксабана амбулаторными пациентами, в т.ч. и обусловленноого off-label применением (оба препарата входят в список 20 самых продаваемых препаратов в нашей стране, занимая 3-е и 4-е места в 2023 г. соответственно) [16].
Во-вторых, определенный интерес могут представлять данные о динамике изменения соотношения не только внутри подгруппы ПОАК, но и в более широком представлении – об изменениях долей потребления среди всех антикоагулянтов. К сожалению, данная работа требует представления больше данных для анализа, чем имеющаяся в нашем распоряжении информация.
Кроме того, мы проанализировали данные контрактов на закупку ПОАК бюджетными медицинскими организациями и не учитывали долю закупок коммерческими структурами, оказывающими стационарную помощь.
Как отмечают некоторые исследователи, в потреблении ПОАК значительную роль играют региональные особенности [10, 11, 14], данный аспект российских данных требует отдельного рассмотрения и будет проанализирован на следующих этапах нашей работы.
Заключение
Таким образом, проблема изучения динамики потребления ПОАК представляет значительный практический интерес. Современные статистические подходы на основании исторических данных и в зависимости от характеристик временных рядов позволяют достаточно точно моделировать будущее потребление ЛС и при необходимости корректировать закупку препаратов медицинскими организациями.
Нами были обнаружены возрастающие тренды в потреблении ривароксабана, апиксабана и в меньшей степени дабигатрана. Можно констатировать значимое влияние пандемии COVID-19 на динамику закупок ривароксабана и особенно апиксабана, но не дабигатрана. Также было обнаружено, что динамика заключенных контрактов имеет выраженный сезонный характер, а число заключаемых контрактов может не соответствовать их объемам.
Изучение потребления ПОАК в медицинских организациях России требует дальнейшего развития. В частности, будущие исследования могут быть направлены на изучение потребления в профильных (педиатрических, онкологических и т.д.) организациях, больницах разных регионов страны, изучение динамики назначения антикоагулянтов других групп. Также значительный интерес будут представлять данные об амбулаторном применении ПОАК, особенно в условиях полипрагмазии и неправильного применения.
Благодарности. Авторы выражают признательность компании «КУРСОР-Маркетинг» и лично Екатерине Михайловне Задонской за предоставленные материалы и их структурирование для последующего анализа.
Финансирование. Данная работа выполнена при финансовой поддержке Министерства здравоохранения Российской Федерации, тематика государственного задания «Факторы, влияющие на развитие неблагоприятных реакций при применении лекарственных препаратов для этиотропной и патогенетической терапии пациентов с COVID-19» (ЕГИСУ НИОКТР № 122021800155-3).
