Введение
Тема применения медицинских газов (кислорода, озона, углекислого газа, закиси азота, ксенона, радона) в настоящее время привлекает внимание врачей различных специальностей. Данному разделу медицины посвящены обширные монографии [1, 2], проводятся специализированные научные конференции как в Российской Федерации, так и в других странах. Изучается различие и терапевтическое единство действия газов, совершенствуется техническое оснащение.
Годом открытия озона (О3) считается 1840 г., когда немецкий химик Ch.F. Shonbein впервые описал этот газ и дал ему название. И практически сразу после своего открытия озон начал рассматриваться научным медицинским сообществом как нечто большее, чем обычный газ атмосферы, обладающий мощными обеззараживающими свойствами [3]. Современные авторы [4] признают широкий спектр использования озонотерапии (ОТ) в медицине за счет индуцирования умеренного оксидативного стресса, воздействующего на липиды. При этом повышается продукция антиоксидантов, осуществляется воздействие на иммунную систему. Терапевтическими мишенями действия медицинской озоно-кислородной смеси (ОКС) являются сердечно-сосудистая система, желудочно-кишечный тракт, урогенитальная область, центральная нервная система, опорно-двигательный аппарат, голова и шея, кожа и подкожная жировая клетчатка, периферические сосуды. Таким образом, множество клеток в различных органах регулируют синтез антиоксидантов, способных в значительной степени противодействовать избытку активных форм кислорода, чрезвычайно вредных при метаболических заболеваниях, где присутствует хронический ОС [5, 6].
«Золотая эра» ОТ приходится на конец ХХ – начало ХХI в., когда саногенетические эффекты озона активно изучались и применялись в различных областях медицины практически на всех континентах: в Германии, Великобритании, Франции, Австрии, Швейцарии, Италии, России, Украине, Египте, Бразилии, на Кубе. Затем, когда лечебное действие озона было подробно изучено, а методики применения разработаны, ажиотаж вокруг ОТ несколько уменьшился и метод занял достойное место среди других физических методов лечения.
Так, на ранних стадиях применения ОТ – в то время, когда эффекты системного применения озона еще не были полностью описаны, пациенты с ревматоидным артритом получали дополнительную аутогемотерапию с озоном в высокой дозе. В настоящее время ОТ применяется как дополнительный метод лечения при ревматоидном артрите, оптимизирующий обычную терапию с целью уменьшить лекарственную нагрузку или сделать ее более терпимой путем активации детоксикационных механизмов в печени [7, 8]. Новым направлением использования ОТ в ревматологии является лечение системного склероза за счет увеличения подвижности суставов и уменьшения толщины кожи [9].
В настоящее время наблюдается всплеск интереса к ОТ, не в последнюю очередь связанный с попытками реализовать иммуномодулирующий эффект озона и его способность активировать периферическое кровообращение у пациентов с COVID-19.
Физико-химические характеристики медицинской озоно-кислородной смеси
В ОТ используется т.н. медицинский озон – ОКС, состоящая из 0,05–10% озона и 99,95–90% чистого кислорода, которая получается из сверхчистого кислорода путем его разложения при слабом электрическом разряде. В лечебных целях используют ОКС с концентрацией озона в диапазоне 0,1–100 мг/л (100–100 тыс. мкг/л). Физико-химические свойства озона, а именно то, что он является мощным окислителем, намного более реакционноспособным, чем двухатомный кислород, и растворим в жидких средах, определяют спектр его биологической активности [10]. Это бесцветный газ с резким запахом при высокой концентрации. Его период полураспада составляет 40 минут при 20°C и около 140 минут при 0°C. При вдыхании озон оказывает резкое раздражающее действие на слизистые оболочки дыхательных путей, поэтому в терапевтических целях ингаляционный метод введения терапевтических концентраций озона не используется [11, 12].
