Карциноидный кардиальный синдром (ККС), или карциноидная болезнь сердца, – одно из проявлений развернутой клинической картины функционирующих нейроэндокринных опухолей (НЭО), обусловленное фиброэластозом или утолщением эндокарда преимущественно правого желудочка и клапанов вследствие избыточной продукции серотонина и других вазоактивных метаболитов НЭО.

ККС выявляется у каждого второго пациента с карциноидным синдромом, а у каждого пятого может быть началом клинических проявлений функционирующих НЭО. До настоящего времени ККС остается одной из основных причин заболеваемости и смертности среди пациентов с карциноидным синдромом [1, 2]. При этом каждая четвертая смерть от карциноидного синдрома приходится на сердечную недостаточность.

В 1952 г. G. Biork и соавт. [3] впервые описали клинические проявления ККС у пациента, страдавшего стенозом клапана легочной артерии и недостаточностью трехстворчатого клапана. Хирургическая коррекция клапанной патологии при ККС впервые была выполнена в 1963 г. В ранних публикациях применение клапанной хирургии ограничивалось неприемлемо высокой послеоперационной летальностью (20–50 %) [4, 5]. В более поздних работах успехи кардиохирургии обусловили снижение послеоперационной летальности до 10 % и менее, что расширило показания к хирургическому лечению [6, 7].

В последние годы интерес к проблеме ККС возрос в связи с успехами диагностики и лечения НЭО.

Патогенез

В патогенезе ККС следует отметить существенную роль биологически активных веществ, в первую очередь серотонина. Он является ведущим компонентом каскада факторов, приводящих к росту соединительной ткани и появлению связанного с опухолью фиброза. В частности, этот гормон стимулирует синтез коллагена интерстициальными клетками клапанов сердца [8, 4, 9]. Тахикинины, брадикинин, гистамин, субстанция Р и другие медиаторы также действуют как стимуляторы фиброобразования и рассматриваются в патогенезе ККС.

Фиброэластоз эндокарда и клапанов обнаруживается в виде бляшкообразных утолщений, состоящих из гладкомышечных клеток, окруженных стромой, богатой мукополисахаридами, коллагеном и микрофибриллами, не пенетрирующими во внутреннюю эластическую оболочку. Смещение клапанных створок, сухожильных хорд и сосочковых мышц приводит к возникновению дефекта клапанного аппарата правых отделов сердца, что проявляется нарушением внутрисердечной гемодинамики: регургитацией, стенозом или тем и другим одновременно.

Процесс фиброза может обусловить крайне опасные нарушения гемодинамики из-за клапанной патологии. Во-первых, повышение жесткости клапанов правого сердца снижает возможность перекачивания крови из правого желудочка в легкие, а затем в левые отделы, что приводит к объемной перегрузке и дилатации правого предсердия и правого желудочка, т. е. формированию эксцентрической гипертрофии правых отделов сердца [1, 10–12]. Во-вторых, рано наступает венозный застой в большом круге кровообращения. Он обусловлен повышением давления в правом предсердии и полых венах. Третье гемодинамически значимое следствие пороков – выраженное снижение сердечного выброса, особенно при физической нагрузке, что сопровождается нарушением перфузии периферических органов и тканей.

Карциноидный синдром встречается примерно в 10 % случаев НЭО и чаще возникает при метастатическом поражении печени. Поэтому возникновение карциноидного синдрома связывают с нарушением печеночного барьера и выходом пептидов в системный кровоток. Высокие концентрации высвобождаются опухолью в нижнюю полую вену и далее – в правые отделы сердца [9, 13]. Кровь затем проходит через легкие, в которых разрушаются побочные продукты жизнедеятельности опухоли. Это обстоятельство объясняет преобладание поражения клапанов правого сердца, что в дальнейшем сопровождается нарушением гемодинамики. Увеличенное давление в правом желудочке и его дилатация вследствие гемодинамической перегрузки иногда вызывают открытие foramen ovale, и таким образом создается шунт между правым и левым предсердиями с риском развития левосторонней карциноидной болезни сердца. Следует подчеркнуть, что при ККС поражаются главным образом правые отделы (правое предсердие и правый желудочек), тогда как поражение клапанов левого сердца наблюдается в 10–15 % случаев. Миокардиальные метастазы выявляются менее чем у 5 % пациентов [2, 10]. Отмечаются редкие случаи метастазов в проводящую систему сердца [14].

