дной из наиболее распространенных форм головной боли является мигрень, встречающаяся в популяции, по результатам различных исследований, с частотой 10–15 %. Так, согласно эпидемиологическим исследованиям, в США в 1999 г. мигренью страдали 27,9 млн человек [1]. Считается, что мигрень чаще наблюдается у женщин, в различных исследованиях было показано, что соотношение составляет приблизительно 2 : 1–4 : 1. Указанная гендерная зависимость может варьироваться в различных популяциях вследствие влияния сложной совокупности генетических, социально-культуральных, экономических и иных факторов [2].

Результаты фармакоэкономических исследований показали, что наличие мигрени связано со значительными экономическими потерями, обусловленными необходимостью обращения за медицинской помощью, проведения инструментального и лабораторного обследования, приобретения лекарственных препаратов.

В США ежегодные суммарные прямые и непрямые затраты на оказание медицинской помощи больным мигренью превышают 14 млрд долл. [3, 4]. В странах Западной Европы расходы на ведение больных мигренью превышают, например, затраты на лечение пациентов с болезнью Паркинсона, эпилепсией [3, 4]. Еще большие расходы обусловлены потерей трудоспособности.

Патогенез мигрени

Результаты многочисленных исследований позволяют считать, что в основе мигрени лежит генетически обусловленная дисфункция вазомоторной регуляции, вызывающая приступы головной боли, в реализации и инициации которых участвуют многочисленные факторы. Ведущей причиной развития приступа мигрени является нарушение регуляции сосудистого тонуса, обусловленное комплексом нейрогенных и химических компонентов.

Клинические исследования позволили предположить наследственный характер по крайней мере некоторых типов мигрени, что в последующем было подтверждено результатами генетических исследований. Так, семейная гемиплегическая форма мигрени ассоциирована с мутацией гена CACNA1A, локализованного на 19-й хромосоме и связанного с экспрессией потенциал-зависимых кальциевых каналов [6]. Существует ассоциация между риском развития мигрени и полиморфизмом 1–4 субъединиц глутаматных рецепторов [7]. Рассматривается широкий спектр генов-кандидатов, вероятно ассоциированных с развитием менструальной мигренью [8].

Имеются основания предполагать, что именно генетическая гетерогенность мигрени лежит в основе разнообразия клинических форм заболевания и генетические особенности конкретного пациента определяют его чувствительность к тем или иным лекарственным препаратам [9].

Развитие приступа мигрени представляет собой определенную последовательность патофизиологических событий. Считается, что на начальном этапе приступа развивается спазм артерий, в первую очередь экстракраниальных, который впоследствии распространяется на внутричерепные сосуды. В определенной степени спазм мозговых артерий у части больных может быть связан с развитием фотопсий [10]. Однако церебральная ишемия, возникающая вследствие вазоспазма, далеко не всегда является причиной очагового неврологического дефицита при ауре у больных мигренью. Данные, полученные в ходе прижизненной визуализации структур мозга и оценки метаболизма нервной ткани (функциональная магнитно-резонансная томография, позитронно-эмиссионная томография и однофотонная эмиссионная компьютерная томография), напротив, в ряде случаев выявляют не снижение, а повышение кровотока в затылочной коре наряду с повышением экстракции кислорода, что может свидетельствовать об интенсификации метаболических процессов [11, 12].

Относительно короткий период артериального спазма сменяется дилатацией церебральных сосудов; соответственно, при этом снижение кровотока сменяется гиперперфузией. Вероятно, вследствие ишемии стенок артерий, обусловленной вазоспазмом, наступает их расширение в результате накопления лактата и повышения внеклеточного содержания ионов калия. Дилатация может наблюдаться не только в артериях, но и в артериолах, венах, венулах. Указанные явления сопровождаются появлением и нарастанием пульсирующей головного боли, усиливающейся при натуживании, кашле.

Стойкая дилатация сосудов ведет к развитию периваскулярного отека, полнокровию и отеку мозговых оболочек, характеризующихся богатой ноцицептивной иннервацией. Эти изменения сопровождаются нарастающей, пульсирующей головной болью, тошнотой, повторной рвотой. Впоследствии наблюдаются нормализация церебрального кровотока, восстановление сосудистого тонуса, устранение периваскулярного отека.

Считается, что в инициации приступа мигрени важную роль играют изменение функционального состояния тромбоцитов в виде высвобождения из них серотонина и повышение его концентрации в сыворотке крови. Избыточное количество циркулирующего в крови серотонина может вести к констрикции церебральных артерий [13].