Основные лечебные эффекты и методики применения озонотерапии в современной медицине
Лечебный эффект системного применения ОТ основан на изменении свободно-радикального статуса организма в ответ на поступление активных кислородных и озоновых метаболитов извне с получением равновесия, поддерживаемого прооксидантными свойствами производных озона, с одной стороны, и антиоксидантной системы защиты – с другой [13].
Полярное строение молекулы озона делает его высокоселективным. Мгновенно реагируют с озоном соединения, содержащие свободные двойные связи (-С=С-). Это в первую очередь ненасыщенные жирные кислоты, ароматические аминокислоты и пептиды с наличием SH-групп. Основными мишенями при системном введении озона являются клеточные мембраны форменных элементов крови (лимфоцитов, эритроцитов, тромбоцитов), клетки сосудистой стенки и плазменные метаболиты. При взаимодействии молекулы озона с биоорганическими субстратами образуется молекула первичного озонида. Озонид нестабилен и распадается с образованием карбоксильного соединения и карбонилоксида. При их взаимодействии образуется вторичный озонид, который при восстановлении распадается с образованием пероксида. И озониды, и пероксиды являются сильнейшими окислителями.
Биологические эффекты озона также объясняются биорегуляторной ролью свободных радикалов, решающей в активации иммунологического (через транскрипцию фактора NF-kB) и биохимического (гексозо-монофосфатный шунт) механизмов. Терапевтические концентрации озона стимулируют антиоксидантную систему защиты организма, способствуя стимуляции кислородного метаболизма. Активные формы кислорода действуют как мессенджеры при активации ядерного фактора транскрипции NF-kB, индуцируют экспрессию генов, в результате чего усиливается синтез белков, среди которых особый интерес представляют цитокины – низкомолекулярные белковые вещества, обладающие широким спектром биологического действия. Второй ключевой момент образования ядерного фактора транскрипции – активация синтеза индуцибельной NO-синтазы и увеличение продукции оксида азота. Это в свою очередь в присутствиисупероксид-анион-радикала способствует образованию пероксинитрита, который вызывает вазоконстрикцию микрососудов и изменяет микроциркуляцию. Таким образом, озон влияет на ориентацию обменных процессов гормонально-вегетативного и иммунного статуса организма [14].
ОТ является высокоэффективным и экономически выгодным методом лечения ряда патологических состояний за счет его многокомпонентного действия. После того, как экспериментально была подтверждена способность ОТ оказывать одновременно полиорганное метаболическое и антисептическое действие, были проведены многоцентровые исследования лечебных свойств ОКС. В частности, было убедительно показано, что парентеральное введение в инфицированный организм озонированного физиологического раствора способствует снижению летальности от инфекционных процессов [15].
Применение озонотерапии в дерматологии на современном этапе
Интерес к применению ОТ в дерматологии и косметологии никогда не стихал, а в последнее время еще возрос в связи с появлением отечественных озонид-содержащих наружных лечебных средств. Очевидно, что на современном этапе ОТ в дерматологии может быть дополнительной терапией кожных заболеваний, вызванных бактериями, вирусами, грибками, дрожжами и/или паразитами, потому что она действует на инактивацию этих микроорганизмов. В таких случаях озон окисляет соединения фосфолипидов и липопротеинов клеточных стенок бактерий; следовательно, они теряют свою целостность, а их рост и размножение ингибируются [16].
Фунгицидное действие озона в отношении возбудителей дерматофитий Trichophyton rubrum и Trichophyton interdigitale описано в работе A.K. Gupta и W. Brintnell (2014) [17]. Также было показано, что комбинация озонированных воды и масла при лечении микозов стоп оказалась эффективной и не вызывала побочных эффектов [18]. Была также проведена сравнительная оценка использования озонированного оливкового масла и крема с клотримазолом для лечения кандидозного вульвовагинита [19].