Диагностика и клиническая картина

Диагноз ККС устанавливается на основании совокупности симптомов, прежде всего проявлений самого карциноидного синдрома, сердечнососудистой патологии, а также клинических симптомов, обусловленных локализацией очагов поражения.

Для клинической картины карциноидного синдрома характерны “приливы”, диарея, бронхоспазм (шумное дыхание).

Вазомоторные нарушения по типу “приливов” проявляются гиперемией кожи в виде эритематозного покраснения кожных покровов головы и шеи. Во время сосудистой реакции цвет кожи может изменяться от красного до цианотического, а затем до выраженной бледности. Продолжительные приступы гиперемии изредка сопровождаются слезотечением и отеком периорбитальной области. Системные эффекты также могут проявляться тахикардией и гипотензией, но иногда артериальное давление не изменяется. Артериальная гипертензия регистрируется редко, в связи с чем карциноидный синдром нельзя считать ее причиной.

Симптоматика со стороны желудочно-кишечного тракта – выраженный абдоминальный синдром, который проявляется усиленной перистальтикой, урчанием в животе с внезапными болевыми приступами и острым развитием диареи. Однако чаще диарея бывает хронической с секреторным компонентом; в тяжелых случаях она сопровождается нарушением процессов всасывания в кишечнике.

Влияние серотонина на гладкую мускулатуру бронхов может приводить к резкому сужению последних и развитию астмоидных приступов. Продолжительность приступов значительно варьируется – от 30 секунд до 10 минут, причем в ряде случаев приступы могут повторяться несколько раз в течение суток. Их возникновение чаще всего провоцируется в связи с нервным или физическим напряжением, приемом алкоголя.

Изменения со стороны сердечнососудистой системы, обусловленные преобладанием поражения клапанов правого сердца, сопровождаются появлением или усугублением признаков венозного застоя, прежде всего в большом круге кровообращения. Больные отмечают быстрое нарастание отеков, увеличение живота в объеме, чувство распирания по всему животу, как правило указывающее на появление асцита. Появляется тяжесть в правом подреберье, что обусловлено гепатомегалией (растяжением глиссоновой капсулы). Второй важный признак – это возникновение либо изменение характера одышки (уменьшение интенсивности одышки при легочной гипертензии). Третий клинический признак – увеличение общей слабости и быстрой утомляемости при выполнении минимальной нагрузки, что объясняется резким уменьшением сердечного выброса.

Клиническая картина карциноидного синдрома и симптомы клапанного поражения правого сердца дополняются проявлениями, обусловленными локализацией очагов поражения. Помимо гормонального воздействия диссеминированный процесс может стать причиной кишечной непроходимости или кишечного кровотечения [11, 15, 16]. Иногда карциноидный синдром сопровождается миастенией, болями в костях.

При осмотре необходимо обращать внимание на признаки, характерные для правожелудочковой недостаточности. Это прежде всего выраженный акроцианоз, иногда с желтушным оттенком, что связано с застоем крови в венах большого круга кровообращения и нарушением в связи с этим функции печени. Лицо больных одутловато. Вены шеи набухшие даже в вертикальном положении. При выраженной недостаточности трехстворчатого клапана можно обнаружить пульсацию вен шеи, совпадающую с систолой желудочков (положительный венный пульс). Правая граница относительной сердечной тупости смещена вправо за счет дилатации правых отделов. Отмечается также значительное расширение абсолютной тупости сердца. Обращает на себя внимание выраженная разлитая прекардиальная пульсация, обусловленная значительной гипертрофией и дилатацией правого желудочка. Пульсация располагается слева от грудины (усиленный и разлитой сердечный толчок) и распространяется на эпигастральную область. Иногда бывает заметно даже ритмичное сотрясение грудины. Печень увеличена, иногда значительно, резко уплотнена, умеренно болезненна при пальпации, ее край закруглен, при сформировавшемся кардиальном печеночном фиброзе она становится плотной, край печени заостряется.

Проявления патологии правого сердца дополняются данными аускультации: изменение звучности I и II тонов сердца, появление патологического III тона (при недостаточности трикуспидального клапана). При выслушивании диастолического шума по левому краю грудины, реже – над мечевидным отростком, можно предполагать стеноз трикуспидального или недостаточность клапана легочной артерии. На недостаточность трехстворчатого клапана указывает систолический шум, выслушиваемый между левым краем грудины и левой срединно-ключичной линией в 5–6-м межреберье, реже – над мечевидным отростком.

