Терапия экзокринной недостаточности поджелудочной железы у детей, больных муковисцидозом, на примере применения препарата Креон


Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов

ФГБУ “Медико-генетический научный центр” РАМН, Москва
Представлены современные данные об этиологии и патогенезе муковисцидоза (МВ), обсуждаются возможности терапии панкреатической недостаточности, наблюдаемой при этом заболевании. Подчеркивается, что больным МВ с панкреатической недостаточностью заместительная терапия должна проводиться только современными высокоактивными микрогранулированными препаратами панкреатических ферментов с рН-чувствительной оболочкой, из которых наиболее изученным является Креон. Рассматривается успешный опыт применения Креона в Российском центре МВ. Указывается, что из числа ферментных препаратов только в отношении Креона в России имеются доказательства эффективности и безопасности при длительном применении больными МВ всех возрастов, включая новорожденных.

Введение

Муковисцидоз (МВ; cystic fibrosis – кистозный фиброз) – наиболее частая наследственная полиорганная патология, характеризующаяся выраженной генетической гетерогенностью и клиническим полиморфизмом. Благодаря ранней диагностике (в РФ с 2007 г. МВ вошел в Национальную программу по неонатальному скринингу) и новейшим терапевтическим технологиям, заболевание давно перестало быть чисто педиатрической проблемой во всем мире, включая Россию.

МВ – моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator – муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости), характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и имеющее обычно тяжелые течение и прогноз [1, 2]. МВ считают типичным аутосомно-рецессивным генетическим заболеванием. Ген, идентифицированный в 1989 г. и расположенный на длинном плече хромосомы 7 в области q31, относится к суперсемейству АТФ-связывающих протеинов и является трансмембранным белком. Он расположен на поверхности большинства эпителиальных клеток и функционирует как цАМФ-зависимый хлорный канал, а также участвует в регуляции других ионных каналов [1]. Белок CFTR, функционируя как цАМФ-зависимый хлорный канал, регулирует работу других хлорных и натриевых каналов, участвует в проведении воды и АТФ, а также выполняет ряд других важных функций [1, 3]. В связи с неспособностью дефектного белка адекватно выполнять работу хлорного канала в клетке накапливаются ионы Cl– и внутрь клетки устремляются ионы натрия. Они в свою очередь выполняют роль насоса, что обусловливает усиленное всасывание воды из околоклеточного пространства. В итоге секрет большинства желез внешней секреции сгущается, затрудняется его эвакуация, в органах возникают вторичные изменения.

К настоящему времени в гене CFTR описано около 2000 мутаций и более 200 полиморфизмов (http://www.genet. sickkids.on.ca/cftr/), частоты которых широко варьируютcя в разных этнических группах. Мутации гена CFTR обычно подразделяют на 5 или даже 6 классов в зависимости от механизма, нарушающего функцию белка CFTR. Установлена четкая зависимость между недостаточностью внешнесекреторной функции поджелудочной железы (ПЖ) и мутациями в гене CFTR. Однако связь между другими проявлениями МВ и CFTR генотипом неоднозначна. В частности, течение бронхолегочного процесса, в 90% случаев определяющее качество и продолжительность жизни больных МВ, напрямую не зависит от CFTR-генотипа. Считают, что за патологию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) отвечают гены-модификаторы: модулирующий локус хромосомы 19q13 (СFM1; мекониальный илеус), Ca2+-активированный канал проводимости калия (KCNN4), маннозосвязывающий лектин (MBL), АТ-α1 [4, 5]. В недавнем международном исследовании было установлено, что носительство Z аллеля в гене SERPINA1 является предрасполагающим фактором к развитию у больных МВ тяжелого поражения печени с портальной гипертензией [6].

При МВ в патологический процесс в той или иной степени вовлекается весь организм, но в большей степени – органы дыхания, ПЖ, печень, желчные пути, ЖКТ, потовые железы и половые органы у мужчин. Определяющими для жизни больного являются характер и степень поражения легких, а также системы пищеварения, прежде всего ПЖ и печени.