Вероятно, развитие приступа мигрени обусловлено активацией серотониновых рецепторов 5HT1В/D (и некоторых других подтипов). Это сопровождается дилатацией артерий и развитием периваскулярного отека, вызывающих раздражение ноцицепторов мозговых оболочек [14].

В последние годы интерес исследователей привлекает концепция связи мигрени с дисфункцией нейрональных ионных каналов [15]. В соответствии с этой концепцией в основе заболевания лежит дисфункция потенциал-зависимых кальциевых каналов P/Q-типа (каналопатия) как первичного характера, так и обусловленная нарушением обмена нейротрансмиттеров, в частности серотонина. Данное предположение представляется весьма важным, т. к. позволяет рассматривать механизм развития мигрени как одного из вариантов каналопатий, характерными проявлениями которых являются пароксизмальное течение заболевания, дебют на 2–3-м десятилетии жизни, относительно благоприятное течение в возрасте после 50 лет, различная частота и продолжительность эпизодов обострений заболевания, наличие провоцирующих факторов развития приступов (физические нагрузки, гормональные изменения, эмоциональный стресс особенности пищевого рациона). Возникающие при этом нарушения обработки сигналов, выявляемые при регистрации спонтанной и вызванной биоэлектрической активности головного мозга, могут обусловливать основные клинические проявления мигрени.

Интерес представляют сведения о роли системы тройничного нерва (ТН) в развитии мигрени. Вегетативная иннервация внутричерепных артерий обеспечена волокнами, идущими в составе тригеминоваскулярной системы (ТН), при этом в состав нерва входят как вазодилататоры, так и вазоконстрикторы.

Активация нейронов ТН может инициироваться на различных уровнях, создаются предпосылки для реализации нейрогенного компонента возникновения приступа мигрени. В этой ситуации важную роль играет недостаточность собственных противоболевых, в первую очередь серотонинергических, систем головного мозга, причем дисбаланс активности ноцицептивных и антиноцицептивных систем определяется самыми разными структурами мозга, имеющими разнообразную биохимическую организацию [16]. Принципиально важной для понимания особенностей болевого синдрома в этой ситуации является избыточная возбудимость нейронов ЦНС – центральная сенситизация, которая в настоящее время рассматривается в качестве одного из важных механизмов развития и поддержания приступа мигрени [17].

В патологический процесс может быть вовлечена не только система ТН, но и верхние шейные корешки, вследствие чего у части пациентов возможна иррадиация боли в область затылка и шеи [18]. Важным провоцирующим в отношении развития приступа мигрени фактором является изменение гормонального фона, в частности изменение соотношения эстрогенов и андрогенов. Указанная проблема особенно серьезной является для женщин, у которых существует связь между развитием приступов мигрени и менструальным циклом [19]. Как непосредственно гормональные изменения (физиологические или обусловленные патологическими процессами), так и сопутствующие им эмоциональные расстройства играют важную роль в возникновении приступов мигрени. Исходя из этих данных возможно строить терапевтическую тактику с применением как противомигренозных препаратов, так и гормональной заместительной терапии.

Клиническая картина

Как правило, дебют мигрени приходится на второе десятилетие жизни (18–20 лет), а своего максимума заболевание достигает в период 30–35 лет. Намного реже развитие первого приступа мигрени наблюдается в детском возрасте, также редко первый приступ мигрени развивается в возрасте старше 50 лет. Типичным для приступа мигрени является возникновение боли в одной половине головы (гемикрания). Боль – нарастающая, носит пульсирующий характер, как правило, сопровождается тошнотой, часто – рвотой, не приносящей облегчения и лишь изредка приводящей к ослаблению боли (редко – к полному ее устранению), плохой переносимостью яркого света (фотофобия), громких звуков (фонофобия) и тактильной гиперестезией.

Зачастую наблюдается достаточно четко выраженная смена стадий приступа мигрени: продромальный период, аура, собственно приступ мигрени, стадия разрешения головной боли и период последствий приступа. Обычно имеют место плавная смена стадий, постепенный переход от одной в другую. Продромальные симптомы развиваются за несколько часов, реже – за сутки до возникновения приступа головной боли; в той или иной степени они встречаются у 30–40 % больных, страдающих мигренью. Характерными продромальными проявлениями являются снижение настроения, повышенные раздражительность и утомляемость, снижение способности к концентрации внимания, замедление мышления. Намного реже наблюдаются двигательное или психомоторное возбуждение, эйфория.