Инструментальные методы обследования также подтверждают патологию правого сердца. Следует подчеркнуть, что инструментальная диагностика ККС сопряжена с трудностями, т. к. при выполнении рентгенографии органов грудной клетки или ЭКГ-исследования признаки поражения сердца не выявляются у каждого второго пациента.

Для рентгенологической картины характерно выбухание дуг правого желудочка и правого предсердия, расширение центральных ветвей легочной артерии.

Характерными для ККС считаются следующие электрокардиографические признаки [11, 17–19]: гипертрофия и перегрузка правого предсердия и правого желудочка, блокады ножек пучка Гиса, синусовая тахикардия, фибрилляция предсердий; снижение QRS; неспецифические нарушения реполяризации.

Трансторакальная ЭхоКГ (“золотой стандарт”) является методом, позволяющим выявлять специфическую картину ККС у подавляющего большинства пациентов (> 70 % случаев): утолщение, уплотнение створок трикуспидального клапана и клапана легочной артерии, реже – эндокарда правого желудочка, интимы полой вены, самой легочной артерии и коронарного синуса [14, 20–22]. При двумерном эхокардиографическом исследовании могут выявляться косвенные признаки порока – дилатация и гипертрофия правого предсердия и правого желудочка, соответствующие объемной перегрузке этих отделов сердца. Обнаруживаются парадоксальные движения межжелудочковой перегородки и систолическая пульсация нижней полой вены. Прямые и достоверные признаки трикуспидальной регургитации определяются при допплеровском исследовании. В зависимости от степени недостаточности при цветовом допплеровском исследовании струя трикуспидальной регургитации выявляется в правом предсердии на различной его глубине. Иногда она достигает нижней полой вены и печеночных вен [5, 23]. При допплеровском исследовании о клапанной недостаточности свидетельствуют признаки регургитации. Признаком стеноза является увеличение скоростей потоков на клапана и максимального градиента давления [11, 17, 20]. Следует подчеркнуть, что у подавляющего большинства пациентов преобладает трикуспидальная регургитация; часто выявляются случаи комбинированных пороков трикуспидального клапана и клапана легочной артерии.

В качестве дополнения к трансторакальной ЭхоКГ может потребоваться чреспищеводная эхокардиография для визуализации клапана легочной артерии и определения выраженности легочного стеноза, который часто недооценивается из-за низкого сердечного выброса при выраженной трикуспидальной регургитации [11, 17].

Диагноз ККС основывается на клинических и инструментальных данных и дополняется определением специфических биохимических маркеров, которыми считаются 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-ОИУК) в моче и серотонин в плазме крови [24, 25].

Прогрессирование поражения клапанных структур ассоциируется с высоким пиковым уровнем 5-ОИУК. Вероятность патологии сердца увеличивается при длительном повышении содержания этого биомаркера в моче более 75 мкмоль/сут. Напротив, постоянно низкий уровень 5-ОИУК предполагает более благоприятное течение ККС [12, 14, 22, 25].

Гиперпродукция серотонина может являться признаком развития фиброза эндокарда. Выявление повышенных уровней 5-ОИУК и серотонина у больных карциноидным синдромом позволяет своевременно назначать медикаментозное лечение и тем самым предотвращать или приостановливать развитие кардиальных и фиброзных изменений.

Перспективным в диагностическом плане считается определение плазменных натрийуретических пептидов (НУП) [10]. НУП продуцируются предсердиями и желудочками. Их циркуляция возрастает при увеличении гемодинамической нагрузки на миокард. Высокий плазменный уровень предсердного НУП (ANP) ассоциируется с ККС, и его значительный уровень является предиктором более неблагоприятного прогноза [12, 14, 25]. Недавно было показано, что N-концевой фрагмент мозгового НУП (NTproBNP) имеет большую, чем ANP, точность для диагностики ККС [12, 14].

Гиперпродукция хромогранина А в сыворотке крови (пороговый уровень – 30 ЕД/л) является фактором, указывающим на возможное прогрессирование опухоли. Определение этой субстанции позволяет получать информацию о тенденции течения НЭО и помогает осуществлять более жесткий контроль заболевания.

Лечение

Общие принципы лечения ККС предусматривают комплексное лечение НЭО, симптоматическую терапию правожелудочковой сердечной недостаточности, а также хирургию клапанной патологии, которая является весьма перспективным направлением.