Сочетанное применение ОТ и плазмафереза проведено больным с актиномикозом мягких тканей и суппуративным гидраденитом различных локализаций в хирургическом стационаре [20]. Лечебная методика заключалась в применении плазмафереза, системной и местной ОТ (орошение раневой поверхности раствором озонированного физиологического раствора, обкалывание гнойных очагов и послеоперационных ран ОКС, повязки с озонированным оливковым маслом).
Ранее считалось, что успех ОТ в лечении герпеса связан с его активным иммуномодулирующим действием, однако в последующих исследованиях показано, что озон способен повреждать вирусную структуру, известную как «вирусный капсид», с помощью механизма перекисного окисления липидов, который предотвращает пролиферацию вируса в клетках-хозяина, нарушая его репродуктивные средства, но в то же время провоцирует цитотоксичность в уже инфицированных клетках, что может приводить к их гибели в результате апоптоза или некроза [21]. При опоясывающем герпесе, по данным J. Huang et al. (2018), местная ОТ облегчает болевые ощущения и сокращает курс лечения. Также было проведено исследование применения местной ОТ опоясывающего лишая с использованием конфокальной микроскопии, отмечена положительная динамика в виде облегчения боли, сокращения сроков лечения, повышения клинической эффективности [22].
Сообщалось, что применение внутривенных инфузий озонированного физиологического раствора в качестве монотерапии заболеваний кожи инфекционной и инфекционно-аллергической природы (хроническая пиодермия, рецидивирующий герпес, многоформная экссудативная эритема) было эффективным в 72% случаев. На 10–15% повысилась эффективность лечения атопического дерматита (АД), экземы и псориаза при использовании системной ОТ в составе комплексного лечения [23].
Более 30 лет различные методики ОТ используются в лечении АД [24]. Основным патогенетическим обоснованием их применения являются имеющийся при данной патологии дисбаланс параметров перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, что подтверждается многочисленными исследованиями. Выявлено, что нейтрофилы больных АД генерируют повышенный уровень супероксидного аниона в первые дни обострения, что может поддерживать воспаление в тканях. При хроничеcком течении АД активность нейтрофилов достоверно ниже показателей доноров и больных подострым течением АД [25]. При использовании местной ОТ в составе комплексного лечения детей с АД в периоде клинической ремиссии выявлено увеличение функциональной активности нейтрофилов и толл-подобных рецепторов, влияющих на реализацию механизмов врожденного иммунитета [26]. Эффективность и безопасность ОТ при АД представлены в современных публикациях о достоверном снижении показателей SCORAD и восстановлении микробиома кожи [27–29].
Проведя анализ зарубежных публикаций по использованию ОТ в дерматологии, D.A. Oliveira Modena et al. (2022) выделяют наиболее часто используемые методики в виде аппликаций наружных озонид-содержащих препаратов (ОСП), озоновых камер, подкожных инъекций, большой и малой аутогемозонотерапии [30]. Известные на текущий момент публикации, отражающие применение ОТ при различных дерматозах, включают акне, алопеции, АД, ВПЧ- ассоциированные дерматозы, васкулиты, дерматомиозит, истинную акантолитическую пузырчатку, кандидоз, красный плоский лишай, лепрозные изъязвления, микоз стоп, некротизирующий фасциит, ожоги, онихомикозы, опоясывающий лишай, простой герпес, пиодермии, псориаз, раневые поверхности, розацеа, себорейный дерматит, склеродермию, экземы, эритематоз, язвы стоп, в т.ч. диабетические.
V. Travagli, E.L. Lorio (2023) показали, что эффективный контроль над окислительно-восстановительной системой с помощью ОТ может оказать ценную помощь в профилактике и лечении воспалительных процессов [31]. L. Liu et al. (2022) рассматривают ОТ как дополнительный метод лечения инфекционных заболеваний кожи, ран, аллергодерматозов, псориаза, диабетической стопы и пролежней [32].