Развитию приступа мигрени предшествует аура (наблюдается у 10–15 % больных). Аура обычно проявляется нарушениями зрения по типу скотом, фотопсий (нередко возникают блестящие ломаные линии по периферии полей зрения – “фортификационная линия”), реже наблюдается гемианопсия. Кроме того, возможны парестезии, распространяющиеся на верхние конечности, лицо, ротовую полость, язык. Продолжительность ауры составляет 10–30 минут, после чего развивается собственно головная боль. Аура далеко не всегда предшествует каждому приступу мигрени. В отдельных случаях приступ мигрени носит абортивную форму: после типичной ауры не возникает приступа собственно головной боли или боль умеренного характера (“обезглавленная” мигрень). Также крайне редко имеет место одновременное возникновение ауры и головной боли. Есть основания полагать, что аура может быть связанной как с гипоперфузией вследствие вазоспазма, так и с распространяющейся кортикальной депрессией [20].

Характерными особенностями головной боль при приступе мигрени являются нарастание ее интенсивности на протяжении нескольких десятков минут (обычно – до одного часа) от ощущения дискомфорта, тяжести, давления до исключительно выраженной, нередко труднопереносимой боли. В половине случаев головная боль носит пульсирующий, распирающий характер. У большинства больных головная боль представляет собой типичную гемикранию, однако на высоте приступа боль может приобретать разлитой, диффузный характер, распространяясь на обе половины головы. С течением заболевания возможна смена стороны гемикрании, периодически меняющейся у одного и того же больного.

Практически одновременно с головной болью развивается гиперестезия, в т. ч. фото- и фонофобия; особенно характерна повышенная чувствительность кожных покровов головы. Больные предпочитают находиться в затемненном помещении, погасив свет, выключив радиоприемник и телевизор, избегают прикосновений, разговоров, громких, резких звуков, других форм контактов. Головная боль сопровождается интенсивной тошнотой, иногда – рвотой (возможно – повторной). Характерными являются вегетативные расстройства в виде озноба, тахикардии, гипергидроза, умеренного повышения температуры тела, сухости во рту, повторных позывов на мочеиспускание и дефекацию. В отдельных случаях в клинической картине приступа мигрени могут присутствовать головокружение (как системного, так и несистемного характера), тревожные расстройства, эпизоды утраты сознания (обмороки). Возможны избыточная сонливость пациентов, частая зевота, заторможенность. Наличие очагового неврологического дефицита не характерно для приступа мигрени, за исключением относительно редкой ассоциированной формы мигрени.

Постепенно интенсивность головной боли слабеет, наряду с этим уменьшается выраженность тошноты. Наблюдающаяся у половины больных сонливость может заканчиваться сном. Указанный период рассматривается как стадия разрешения или окончания приступа мигрени. Длительность приступа может быть различной, составляя, как правило, около 12–24 часов. Раннее наступление сна может приводить к уменьшению головной боли или полному прекращению приступа. В том случае если приступ боли не заканчивается, имеются основания говорить о мигренозном статусе. Стадия последствий приступа характеризуется ощущением физической усталости, слабости, утомляемости, снижением настроения. Имеют место нелокализованные мышечные боли, снижение способности к концентрации внимания, рассеянность. Указанная симптоматика может сохраняться на протяжении нескольких часов, реже – суток.

Имеются данные о связи мигрени с некоторыми другими заболеваниями, в частности с эмоциональными нарушениями, вегетативными расстройствами. Результаты недавно проведенного мета-анализа подтвердили повышение риска развития ишемического инсульта у страдающих мигренью больных [21]. Представляет интерес тот факт, что эффективная профилактика (или купирование приступа мигрени) способна снизить риск инсульта.

Лечение

На базе многолетнего опыта в настоящее время разработаны основные подходы к лечению больных мигренью. Следует выделять мероприятия, направленные на купирование развившегося приступа и позволяющие предупреждать приступы мигрени или уменьшать их частоту.

В настоящее время для купирования приступа мигрени используются в первую очередь триптаны – селективные агонисты 5НТ1D- и 5НТ1В-рецепторов, производные спорыньи ржи (эрготамин, дигидроэрготамин), широко назначаются ненаркотические анальгетики (парацетамол), нестероидные противовоспалительные средства (диклофенак, напроксен) [22]. Эффективность их может возрастать при одновременном применении небольших доз кодеина (входит в состав некоторых комбинированных фиксированных прописей), противорвотных препаратов.

