Артериальная гипертензия (АГ) в экономически развитых странах считается наиболее распространенным хроническим неинфекционным заболеванием среди взрослого населения и характеризуется высоким риском поражений органов–мишеней, к числу которых относятся: мозговые инсульты, инфаркт миокарда (ИМ), первичный нефросклероз.

Некоторые вопросы этиопатогенеза АГ и место  бета–адреноблокаторов в современной кардиологической практике

Гетерогенность (“мозаичность”) этиологии и патогенетических механизмов развития АГ в настоящее время признана всеми клиницистами–кардиологами. По мнению Арабидзе Г.Г., “мозаичная теория” демонстрирует тесное взаимодействие различных механизмов, составляющих интегральную систему регуляции артериального давления (АД) [1]. Эта концепция привлекает все большее внимание специалистов. Однако общепринятая модель патогенеза АГ недостаточно учитывает вклад нарушений реологических свойств крови, определяемых ее белково–липидным составом и функциональным состоянием форменных элементов (тромбоциты, эритроциты, лейкоциты), в повышение АД как интегральный показатель нарушений центральной и периферической гемодинамики [6, 9, 13, 15].

Согласно формуле АД = МОС × ПСС, уровень АД линейно зависит не только от состояния насосной функции сердца, показателем которой является минутный объем сердца (МОС), но и от периферического сосудистого сопротивления (ПСС). В свою очередь ПСС, согласно упрощенной формуле Пуазейля, прямо пропорционально зависит от длины сосудистого русла, реологических свойств крови (вязкость) и обратно пропорционально – от тонуса сосудов, который определяет диаметр их просвета:

ПСС = L × h / S,
где L – длина сосудистого русла,
h – вязкость крови,
S – площадь просвета сосудов.

Реологические свойства крови определяются ее глюкозо–белково–липидным составом, количеством (гематокритом – Ht) и функциональным состоянием форменных элементов, коагуляционным потенциалом.

Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы бета–адреноблокаторов, которых в настоящее время насчитывается более 20. За более чем 40–летний период применения блокаторы бета–адренорецепторов заняли прочные позиции в фармакотерапии сердечно–сосудистых заболеваний: АГ, ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН). При неосложненных случаях АГ ее медикаментозное лечение традиционно начинают с диуретиков и бета–адреноблокаторов, снижающих риск развития ИМ, нарушений мозгового кровообращения и внезапной кардиогенной смерти [2, 4, 5, 7, 8, 11].

Препараты из группы бета–адреноблокаторов отличаются друг от друга по наличию или отсутствию кардиоселективности, внутренней симпатической активности, мембраностабилизирующим и вазодилатирующим свойствам, липофильности и гидрофильности, влиянию на агрегацию тромбоцитов, продолжительности действия и путям выведения. В настоящее время выделяют два типа бета–адренорецепторов (бета1 и бета2), которые неравномерно расположены в различных органах и тканях человеческого организма.

Общеизвестно, что применение  бета–адреноблокаторов в лечении АГ направлено на:

• уменьшение МОС за счет отрицательного хронотропного и инотропного эффектов, т. е. уменьшения ударного объема (УО) и частоты сердечных сокращений (ЧСС), т. к. МОС = УО × ЧСС;
• ингибирование продукции ренина и как следствие – снижение уровня ангиотензина II;
• ослабление центральных адренергических влияний за счет блокады пресинаптических адренорецепторов.

На фоне гипотензивного эффекта  бета–адреноблокаторы оказывают кардиопротективное действие путем подавления апоптоза кардиомиоцитов, активируемого бета–адренергическими стимулами. Кроме того, их применение способствует снижению агрегации тромбоцитов и увеличению подвижности эритроцитов, предупреждает разрушение атеросклеротических бляшек и, следовательно, ослабляет тромбообразование. Бета–адреноблокаторы повышают экспрессию мРНК M гамма–АТФазы кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума и мРНК тяжелой цепи альфа–миозина, но блокируют экспрессию мРНК тяжелой цепи бета–миозина (увеличивают диастолу миоцитов), ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [4, 5]. Важным эффектом бета–адреноблокаторов является подавление прямых кардиотоксических воздействий катехоламинов за счет снижения их выброса из нейронов путем блокады пресинаптических бета–адренорецепторов.

Одной из важнейших и клинически значимых фармакодинамических характеристик бета–адреноблокаторов является кардиоселективность. Особенностью кардиоселективных бета–адреноблокаторов по сравнению с неселективными является большее сродство к бета1–адренорецепторам сердца, чем к бета2–адренорецепторам, локализующимся в гладкой мускулатуре сосудов и бронхов.

Блокада бета1–адренорецепторов сердца снижает сократительную функцию миокарда и ЧСС, угнетает пейсмекерную функцию синусового узла и уменьшает скорость проведения импульса по мокардиальной проводящей системе. Способность блокировать влияние медиаторов на бета1–рецепторы миокарда и ослабление действия катехоламинов на мембранную аденилатциклазу кардиомиоцитов с уменьшением образования цАМФ определяют фармакодинамику бета1–адреноблокаторов [14, 16]. Блокада бета1–адренорецепторов клеток юкстагломерулярного аппарата почек ингибирует секрецию ренина.