Методом компьютеризированной лазерной допплерографии подтвержден динамический эффект ОТ на кожную микроциркуляцию при лечении трофических язв [33]. Применение наружной ОТ сокращает сроки заживления ран в 1,5–2,0 раза. Лечение трофических язв включает несколько технологий ОТ: местную газацию раны, аппликации озонированного оливкового масла, парентеральное введение озонированного физиологического раствора. Курс в 10–12 процедур в комплексном лечении позволяет сокращать сроки очищения язв и эпителизации в 1,5 раза вплоть до полного закрытия язвы.
Методики ОТ используются в лечении диабетической стопы. Эффективность ОТ при лечении инфицированных ран обусловлена тем, что озон как в газовой среде, так и содержащийся в растворе подавляет рост бактериальной флоры: стафилококков, протея, кишечной палочки, клебсиеллы, грибов, анаэробной флоры. Под влиянием озона повышается чувствительность микробов к антибиотикам, что сокращает дозу и продолжительность их приема. В условиях ОТ на третьи-четвертые сутки исчезает болевой синдром. Анальгезирующий эффект озона связывают с противовоспалительным действием, а именно модулирующим влиянием на простагландины, увеличением тканевой оксигенации и усилением метаболизма и элиминации продуктов, вызывающих активацию болевых рецепторов. При диабетических язвах применение ОТ имеет еще и специфический бонус: когда гликемическое состояние этих пациентов не находится под контролем, это вызывает повреждения митохондрий в поврежденных клетках вплоть до их апоптоза. Увеличение активности свободных радикалов и снижение уровня антиоксидантов приводят к повреждению сосудов, которое препятствует заживлению ран. В этих случаях сила индукции озоном антиоксидантной активации полезна, т.к. он действует на баланс между гликемическим уровнем и свободными радикалами и стимулирует повышение уровня антиоксидантов, улучшая микроциркуляцию крови и таким образом увеличивая доставку кислорода в ткани [34, 35]. Показано также снижение степени бактериальной колонизации диабетических язв в процессе наружной ОТ [34, 36].
Кроме того, позитивные эффекты ОТ в сочетании с ее мощным антисептическим действием и практическим отсутствием побочных эффектов расширяют адъювантное использование медицинского озона в сторону дерматозов различного иммуногенеза; так, отмечен лечебный эффект озоногидротерапии при вульгарной пузырчатке [37]. R.J. Rowen (2018) при лечении дерматомиозита оценивает ОТ как мощный и безопасный иммуномодулятор и противоинфекционное средство [38].
Использование современных наружных озонид-содержащих препаратов
В последнее время одновременно в нескольких странах мира (Россия, Украина, Италия, Испания, Австрия, Германия, Финляндия, Турция, Мексика, Куба, США) развивается производство ОСП, на их основе создаются линейки наружных средств в виде масел, кремов, гелей, крем-масок для волосистой кожи головы и шампуней.
Первоначально производство наружных ОСП сводилось к масляным формам (озонированное оливковое масло, озонированное масло какао), что ограничивало спектр клинического применения при длительном курсовом лечении дерматозов. Озонированное масло готовится путем прямой реакции озона с растительным маслом, богатыми ненасыщенными жирными кислотами, которые являются критически важными веществами, поддерживающими активность озона.
Он окисляет ненасыщенные жирные кислоты, образуя 1,2,4-триоксолан, постепенно высвобождая озониды на поверхности поражений кожи [39].
При хранении при температуре 4°C озонированные масла могут сохранять стабильные свойства и фармакологическую активность в течение 2 лет [40]. Озонированное масло удобно носить с собой и использовать. Кроме того, оно обладает хорошим сродством к коже и может обеспечивать смягчающее действие. Тем не менее необходимо контролировать степень переокисления, т.к. это может влиять на эффективность препарата. Кроме того, повторное применение озонированного масла может приводить к чрезмерной концентрации озонидов в пораженной кожи, иногда оказывая раздражающее действие. Озонированное масло может способствовать заживлению ран [5] и использоваться в наружной терапии АД и псориаза [41, 42]. Показано, что использование аппликаций озонированного масла при лечении детей с АД оказалось безопасным и эффективным [28].