Комплексное лечение НЭО предполагает активную хирургическую тактику: радикальные и циторедуктивные операции. Последние выполняются для уменьшения опухолевой массы и как следствие – снижения уровня экспрессии гормонов. Кроме того, применяются такие методы, как химиоэмболизация и радиочастотная абляция. Современные возможности лечения НЭО значительно расширились за счет внедрения системной терапии в практику, которая предполагает биотерапию аналогами соматостатина и интерферонами, химиотерапию, таргетную терапию. Методом выбора при неоперабельных или метастатических новообразованиях является радионуклидная терапия.

Основным системным препаратом при ККС являются аналоги соматостатина. Они контролируют клинические синдромы, вызванные гиперсекрецией вазоактивных соединений, снижают риск развития карциноидных кризов и специфического фиброза [10, 13]. В настоящее время аналоги соматостатина являются препаратом первой линии при карциноидном синдроме. С учетом значимого снижения риска развития специфического фиброза их следует назначать всем больным, у которых превышен пороговый уровень биомаркеров. Теоретически привлекательным является предположение, что широкое применение аналогов соматостатина за последние несколько десятилетий привело к уменьшению числа новых случаев ишемической болезни сердца, однако данное наблюдение пока не подтверждено ни одним клиническим исследованием.

Исходя из нарушений гемодинамики, обусловленных клапанной патологией правого сердца, одним из методов симптоматической терапии является лечение правожелудочковой недостаточности. Застойная сердечная недостаточность обычно поддается терапии диуретиками и венозными вазодилататорами. Дозу подбирают в зависимости от диуреза и выраженности отеков. При тяжелой рефрактерной трикуспидальной недостаточности назначаются ингибиторы АПФ. Сердечные гликозиды эффективны при фибрилляции предсердий. При рефрактерной сердечной недостаточности и тяжелой дисфункции правого желудочка показаны инотропные средства (предпочтительно добутамин).

В рамках клапанной хирургии обсуждаются два принципиальных вопроса. Во-первых – сроки протезирования; во-вторых – виды протезов. На начальных этапах развития этого раздела хирургии операции выполнялись только при выраженных клинических проявлениях патологии клапанов, но в настоящее время хирургическое лечение предлагается все большему числу больных при легких проявлениях клапанной патологии, поскольку усиление проявлений ККС повышает риск послеоперационной летальности [4]. Преимущество механических протезов заключается в лучшей гемодинамике и отсутствии риска дегенерации клапанов, индуцированной воздействием карциноидных гормонов. В то же время обязательное применение антикоагулянтов при использовании механических протезов сопряжено со значительным риском кровотечений в процессе эмболизации печеночных артерий или других хирургических процедур, выполняемых для достижения гормонального контроля. Выбор метода протезирования должен быть индивидуальным.

За два последних десятилетия применение современных методов лечения обеспечило увеличение средней продолжительности жизни больных с метастатическими НЭО – с 1,5 до 7,0 лет [4, 26]. По данным литературы, возросшие показатели выживаемости объясняются лучшими результатами лечения и более частым протезированием сердечных клапанов. Возможно, что улучшение прогноза также отражает эффект возросшего применения хирургической циторедукции, аблации печеночных метастазов и системного применения аналогов соматостатина.

Выводы:

1. Для своевременного выявления поражения сердца при диагностике ККС следует выполнять трансторакальную ЭхоКГ.
2. При наличии клинических признаков застойной сердечной недостаточности у больных ККС рекомендуется исследовать кардиомаркеры (NTproBNP) для оценки тяжести состояния больного и эффективности проводимого лечения.
3. При назначении системной терапии необходимо определять уровни биохимических маркеров (5-ОИУК, серотонин, хромогранин А).
4. Эффективное лечение ККС предполагает терапию аналогами соматостатина и раннюю хирургию пораженных клапанов сердца наряду с терапией сердечной недостаточности.
5. Комплексное патогенетическое и симптоматическое лечение ККС позволит увеличить продолжительность жизни больных и улучшить ее качество.

Информация об авторах:
Маркович А.А. – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения амбулаторных
методов диагностики и лечения НИИ КО РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН;
Каширина Анастасия Андреевна – ординатор кафедры внутренних болезней Ставропольской
государственной медицинской академии;
Шестопалова И.М. – доктор медицинских наук, заведующая отделением госпитальной терапии
и функциональной диагностики НИИ КО РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН;
Северов Михаил Викторович – кандидат медицинских наук, врач отделения госпитальной терапии
и функциональной диагностики НИИ КО РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН;
Мерзликин Леонид Александрович – доктор медицинских наук, врач отделения госпитальной терапии
и функциональной диагностики НИИ КО РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН