В последние годы респираторные фторхинолоны (ФХ) занимают все более важное место в терапии ряда инфекций. Препараты этой группы имеют ряд существенных преимуществ, к числу которых можно отнести высокую биодоступность при приеме внутрь, широкий спектр активности и низкий уровень устойчивости микроорганизмов [1]. Все это делает применение респираторных ФХ оптимальным для эмпирической антимикробной терапии, т. е. в тех случаях, когда возбудитель заболевания не идентифицирован или не известна степень его резистентности.

Однако использование новых ФХ связано с опасениями в отношении безопасности этих средств. Например, в мае 2006 г. в связи с серьезными нежелательными побочными эффектами приостановлено производство гатифлоксацина [2]. Ранее Американское управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) отозвало свое разрешение на применение грепафлоксацина в связи с высоким риском развития опасных для жизни аритмий. Также из-за нежелательных побочных эффектов FDA было вынуждено ввести ограничения на применение тровафлоксацина – ФХ с наиболее широким спектром антибактериального действия [3].

С этой точки зрения левофлоксацин является оптимальным средством, т. к. сочетает высокую эффективность, присущую респираторным ФХ, и благоприятный профиль безопасности. На сегодняшний день левофлоксацин имеет широкий круг зарегистрированных показаний (табл. 1). Подсчитано, что за 12 лет существования этого препарата во всем мире сделано около 430 млн его назначений [21]. Левофлоксацин является L-изомером офлоксацина. По своей антибактериальной активности он в два раза превосходит рацемический офлоксацин, но, обладая более высокой активностью, препарат не стал более токсичным по сравнению с офлоксацином. Кроме того, оказалось, что L-изомер офлоксацина характеризуется улучшенными показателями фармакокинетики, благодаря которым может назначаться один раз в день, а также легче проникает в ткани и органы больного [4].

Фармакокинетика

При приеме внутрь натощак биодоступность левофлоксацина приближается к 100 % [5]. При назначении препарата в дозе 500 мг во время еды несколько увеличивается время достижения пиковой концентрации препарата в крови (примерно на один час), а максимальная концентрация уменьшается (примерно на 14 %). В связи с этим принято считать, что левофлоксацин не должен назначаться менее чем за час до и через 2 часа после приема пищи.

На всасывание левофлоксацина могут влиять антациды, содержащие магний и алюминий, а также лекарственные средства, в состав которых входят молекулы цинка. С ионами металлов левофлоксацин, как и другие ФХ, образует неусвояемые организмом хелатные соединения. Между назначением левофлоксацина и приемом этих препаратов рекомендуется соблюдать интервал не менее двух часов.

Объем распределения левофлоксацина составляет 74–112 л (при назначении внутрь в дозах 500–750 мг). Таким образом, препарат не только распределяется в плазме и интерстициальной жидкости, но и активно накапливается в тканях организма. Например, спустя 24 часа после однократного приема левофлоксацина в дозе 500 мг его концентрация в ткани легких в два–пять раз выше, чем в плазме, и достигает 2,4–11,3 мкг/г, что существенно выше минимальной подавляющей концентрации 90 (МПК₉₀) для большинства возбудителей респираторной инфекции (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis) [5].

Левофлоксацин метаболизируется только на 5 %. Почками выводится 80–85 % препарата, что создает хорошие условия для лечения мочевой инфекции, а также позволяет применять его у пациентов с нарушенной функцией печени.

Период полувыведения левофлоксацина составляет шесть-семь часов, однако благодаря хорошему проникновению в ткани организма постантибиотическое действие препарата продолжается в два-три раза дольше периода полувыведения, что позволяет использовать его раз в сутки [5, 30].

Фармакодинамика

Как и другие ФХ, левофлоксацин обладает бактерицидным действием, обусловленным блокадой ферментов (ДНК-гиразы и топоизомеразы IV), отвечающих за репликацию ДНК в бактериальных клетках [6]. Вероятность однонаправленной мутации, делающей оба фермента невосприимчивыми к ФХ, предельно мала, но даже блокада одного из двух ферментов делает процесс репликации ДНК невозможным. В связи с этим уровень приобретенной резистентности к левофлоксацину остается низким, а основным механизмом, обусловливающим резистентность к ФХ, является эффлюкс молекул антибиотика за пределы бактериальной клетки, а не мутации, приводящие к структурным изменениям ферментов-мишеней [7].

Активен левофлоксацин в отношении большинства возбудителей бактериальной респираторной инфекции. Величина МПК₉₀ для левофлоксацина у S. pneumoniae составляет 1,9, у H. influenzae – 0,2, а у M. catarrhalis – 0,09 мкг/мл. Это существенно меньше концентрации, которая создается при назначении препарата в дозе 500 мг. Важно отметить, что левофлоксацин активен в отношении штаммов H. influenzae и M. catarrhalis, резистентных к пенициллину [5].

Левофлоксацин с успехом используют для лечения инфекций, вызванных пенициллинрезистентными штаммами пневмококка, как правило, также устойчивыми к цефалоспоринам (ЦФ) и эритромицину (табл. 2). Однако сочетанная резистентность пневмококков к пенициллину и левофлоксацину встречается только в 1,4 % случаев. Левофлоксацин эффективен при инфекциях, вызванных пневмококками, резистентными к ципрофлоксацину [19].

По своей активности в отношении метициллиноустойчивых штаммов Staphylococcus aureus левофлоксацин значительно превосходит офлоксацин и ципрофлоксацин, однако уступает последнему в активности по отношению к Рseudomonas aeruginosa, тем не менее это не значит, что левофлоксацин не эффективен при инфекциях, вызванных этим возбудителем [8]. Левофлоксацин активен при инфекциях, вызванных Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citobacter spp.

В отношении “атипичных” возбудителей респираторной инфекции левофлоксацин превосходит по активности эритромицин и ципрофлоксацин. Величина МПК₉₀ левофлоксацина для Chlamydia spp. и Mycoplasma spp. составляет 1,0 мкг/мл, а Legionella pneumophila – 0,01 мкг/мл.

Эффективность применения левофлоксацина подтверждена в ходе ряда крупных рандомизированных клинических исследований. У пациентов с нозокомиальной (внутрибольничной) пневмонией терапия с использованием левофлоксацина оказалась клинически и микробиологически не менее эффективной, чем применение имипенема/циластатина [10]. При внебольничной пневмонии назначение левофлоксацина превосходило по эффективности терапию цефтриаксоном [11]. У пациентов с инфекциями кожи и подкожной клетчатки при применении левофлоксацина был получен лучший клинический эффект, чем при назначении традиционных для этих инфекций антибиотиков [12]. У больных хроническим простатитом и мочевой инфекцией использование левофлоксацина оказалось не менее эффективным, чем применение ципрофлоксацина, но при этом курс лечения мочевой инфекции левофлоксацином был сокращен по времени [13–15]. Эффективность лечения последним подтверждена у пациентов с синуситами [23].

Особо следует отметить эффективность применения левофлоксацина у больных туберкулезом [16]. Положительное значение для терапии этого заболевания имеет то обстоятельство, что препарат способен уничтожать микобактерии, находящиеся в альвеолярных макрофагах. Левофлоксацин может с успехом применяться для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза, при этом доказана безопасность препарата при использовании его в течение года [17]. Одно из последних исследований показало, что добавление левофлоксацина к стандартной схеме химиотерапии привело к прекращению бактериовыделения у 96 % ВИЧ-инфицированных, больных туберкулезом, за 2 месяца терапии [18].

Режим дозирования

Левофлоксацин, назначенный в дозе 750 мг/сут, достигает в крови почти в два раза большей концентрации, чем при приеме дозы 500 мг/сут (см. рисунок) [19, 20]. Это позволяет препарату лучше накапливаться в тканях, создавая в них концентрацию, значительно превышающую величину МПК для большинства чувствительных к левофлоксацину возбудителей, что имеет существенное клиническое значение. Так, в одном клиническом исследовании [21] у больных внебольничной пневмонией температура тела достигала нормальных значений через 72 часа от начала лечения существенно чаще при назначении левофлоксацина в суточной дозе 750 мг, чем при использовании препарата в дозе 500 мг (84 и 70 % соответственно; p = 0,001).

Благодаря тому, что левофлоксацин хорошо накапливается в тканях и органах больных, а эффективность его применения в первую очередь зависит от максимально достигнутой концентрации, существует возможность сократить сроки лечения, используя более высокие (750 мг) дозы. Эта возможность доказана в ряде клинических исследований. Например, в исследовании Poole M. и соавт. [22] у 300 больных острым бактериальным синуситом при назначении левофлоксацина в дозе 750 мг/сут в течение 5 дней была достигнута примерно такая же клиническая эффективность, что и при более длительном (10 дней) применении левофлоксацина в дозе 500 мг/сут (91 и 89 % соответственно). В другом исследовании [23] при внебольничной пневмонии левофлоксацин назначался в суточной дозе 750 мг на протяжении пяти суток, при этом доля пациентов с положительным ответом на лечение составила 92 %. В контрольной группе (500 мг/сут на протяжении 10 дней) этот показатель составил 91 %.