Панкреатическую недостаточность имеют 85–90 % больных МВ. Поражение ПЖ выявляется уже в антенатальном периоде. Из-за нарушенного анионного транспорта (основными анионами являются HCO3-и Cl-) у больных в белковый субстрат не поступает необходимое количество жидкости, он делается более вязким, и скорость его продвижения замедляется. В связи c этим белки преципитируются на стенках мелких выводных протоков, вызывая их обструкцию и полную закупорку. В результате панкреатические ферменты (ПФ), продолжающие вырабатываться в ацинусах в обычном количестве, не достигают двенадцатиперстной кишки. Накопление активных ферментов приводит к аутолизису ткани ПЖ. На более отдаленных стадиях этого процесса, часто уже на первом месяце жизни, тело ПЖ представляет собой скопление кист и фиброзной ткани – отсюда другое название заболевания: “кистозный фиброз”. Неминуемым следствием разрушения ПЖ становится нарушение переваривания и всасывания в ЖКТ, прежде всего жиров и белков. Помимо этого при МВ происходит нарушение выработки бикарбонатов. В отсутствие соответствующего лечения эти процессы приводят к задержке физического развития ребенка. Некоторые мутации гена МВ (IV и V классов) связаны с медленным развитием описанного выше хронического панкреатита и наличием сравнительно сохранной функции ПЖ в течение многих лет. В старшем возрасте примерно у пятой части больных развивается инсулинозависимый сахарный диабет [1, 7].

Коррекция панкреатической недостаточности при МВ

Больным МВ с панкреатической недостаточностью заместительная терапия должна проводиться только современными высокоактивными рН-чувствительная оболочка микросфер защищает панкреатин от разрушения в желудке. Сами микрогранулы помещены в рН-чувствительные капсулы, которые защищают микросферы от преждевременной активации в ротовой полости и пищеводе, облегчают прием препарата. Капсулы достигают желудка, где и растворяются, высвобождая микрогранулы. В двеадцатиперстной кишке при значении рН около 5,5 растворяется оболочка микрогранул и высокоактивные ферменты начинают свое действие [1, 7].

Побочные эффекты ПФпри применении у больных МВ

Гиперурикемия и гиперурикозурия, которые развивались при использовании менее очищенных панкреатических экстрактов прошлого поколения, более не являются проблемой в связи с внедрением современных микросферных препаратов. Раздражение слизистой оболочки ротовой полости может развиваться при использовании препаратов в форме порошка, при разжевывании или удержании во рту кислотоустойчивых микросфер, а также при растворении в среде с pH более 5,5. Возможно перианальное раздражение, связанное с выведением массы ферментов со стулом, при ускоренном интестинальном транзите или применении чрезмерных доз ПФ. У пациентов с выраженной хронической жировой недостаточностью питания слишком быстрое повышение дозы ферментов может приводить к тяжелым запорам [7].

Фиброзная колонопатия впервые была описана в 1994 г. [9]. Ее патофизиологические механизмы так и не были установлены. Возникновение фиброзной колонопатии в первую очередь связывают с большими дозами ПФ, химическими компонентами кислотоустойчивого покрытия микрогранул и юным возрастом пациентов.

В некоторых странах, например вВеликобритании, до настоящего времени не только ограничивается максимальная суточная доза ферментов, но ине рекомендуется принимать препараты Pancrease HL, Nutrizym 22, Panzitrat25000 больным в возрасте до 15 летиз-за наличия в их оболочке кополимера метакриловой кислоты – EudragitL30 D55 [10, 11]. Следует отметить, чтони у одного больного, наблюдаемогонами, а также, по имеющейся информации из региональных центров МВпо всей России, фиброзная непроходимость толстой кишки не встречалась,несмотря на то что более 30 % пациентов получают высокие дозы (> 10 тыс.ЕД липазы/кг/сут) ПФ.

Дозирование ПФ при МВ

Больным МВ детям с сохранной функцией ПЖ в момент постановки диагноза назначения ферментных препаратов не рекомендуется. Таким пациентам каждые 6 месяцев следует проводить иммуноферментный тест на определение панкреатической эластазы 1 в стуле (нормальные значения – более 200 мкг/г) для выявления возникновения экзокринной недостаточности и начала потребности в заместительной терапии [12].

Ферментные препараты могут различаться по целому параметров: а) состав ферментов, который часто варьируется; б) характеристики растворимости относительно показателей pH и других параметров жидкого содержимого двенадцатиперстной кишки; в) размер частиц и скорость их выхода из желудка в связи с пищей. Большое значение имеют особенности назначения, включая коррекцию дозы ферментов в зависимости от потребления жиров и времени относительно приема пищи. В аспекте применения доступных сегодня ферментных препаратов целевые показатели всасывания жиров составляют от 85 до 95 %. Однако у значительного числа пациентов с МВ не удается достичь такого уровня всасывания. На основании данных по фиброзной колонопатии были разработаны различные рекомендации по применению ПФ при МВ [10, 11].

Рекомендации Европейского консенсуса по заместительной терапии ПФ при МВ (M. Sinaasappelи соавт., 2002)

1. Новорожденные:

• применять современные препараты в микросферической форме;

• на каждые 120 мл питания по формуле или грудного молока стартовая доза составляет 1/4–1/3 капсулы панкреатина 10000 (2500–3333 ЕД липазы) либо 1/3–1/2 капсулы панкреатина 5000 (1666–2500 ЕД липазы). Эти дозы соответствуют примерно 400–800 ЕД липазы на 1 г пищевых жиров;

• смешивать ферментные микросферы с небольшим количеством грудного молока или питания по формуле либо фруктового пюре и давать ложкой непосредственно перед кормлением;

• постепенно повышать дозу в соответствии с клиническими симптомами, видом стула и данными объективных измерений: прибавки массы тела, роста и всасывания;

• после введения в рацион твердой пищи индивидуально подбирать дозу ферментов в соответствии с содержанием жира в пище. Для достижения максимального эффекта необходимы регулярные консультации диетолога;

• стремиться к тому, чтобы доза липазы была ниже 10000 ЕД на 1 кг массы тела в сутки.

2. Дети более старшего возраста и взрослые:

• стартовая доза составляет 1–2 капсулы панкреатина 10000 (10000–20000 ЕД липазы) или панкреатина 5000 (5000–10000 ЕД липазы) на одно кормление и ½–1 капсулу на перекус;

• ферменты следует назначать в каждый прием пищи или добавок, содержащих жиры. Дозу необходимо подбирать индивидуально (в начале терапии – с помощью диетолога) и корректировать в зависимости от количества потребляемых жиров. Рекомендуемые дозы варьируются от 500 до 4000 ЕД липазы на 1 г жира;

• капсулы необходимо проглатывать целиком в как можно более раннем возрасте. Многие дети способны проглотить целую капсулу в 3–4 года, некоторые – намного раньше. Извлеченные из капсулы микросферы можно увлажнить (оросить) или смешать со всем количеством пищи для данного кормления, но рекомендуется смешивать их с небольшим количеством жидкости или пищи и незамедлительно принимать из ложки одним глотком. Микросферы нельзя крошить или жевать;

• ферменты лучше принимать в начале или середине кормления (мы рекомендуем принимать половину дозы в начале и вторую половину – в середине кормления);

• следует постепенно повышать дозу до установления контроля над симптомами, пока не появятся признаки нормализации всасывания;

• следует призывать пациентов и родителей к открытому обсуждению любых проблем с комплаентностью терапии ферментами;

• пациентам на искусственном вскармливании рекомендуется принимать ПФ до и после еды.

Недостаточный контроль гастроинтестинальных симптомов

Отсутствие эффекта заместительной терапии может происходить из-за наличия сопутствующей терапии заболеваний ЖКТ, нарушения режима приема препарата, недостаточного количества принимаемого фермента, потери активности фермента в препарате, инактивации фермента желудочным содержимым [12].

Последний фактор вызывает повышенный интерес, хотя инактивация ПФ желудочным соком известна уже многие годы. Панкреатическая липаза необратимо инактивируется желудочным соком при значениях pH 4,0 и ниже. Попытки нейтрализовать желудочный сок и тем самым защитить ПФ от инактивации делались с различным успехом. При изучении большого числа антацидов только прием гидроксида алюминия в дополнение к приему ПФ позволило в некоторой степени уменьшить стеаторею по сравнению с лечением только ферментными препаратами. Изучение влияния антагонистов H2-рецепторов дало противоречивые результаты. Прием препаратов этой группы лишь в некоторых случаях позволяет снизить стеаторею [7, 13].

Другие потенциальные гастроинтестинальные расстройства включают гастроэзофагеальный рефлюкс, отличающийся высокой распространенностью среди как новорожденных, так и пациентов старшего возраста; воспалительные заболевания ЖКТ, панкреатит у пациентов с сохранной функцией ПЖ, заболевания печени и желчного пузыря, аллергию к белкам коровьего молока или лактазную недостаточность и даже толерантность к препаратам на основе свиных ферментов. Синдром дистальной интестинальной обструкции (СДИО), характеризующийся повторными приступами абдоминальных болей в сочетании с различными симптомами обструкции, сравнительно часто встречается при МВ. При повышении дозы ПФ среди пациентов с СДИО высока вероятность обострения абдоминальной боли и запоров [13, 14].

Среди больных МВ отмечается снижение образования таурин-конъюгированных желчных кислот вследствие повышенного уровня потерь гастроинтестинального содержимого с одновременным компенсаторным повышением продукции глицин-конъюгированных желчных кислот. Соответственно, в плазме и желчи возникает дефицит таурин-конъюгированных желчных кислот, участвующих в растворении липидов. До сих пор сохраняются противоречия в решении вопроса о способности перорального таурина корректировать указанный дефицит и недостаточность питания [7, 10].

Собственный опыт применения минимикросфер Креон

Успешное применение препарата Креон началось в Европе с 1984 г., а в Америке – с 1987 г. В России больные МВ получили возможность использовать Креон на десятилетие позже. В 2009 г. Креон первым был одобрен Американским регулирующим ведомством (FDA) в соответствии с новыми правилами перерегистрации любых продуктов на основе ПФ [15, 16]. В последние годы практически все больные МВ в РФ получали препараты Креон 10000 или Креон 25000 фирмы Солвей фарма, теперь Эбботт (Германия), которые позволяют длительное время поддерживать нормальный физический статус пациентов. Недавно появившаяся высокоактивная форма препарата Креон 40000 позволит до 1–2 сократить количество капсул, принимаемых больными с приемом пищи [17]. А Креон 5000, ожидаемый в Роccии в ближайшем будущем, оптимизирует дозирование препарата детям грудного возраста.

В Российском центре МВ начиная с 1993 г. наиболее тщательным образом изучались клиническая эффективность и безопасность именно препарата Креон [18–21]. В 1993–1995 гг. Центр участвовал в международном исследовании (90 пациентов) по оценке эффективности и безопасности препарата Креон, его влияния на течение заболевание и качество жизни больных МВ; группой сравнения были больные МВ, наблюдаемые в Университетской клинике г. Саутгемптон (Великобритания). По данным этого исследования, Креон оказался в 2,5–3,0 раза эффективнее таблетированных ПФ (Панзинорм, Мезим, Фестал и др.) [18–20].

На фоне применения препарата Креон наблюдалась выраженная положительная динамика со стороны ЖКТ. Значительно уменьшился метеоризм; частота стула нормализовалась в течение первых недель лечения среди 82 % детей; видимая стеаторея сохранялась только у 1,8 % больных; частота выпадения прямой кишки, причем менее выраженного, уменьшилась до 2,6 %; резко сократилась частота постоянных ноющих болей в животе. Лишь у одного мальчика 4,5 лет нами была выявлена индивидуальная непереносимость Креона, выражавшаяся диареей со стеатореей, метеоризмом, периодической рвотой, обнаружением в стуле нерастворенных гранул Креона.