С учетом широкой клинической и генетической вариабельности мигрени вполне ожидаемой оказывается ограниченная эффективность многих методов лечения. На сегодняшний день максимальный опыт, накопленный в ходе рандомизированных клинических исследований, существует в отношении триптанов, вместе с тем длительное изучение эрготамина и его производных свидетельствует о целесообразности их назначения у значительного числа пациентов с мигренью. В ряде случаев возможно назначение комбинированных средств, применение которых позволяет снижать дозировки отдельных компонентов, добиваться аддитивного эффекта при снижении разовых доз и уменьшать вероятность побочных эффектов.

В настоящее время в большинстве региональных руководств по ведению больных мигренью, опубликованных в странах Западной Европы и Северной Америки, для купирования приступа предусматривается пошаговая стратегия [23]. На первом этапе рекомендуется применение обезболивающих препаратов, при необходимости – в комбинации с противорвотными средствами. Препаратами следующего этапа наряду с триптанами являются производные эрготамина в комбинации с анальгетиками. В качестве препаратов третьего ряда наряду с перечисленными предлагаются барбитураты, кортикостероиды, эффективность которых относительно невысока и доказательная база ограничена, а также опиоиды. Помимо эффективности и переносимости при выборе препарата для купирования приступа мигрени необходимо руководствоваться стоимостью лекарственного средства. В связи с этим интерес представляют комбинированные препараты, представителем которых является Номигрен. Основным действующим компонентом Номигрена является эрготамина тартрат (0,75 мг) – селективный агонист 5НТ1-рецепторов.

Как и другие препараты, обладающие способностью прекращать (или облегчать) течение приступа мигрени, эрготамина тартрат связывается преимущественно с 5НТ1B- и 5НТ1D-подтипами рецепторов. Взаимодействие с этими рецепторами обеспечивает, во-первых, ограничение поступления в межклеточную жидкость некоторых нейромедиаторов (серотонина, вазоактивных пептидов) и, во-вторых, угнетение активности некоторых чувствительных нейронов ТН. Констрикция интракраниальных артерий ограничивает повышение внутричерепного давления, снижает интенсивность раздражения болевых рецепторов, заложенных в мозговых оболочках.

Входящий в состав Номигрена камилофен (25 мг) представляет собой миотропный вазодилататор, оказывающий умеренный сосудорасширяющий эффект. Его применение уменьшает выраженность вазоспастических реакций на стадии ауры. Камилофен используется в составе комбинированных лекарственных средств, оказывающих спазмолитический эффект при некоторых патологических состояниях. Раннее начало действия комилофена и наступающее позже действие эрготамина позволяют воздействовать на различные стадии мигренозного приступа.

В состав препарата входит также анальгетик пропифеназон (200 мг) – производное пиразолона. Пропифеназон также включен в состав многочисленных комбинированных препаратов, применяемых для купирования разнообразных болевых синдромов. По своим фармакологическим свойствам является центральным анальгетиком, не вызывающим привыкания, характеризуется относительно невысоким риском развития гастроинтестинальных осложнений по сравнению с неселективными ингибиторами циклооксигеназ.

Наконец, в состав Номигрена входят мекслоксамина цитрат (20 мг), обладающий антигистаминным действием и оказывающий определенный противорвотный эффект, и кофеин (80 мг), улучшающий процессы всасывания лекарственных препаратов и усиливающий терапевтический эффект эрготамина.

В ряде клинических испытаний (как правило, носивших характер открытых) продемонстрирована достаточно высокая эффективность Номигрена, в первую очередь при применении в начале приступа мигрени. Препарат обладает хорошей переносимостью, возможно его одновременное применение и другими медикаментами. Следует, однако, иметь в виду, что амантадин и трициклические антидепрессанты способны потенцировать действие Номигрена, а одновременный его прием с макролидами способен привести к повышению концентрации эрготамина в плазме крови. С учетом сосудосуживающего эффекта эрготамина Номигрен не следует назначать одновременно с другими вазоконстрикторными средствами.

Максимальная суточная доза, в первую очередь с учетом содержания эрготамина, не должна превышать 4 таблеток, а недельная – 10 доз препарата. Приведенные данные позволяют рассматривать Номигрен в качестве препарата, применение которого показано к купированию приступа мигрени.