Введение
Ладонно-подошвенные кератодермии (ЛПК) представляют собой крайне разнообразную по клиническим проявлениям и тяжести группу заболеваний, характерной чертой которых является гиперкератоз в области ладоней и подошв. Одной из наиболее редких разновидностей диффузной ЛПК является синдром Олмстеда (табл. 1).
Синдром Олмстеда (син.: мутилирующая пальмоплантарная кератодермия) является редким генетическим заболеванием, характеризующимся диффузной калечащей ЛПК, периорифициальным и интертригинозным гиперкератозом, алопецией. Синдром Олмстеда (СО) относится к орфанным генодерматозам с частотой встречаемости менее 1:1 000 000 с некоторым преобладанием лиц мужского пола [4].
СО наследуется по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному или Х-сцепленному типу (табл. 2).
Большинство случаев СО возникают в результате патогенных вариантов в гене TRPV3 (транзиторный рецепторный потенциал ваниллоида-3) [5, 6]. Мутации в гене TRPV3 были идентифицированы как причина аутосомно-доминантной (мутации усиления функции) или рецессивной формы СО [7]. Патогенные варианты в гене MBTPS2 (протеаза мембраносвязанного фактора транскрипции, сайт 2) были идентифицированы в рецессивной Х-сцепленной форме [8]. Также в развитии синдрома участвуют нарушения в гене PERP (регулятор апоптоза, клеточного роста и адгезии кератиноцитов).
Клиника ОС
СО является постоянно прогрессирующим калечащим заболеванием, значительно нарушающим качество жизни пациента [9]. Заболевание гетерогенно по своим клиническим проявлениям, но основными симптомами являются:
- двусторонняя мутилирующая трансгредиентная кератодермия ладоней и подошв;
- периорифициальный и интертригиозный гиперкератоз;
- ониходистрофия различной степени выраженности (дистрофические, матовые, ребристые, шероховатые ногти, онихогриффоз, лейконихия, онихолизис, паронихию, анихия).
Также возможно наличие различной по степени тяжести алопеции, поражение слизистой оболочки полости рта – лейкоплакия, кератопатия вплоть до полной слепоты, снижение остроты слуха, а также признаки дисплазии соединительной ткани. У большинства пациентов с СО отмечается задержка физического развития
Обычно заболевание проявляется в раннем возрасте. Вначале возникают участки кератоза вокруг естественных отверстий (периаурикулярно, периназально, периорально и перианально), несколько позднее возникает кератодермия ладоней и подошв, которая вначале носит ограниченный характер (в местах максимального давления), а затем приобретает диффузный характер с распространением на кожу тыла пальцев, разгибательную поверхность голеней, предплечий. Это приводит к формированию контрактур суставов, ограничению подвижности пациентов, а порой прикованности к инвалидной коляске и трудностям социализации. Также с течением времени формируется айнгум с возможной ампутацией концевых фаланг. Постоянным проявлением СО являются рецидивирующие инфекции [10].
Помимо объективных проявлений серьезной проблемой считаются неприятные субъективные ощущения – боль и зуд выявляются у превалирующего большинства пациентов с СО. Болевой синдром помимо обычных причин (воспаление, вторичное инфицирование) обусловлен и невропатическими механизмами. Нарушая сон пациентов, это приводит к развитию депрессивных состояний, влияет на учебу и социализацию, нарушает нормальную жизнь пациентов.
Заболевание существенно не влияет на продолжительность жизни, но значительно снижает ее качество и является потенциально калечащим заболеванием из-за риска самоампутации конечностей и обездвиживания. Крайне редко возможно развитие быстро прогрессирующей плоскоклеточной карциномы и меланомы, считающейся основной причиной преждевременной смерти пациентов [11]
Методы лечения
Эффективного лечения СО в настоящее время не существует [12, 13]. Для уменьшения гиперкератоза и воспаления применяются различные методы лечения (табл. 3).
Но все применяемые средства практически не оказывают значимого клинического эффекта – заболевание медленно прогрессирует, инвалидизируя пациентов. Поэтому поиск новых методов терапии остается важной задачей клиницистов. Новые достижения молекулярной генетики помогли изменить текущую ситуацию и дать надежду пациентам и их семьям. На серии случаев было доказано, что у пациентов с СО выявляется аномальная активация пути mTOR в пораженной коже, что приводит к воспалению и гиперпролиферации кеартиноцитов [14] (рис. 1).
Белок mTOR (mammalian target of rapamycin – мишень рапамицина у млекопитающих) относится к классу серин-треониновых протеинкиназ и является универсальным регулятором многочисленных клеточных процессов, включающих клеточный катаболизм и анаболизм, клеточную подвижность и пролиферацию, а также ангиогенез [15, 16]. Его естественным ингибитором является сиролимус.
Применение сиролимуса
Сиролимус является продуктом метаболизма бактерии Streptomyces hygroscopicus и относится к природным макроциклическим лактонам с иммуносупрессивным эффектом. Блокируя кальций-опосредованную и кальций-независимую внутриклеточную передачу сигнала, сиролимус ингибирует киназу mTOR, тем самым приводя к блокировке клеточного цикла и антипролиферативногму эффекту [17].
В настоящее время область применения сиролимуса в дерматологии постоянно расширяется [18] (табл. 4).
Впервые эффективность применения сиролимуса у пациентов с СО была продемонстрирована в 2020 г. на небольшой серии случаев, которые показали клиническую эффективность и безопасность применения сиролимуса у детей [19]. Наш собственный опыт также свидетельствует об этом.
Под нашим наблюдением находятся три пациента с клинически верифицированным и генетически подтвержденным СО. Они проходили стандартную терапию, включившую весь спектр средств – он наружных до системного ацитретина, нейролептиков и антиконвульсантов для облегчения болевого синдрома. У всех пациентов отмечался кратковременный и неудовлетворительный клинический эффект, однако принятое решение о применении сиролимуса изменило течение заболевания и качество жизни.
Клинические проявления у пациента, инициированного на терапию сиролимусом, были наиболее тяжелыми: отмечались диффузный массивный ладонно-подошвенный гиперкератоз, невыносимые боли с эритромелалгией, сниженный аппетит, плаксивость, резкие перепады настроения, трудности в обучении и бессонница, прогрессирующая с младенчества, несмотря на многочисленные методы лечения. Ребенок с трудом передвигался из-за болезненного гиперкератоза, трещин и эрозий, тугоподвижности в суставах. С учетом драматического течения заболевания, постоянных болей, бессонницы и формирования тревожно-депрессивного расстройства не только у пациента, но и его семьи было принято решение об эскалации терапии в виде добавления сиролимуса.
Пероральный прием сиролимуса был начат после проведения беседы с родителями, информирования их о возможных побочных эффектах при применении иммуносупрессивного препарата, получения согласия и оформления врачебной комиссии в соответствии с принятыми в РФ стандартами по применению лекарственного препарата «off-lable» (применение препаратов вне инструкции) [20] (рис. 2).
Сиролимус был назначен в стартовой дозе 0,8 мг/м2/сут перорально в 2 приема с интервалом 12 часов с апреля по сентябрь 2023 г. Дозировка титровалась для поддержания целевой концентрация препарата в крови на уровне 6–15 нг/мл. Переносимость препарата оценивалась каждые 14 дней. За весь период наблюдения побочные эффекты зарегистрированы не были (табл. 5).
Безопасность лечения сиролимусом оценивалась на основании регулярного лабораторного и инструментального контроля (табл. 6).
За весь период наблюдения все лабораторные показатели находились в референсных значениях. Целевая концентрация сиролимуса держалась на долженствующем уровне. Также выполняли ультразвуковой контроль состояния органов брюшной полости, почек и электрокардиография.
Эффективность лечения оценивалась прежде всего по интенсивности зуда и боли с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ-I), а также по изменению качества жизни пациента на основании дерматологического индекса качества жизни (шкала DLQI – Dermatology Life Quality Index) (рис. 3, 4).
Так, было отмечено, что через 2 месяца от начала терапии интенсивность неприятных субъективных ощущений снизилась вдвое, а к окончанию курса терапии болевая симптоматика купировалась полностью. Также значительно улучшилось качество жизни – нормализовался сон, ребенок смог учиться в школе, стал лучше осваивать программу, социализироваться и активно общаться со сверстниками.
Также эффективность терапии оценивалась по интенсивности гиперемии и выраженности гиперкератоза (рис. 5).
Так, на фоне терапии сиролимусом значительно уменьшились гиперемия и периорифициальный гиперкератоз, отмечен активный рост волос. Несколько меньший ответ был получен со стороны гиперкератоза в области ладоней и стоп.
Заключение
Таким образом, комплекс механизмов фармакологического действия сиролимуса (противовоспалительный, иммуносупрессивный, антипролиферативный) за счет ингибирования сигнальных путей mTOR обусловливает эффективность его применения при СО. Результаты исследования позволяют предположить, что пероральный сиролимус является многообещающей и хорошо переносимой терапией СО, позволяющей улучшать качество жизни пациентов.