На фоне назначения адекватных доз Креона (по группе доза составила 11,15 тыс. ЕД липазы/кг в сутки) у больных значительно улучшился аппетит, что позволило повысить калораж питания как за счет увеличения объема съедаемой пищи, так и в 83 % случаев за счет перехода на диету с нормальным или даже повышенным содержанием жира. Интересно, что для коррекции панкреатической недостаточности детям младшего возраста требовалось большее количество препарата при пересчете на кг массы тела. В возрасте до 6 лет доза Креона составляла 14,93 тыс. ЕД липазы/кг/сут, от 6 до 10 лет – 10,51 тыс. ЕД, старше 10 лет – 5,57 тыс. ЕД.

По тяжести течения заболевания, выраженной в баллах по шкалам Швахмана–Тауссига, Криспина– Нормана, московские больные перестали достоверно отличаться от английских детей уже через 12 месяцев (табл. 1).

Однако потребовалось два года, для того чтобы массоростовой индекс (МРИ) в московской группе детей перестал достоверно отличаться от английской (рис. 1). В то же время по физическому статусу положительная динамика была значимой уже через 6 месяцев, причем наиболее выраженные результаты были получены для детей младше 10 лет, что подчеркивало важность ранней диагностики и своевременного назначения адекватной терапии [18, 19].

Позже в нашей работе по оценке сравнительной эффективности и безопасности высокоактивного по липазе препарата Креон 25000 и стандартного Креона 10000 было установлено, что по адекватности клинического действия отношение Креона 25000 к Креону 10000 составляет 1 : 2,5. Креон 25000, по нашим данным, целесообразно использовать в терапии панкреатической недостаточности ПЖ у больных, получающих высокие дозы ПФ (больше 20 капсул Креона 10000 в сутки) [19, 20].

Рис.1 Сравнение МРИ больных МВ из Москвы и Саутгемптона на фоне приема препарата Креон

Внедрение с 1993–1995 гг. высокоэффективных средств лечения МВ, в частности микросферических заместительных ферментных препаратов (Креон 10000, Креон 25000), способствовало значительному улучшению нутритивного статуса больных (МРИ увеличился с 89,8 до 93,8 %), облегчению течения бронхолегочного процесса, положительной динамике микробного пейзажа (уменьшение долиPseudomonasaeruginosa) и как следствие – существенному увеличению ожидаемой средней продолжительности жизни в 1998 г. (с 16 до 27,9 года) и возрастанию доли взрослых среди больных (с 10,3 до 31,7 %), проживающих в Московском регионе.

Мы доказали первоочередную необходимость обеспечения всех больных МВ современными формами ПФ и их первостепенное влияние на течение и прогноз заболевания. Мы установили, что в условиях России только добавление к терапии ПФ с pH-чувствительной оболочкой и введение регулярного диспансерного наблюдения за пациентами даже в отсутствие других новых дорогостоящих препаратов и сопутствующей аппаратуры может улучшить состояние детей, страдающих МВ, до европейского уровня [21].

Собственный опыт Российского центра МВ позволил предложить модифицированные рекомендации по назначению ПФ больным муковисцидозом (табл. 2) [1, 19]. Подбор доз ПФ пациентам с МВ осуществляется индивидуально. О достаточности дозы можно судить по клиническим (нормализация частоты и характера стула) и лабораторным показателям (идеально – исчезновение стеатореи и креатореи в копрограмме; нормализация концентрации триглицеридов в липидограмме стула).

Разработанная нами тактика ведения больного МВ при сохраняющемся синдроме мальабсорбции и отсутствии улучшения физического статуса из-за наличия осложнений со стороны ЖКТ или неадекватности дозы ПФ представлена в виде алгоритма на рис. 2. Эффективность данной схемы была доказана при наблюдении за больными МВ со смешанной формой заболевания и некупирующимся кишечным синдромом [7, 19].

Сравнительная характеристика клинической эффективности и безопасности применения Креона и других форм микросферических ПФ у больных МВ

Помимо Креона на российском фармацевтическом рынке в настоящее время имеется еще минимум 4 микросферических ФП: микротаблетки Панцитрат 10000 и 25000 (дистрибьютор в России – Бофур Ипсен, Франция); Микразим 10000 и 25000 ЕД (СТИ-МЕД-СОРБ, ОАО группа компаний ЛЕКСИРЪ ООО [сейчас АВВА РУС/СТИ-МЕД-СОРБ], Россия); Эрмиталь, выпускаемый в трех формах – 10000, 25000 и 36000 ЕД фармацевтической компании Грюненталь (Германия); микропеллеты Панзинорм 10000 (КРКА, Словения).

Таблица 1. Динамика клинических показателей у детей с МВ, лечившихся в Москве (Россия) и Саутгемптоне (Великобритания)

Таблица 2. Рекомендации по подбору доз (ЕД по липазе) микросферических ПФ для больных МВ (Н.Ю. Каширская, 2001)

Рис. 2.Алгоритм действий при неподдающейся традиционной коррекции внешнесекреторной недостаточности ПЖ

Первый препарат ранее довольно широко применялся больными МВ, особенно взрослыми, и считался препаратом выбора при данном заболевании. Проведенное нами в 2008 г. многоцентровое исследование по клинической эффективности и безопасности Микразима обнаружило, что препарат характеризуется высокой частотой (26 %) серьезных побочных явлений со стороны ЖКТ, потребовавших его отмены, и отсутствием эффективности еще в 14 % случаев. Поэтому он не был рекомендован к широкому применению больными МВ [1, 5]. По препарату Эрмиталь уже имеются положительные отзывы в отношении его кратковременного применения, и он может рассматриваться при МВ как препарат резерва. По клинической эффективности микропеллет Панзинорма у нас пока нет никаких собственных данных [12].

Заключение

Таким образом, несмотря на то что этиология и патогенез поражения ПЖ при МВ кажутся понятными, разработка заместительной терапии, направленной на максимальное приближение процессов переваривания и всасывания к физиологической норме, еще далеко не закончена и будет в будущем продолжена совместными усилиями ученых и врачей. ПФ в виде кристаллов (liprotamase), полученные по генноинженерным технологиям, а также вырабатываемые из бактерий, устойчивые к желудочному соку, уже в ближайшее время могут стать доступными для наших пациентов. Расширяемая география производства ПФ, включая нашу страну, требует проведения клинических исследований для изучения эффективности и безопасности вновь производимых препаратов. Препарат Креон был и в настоящее время остается препаратом первого выбора при лечении больных МВ в России. Только в отношении Креона в России имеются доказательства эффективности и безопасности при длительном применении больными МВ всех возрастов, включая новорожденных. Креон – единственный препарат из имеющихся на российском рынке аналогов, одобренный Американским регулирующим ведомством (FDA) в соответствии с новыми правилами перерегистрации любых продуктов на основе ПФ для лечения МВ, хронического панкреатита и применения после удаления ПЖ [21, 22].


Литература



1. Муковисцидоз.Современные достижения и актуальные проблемы. Методич. рекомендации. Издание четвертое переработанное и дополненное / под редакцией Н.И. Капранова, Н.Ю. Каширской. М., 2011. 124 с.


2. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Толстова В.Д.Муковисцидоз. Ранняя диагностика и лечение. М.: Гэотар-Медиа. 2008. 104 с.


3. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, et al.Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science 1989;245(4922):1066–73.


4. Zielenski J, Corey M, Rozmahel R, et al. Detection of a cystic fibrosis modifier locus for meconium ileus on human chromosome 19q13. Nat Genet1999;22(2):128–129.


5. Каширская Н.Ю., Шерман В.Д., Кусова З.А., Капранов Н.И. Системапищеварения при муковисцидозе – терапия наиболее важных патологических состояний // Медицинский научно-практический журнал”Гастроэнтерология Санкт-Петербурга”. 2012.№ 1. С. 2–7.


6. Bartlett JR, Friedman KJ, Ling SC, et al. Gene Modifier Study Group. Genetic modifiers of liver disease in cystic fibrosis. JAMA2009;302(10):1076–83.


7. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Кусова З.А., Шелепнева Н.Е. Поражение поджелудочной железы при муковисцидозе // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. № 8. C. 98–105.


8. Lippold B.C. What is the ideal size for entericcoated pancreatin preparations? Drugs made in Germany 1998;41(2):52–56.


9. Smyth RL, Ashby D. Fibrosing colonopathy incystic fibrosis: results of a case control study.Lancet1995;346(8985):1247–51.


10. Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, et al.Nutrition in patients with cystic fibrosis. J CystFibros2002;1:51–75.


11. Littlewood JM, Wolfe SP. Control of malabsorption in cystic fibrosis. PaediatrDrugs2000;2(3):205–22.


12. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Опыт терапии экзокринной недостаточности поджелудочной железы при муковисцидозе в России// Русскиймедицинский журнал. 2011. Т. 19.№ 12. С. 737–742.


13. Gooding, D.Westaby. Gastrointestinal disease in cystic fibrosis. In Cystic fibrosis. Third edition by M.Hodson, G.Duncan, A.Bush. London: Edward Arnold (Publishers) Ltd, 2007. p. 209–24.


14. Hubert PJ, van der Doef F, Kokke ТМ, et al.Intestinalobstruction syndromes in cystic fibrosis: meconium ileus, distal intestinal obstruction syndrome and constipation. Curr Gastroenterol Rep 2011;13: 265–70.


15. Kuhn RJ, Gelrud A, Munck A, Caras S. CREON (Pancrelipase Delayed-Release Capsules) for the treatment of exocrine pancreatic insufficiency. Adv Ther 2010;27(12):895–916.


16. Graff GR, McNamara J, Royall J, Caras S, Forssmann K. Safety and tolerability of a new forulation of pancrelipase delayed-release capsules (CREON) in children under seven years of age with exocrine pancreatic insufficiency due to cystic fibrosis: an open-label, multicentre, single-treatmentarm study. Clin Drug Investig2010;30(6):351–64.


17. Littlewood JM, Connett GJ, Sander-StruckmeierS, HennigesF; Creon 40,000 Study Group. A2-year post-authorization safety study of highstrength pancreatic enzyme replacement therapy(pancreatin 40,000) in cystic fibrosis. ExpertOpin Drug Saf 2011;10(2):197–203.


18. Kashirskaja N, Hill CM, Illangovan P, et al. The relative contribution of optimal nutritional support in cystic fibrosis. JRoyalSocMed1996;89 (suppl. 27):48–50.


19. Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочнойжелезы и геатобилиарной системы у больных муковисцидозом. Автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 2001. 45 с.


20. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Коррекция экзокринной недостаточности поджелудочной железы микрогранулированными панкреатическими ферментными препаратами у больных муковисцидозом детей // Вопросы современной педиатрии. 2002. Т. 1.№ 5. С. 74–78.


21. Каширская Н.Ю., Шмарина Г.В., Капранов Н.И., Пухальский А.Л. Динамика маркеров воспаления крови на фоне антибактериальной терапии у детей, больных муковисцидозом, с различным режимом приема панкреатических ферментов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2004.№2. С. 48–52.


22. Каширская Н.Ю., Васильева Ю.И., Капранов Н.И. Клиническое значение нутритивного статуса в течении муковисцидоза. Медицинская генетика. 2005. №1. С.43–47.


23. Wier HA, Kuhn RJ. Pancreatic enzyme supplementation. Curr Opin Pediatr.2011;23(5):541–44.


24. Giuliano CA, Dehoorne-Smith ML, Kale-Pradhan PB. Pancreatic enzyme products: digesting the changes. AnnPharmacother. 2011;45(5):658–66.



Об авторах / Для корреспонденции


Каширская Наталия Юрьевна – доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ “Медико-генетический научный центр” РАМН.
Капранов Николай Иванович – доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, ФГБУ “Медико-генетический научный центр” РАМН


Похожие статьи


Бионика Медиа