Наружная ОТ восстанавливает разнообразие микробиома, ослабляет местную воспалительную реакцию NF-kappa B и активацию клеток Th17 при лечении псориаза [41]. При поверхностных бактериальных инфекциях местная ОТ оказывает антибактериальное действие [42, 43]. Также хорошо известно антимикотическое действие озонированного оливкового масла [40, 44].
L. Tan et al. (2018) сделали вывод об эффективности и безопасности лечения псориаза озонированным оливковым маслом и его эквивалентности действию наружных кортикостероидных препаратов в плане противовоспалительного действия [45].
Несмотря на очевидные успехи терапии псориаза биологическими агентами, ряд исследователей продолжают изучение терапевтических возможностей аппликаций озонированного оливкового масла, обосновывая улучшение состояния кожи при местной озонотерапии псориаза тем, что озониды способствуют дифференцировке кератиноцитов за счет увеличения Tp63 – опосредованной транскрипции KTR 10 [46].
Очевидно, что терапевтические возможности современной наружной озонидо- и озонотерапии (аппликации наружных ОСП, наружное использование озонированной воды, наружная газация очагов поражения озоно-кислородной газовой смесью на коже в герметичных камерах) не ограничиваются только «цидными» эффектами. М. Aghaei et al. (2017) успешно применяли аппликации озонированного оливкового масла дважды в день в течение месяца при лечении розацеа [47] (ранее отечественными исследователями был показан положительный эффект обкалывания кожи лица ОКС при лечении розацеа, в частности, отмечена нормализация показателей оксидативного стресса в процессе курса терапии) [48].
Возможности сочетания озонотерапии с другими средствами активной физиотерапии
Накопленные к настоящему времени сведения о лечебных эффектах ОТ предполагают широкое поле возможностей ее сочетанного применения с другими физиотерапевтическими методами. Так, для лечения профессионально-индуцированного нейродермита разработана методика комплексной озоно-лазерной терапии [49]. На пораженный участок кожи наносили озонированное оливковое масло так, чтобы кроме пораженного участка была обработана озонированным маслом и соседняя с ним зона непораженной кожи шириной не менее 1 см. Сеансы комплексной озоно-лазерной терапии проводили ежедневно, курс лечения составлял 10–12 процедур [50]. Кстати, в другом исследовании показано, что изолированная низкоуровневая лазерная терапия по эффективности уступала ОТ при лечении больных красным плоским лишаем с очагами поражения на слизистой оболочке полости рта [51].
Заключние
Таким образом, ОТ можно расценивать как новую стратегию лечения дерматозов, реализуемую иммуномодулирующим эффектом, актиоксидантным действием и влиянием на местную микроциркуляцию. Ряд исследователей считают, что причина успеха применения медицинского озона заключается в том, что его антибактериальное действие связано со способностью стимулировать баланс иммунной системы, а его мощное антиоксидантное действие изменяет эпигенетику заболевания и генерирует восстановление кожи посредством микробиологической регуляции поврежденной кожи. В связи с этим многие исследователи и практические врачи в настоящее время отмечают необходимость популяризации метода ОТ в дерматологическом сообществе.
Вклад авторов. Концепция и дизайн статьи – И.В. Кошелева, О.А. Биткина, К.С. Першина, К.Н. Конторщикова. Написание текста – И.В. Кошелева, О.А. Биткина, К.С. Першина, К.Н. Конторщикова, Е.В. Биткина. Редактирование – И.В. Кошелева, О.А. Биткина, К.Н. Конторщикова.
Дополнительная информация
Публикация является частью диссертационного исследования аспиранта кафедры кожных и венерических болезней Приволжского исследовательского медицинского университета Першиной К.С.: «Оценка эффективности дополнительных методов терапии розацеа в зависимости от сосудисто-функциональных показателей кожи лица».