Важно отметить, что применение левофлоксацина в более высокой дозе, но менее продолжительное время не только создает условия для эффективной эрадикации возбудителей, но и способствует предотвращению мутаций и роста резистентности возбудителей к действию антибиотика. В ряде исследований показано, что применение антибиотиков более пяти дней является одним из факторов развития резистентности у пневмококков [24, 25], а более короткие курсы антибактериальной терапии, напротив, снижают этот риск [26, 27]. Назначение антибиотиков на срок более недели сопровождается ухудшением приверженности больных лечению [28, 29], а неаккуратный прием антибиотиков может способствовать росту устойчивости возбудителей.

Таким образом, современные рекомендации предусматривают назначение левофлоксацина в дозе 750 мг раз в сутки в течение пяти дней при внебольничной пневмонии и остром синусите (табл. 3).

Вместе с тем следует помнить, что левофлоксацин выводится из организма почками и поэтому при почечной недостаточности доза препарата должна быть снижена в зависимости от величины клиренса креатинина (табл. 4).

Лекарственные взаимодействия

Левофлоксацин не влияет на систему цитохрома P450, благодаря чему риск взаимодействия с другими лекарственными средствами сравнительно невелик. Тем не менее при одновременном назначении левофлоксацина и варфарина может наблюдаться усиление противосвертывающего действия последнего (принято считать, что это связано с подавлением активности кишечной микрофлоры под влиянием антибиотика). Левофлоксацин может вызывать увеличение концентрации кофеина, теофиллина и циклоспорина. При назначении левофлоксацина с нестероидными противовоспалительными средствами возможно увеличение риска судорожного синдрома. Также не исключено изменение уровня глюкозы при одновременном назначении противодиабетических средств (пероральных сахароснижающих препаратов и инсулина) [30].

Нежелательные побочные эффекты

В ходе рандомизированных клинических исследований наиболее частыми побочными эффектами при приеме левофлоксацина были тошнота, диарея и головокружение (табл. 5), наблюдались также головная боль, фототоксичность, вагинит. В целом переносимость левофлоксацина значительно лучше, чем традиционных ФХ II поколения (ципрофлоксацина) и большинства “новых” препаратов этой группы.

Наибольшую обеспокоенность в связи с применением ФХ вызывает их способность увеличивать продолжительность интервала QT, что способствует увеличению риска аритмий. Левофлоксацин также обладает этим нежелательным свойством, однако в меньшей степени, чем другие ФХ (табл. 6). Тем не менее левофлоксацин не следует назначать пациентам с удлинением интервала QT, например при гипокалиемии, а также на фоне приема антиаритмических средств класса IA (хинидина, прокаинамида) или класса III (амиодарона, соталола) [31].

В связи с запретом на назначение ФХ беременным женщинам, детям и подросткам (до 18 лет) отсутствует информация о безопасности левофлоксацина у этих категорий больных. Помимо детей и беременных левофлоксацин противопоказан лицам с индивидуальной непереносимостью ФХ, которая может проявиться не только после приема первой дозы препарата, но и после многократного назначения. Причина подобной непереносимости остается неизвестной и, возможно, не ограничивается аллергическими реакциями. В любом случае при появлении кожной сыпи или других признаков непереносимости левофлоксацин следует отменить.

Как и все другие ФХ, левофлоксацин следует с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями центральной нервной системы, периферической нейропатией. В крайне редких случаях (у пожилых пациентов, принимающих одновременно глюкокортикоиды) при использовании левофлоксацина так же, как при применении других ФХ, наблюдались разрывы сухожилий, требовавшие хирургического лечения. Поэтому при появлении боли и припухлости в области сухожилий прием ФХ следует прекратить.

Таким образом, благодаря высокой эффективности, хорошей переносимости и удобству применения левофлоксацин может быть рекомендован широкому кругу пациентов как препарат выбора при эмпирической терапии инфекций дыхательных и мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей. Несомненно, доступность левофлоксацина повысило появление на российском рынке его генерического препарата (компания МАКИЗ-ФАРМА), имеющего выгодное соотношение эффективности и стоимости.