С блокадой бета2–адренорецепторов связаны главным образом неблагоприятные эффекты бета–блокаторов: периферический спазм мышечных артерий (вазоконстрикция), бронхоспазм, гипергликемия (“диабетогенный” эффект), усиление дислипидемии (“атерогенный” эффект) [7]. Влияние на бета2–адренорецепторы определяет и значительную часть противопоказаний к применению этой группы препаратов (бронхообструктивный синдром, заболевания периферических сосудов).

Большинство терапевтических эффектов бета–адреноблокаторов является следствием блокады бета1–адренорецепторов. Отсутствие блокирующего влияния на бета2–адренорецепторы позволяет избегать нежелательного действия на функцию легких, периферическое кровообращение, липидный спектр, углеводный обмен, функциональное состояние форменных элементов крови (агрегацию тромбоцитов, подвижность и эластичность эритроцитов).

Бета–адреноблокаторы первого поколения (например, пропранолол), не являясь кардиоселективными, чаще вызывают нарушение периферического кровообращения, бронхоспазм, снижение переносимости физических нагрузок, отрицательно влияют на липидный и углеводный обмены, снижают сексуальную функцию пациентов. Препараты второго поколения (атенолол, бетаксолол и др.) характеризуются выраженной кардиоселективностью. Минимальные эффекты на липидный обмен оказывают бета–блокаторы третьего поколения (целипролол), обладающие периферическим вазодилатирующим действием.

Бета–адреноблокаторы с выраженной бета1–селективностью имеют очевидные преимущества перед неселективными препаратами. Следует учитывать, что по этому показателю они существенно отличаются друг от друга: отношение Сi/b1 к Сi/бета2, определяющее степень кардиоселективности, составляет 1 : 20 для метопролола, 1 : 35 – для атенолола и бетаксолола, 1 : 75 – для бисопролола [7]. Для неселективного пропранолола данный показатель равен 1,8 : 1.

Клиническое значение имеют и другие особенности бета–адреноблокаторов. Так, препараты с внутренней симпатомиметической активностью меньше влияют на ЧСС и сердечный выброс, а у бета–адреноблокаторов с низкой липофильностью слабее выражены центральные эффекты.

Бисопролол: фармакологические свойства и клиническая эффективность

Бисопролол – высокоселективный бета1–адреноблокатор, не обладающий внутренней симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующим эффектом, с длительным периодом полувыведения (10–12 часов). В терапевтических дозах (от 2,5 до 10 мг) препарат почти не проявляет блокирующей активности в отношении бета2–адренорецепторов и поэтому не вызывает таких метаболических эффектов, как гипергликемия, дислипидемия или гипокалиемия, не оказывает ангиоспастического влияния на артерии [7, 10, 12].

Фармакокинетическими особенностями бисопролола являются высокая биодоступность (> 90 %) и способность растворяться как в липидах, так и в воде, что обусловливает двойной путь его элиминации – через печень и почки (табл. 1). Поэтому у больных с заболеваниями этих органов коррекция дозы этого препарата не требуется. Фармакокинетика бисопролола не зависит от патологических изменений белкового состава плазмы крови, например повышения концентрации кислых альфа1–гликопротеидов, т. к. только 30 % активного вещества связано с белками плазмы.

Являясь высокоселективным бета1–блокатором, бисопролол не вызывает клинических проявлений блокады бета2–адренорецепторов бронхов даже на фоне наибольшей концентрации препарата в плазме крови при использовании максимальной терапевтической дозы (20 мг).

Как известно, неселективная блокада бета–адренорецепторов увеличивает риск развития бронхоспазма при лечении АГ у предрасположенных больных (бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит, ХСН). При этом патологически повышенное сопротивление дыхательных путей (СДП) может еще больше увеличиваться.

В рандомизированном 4–этапном перекрестном исследовании у 12 больных АГ с сопутствующей бронхиальной астмой при однократном применении 100 мг атенолола было отмечено значительное повышение СДП по сравнению с плацебо, тогда как после приема 20 мг бисопролола (максимальная терапевтическая доза) СДП не изменялось (рис. 1) [10].

Нарушение периферического кровообращения на фоне приема бета–адреноблокаторов проявляется похолоданием конечностей, ощущением покалывания и тяжести в ногах. Указанные побочные эффекты при применении бисопролола крайне редки и если возникают, то связаны с уменьшением сердечного выброса.

В двойном слепом перекрестном исследовании с использованием импульсной допплерфлоуметрии было установлено, что у больных АГ при лечении бисопрололом (10 мг в день) диаметр сонной и плечевой артерий, а также кровоток и сопротивление в указанных сосудах не изменились. Скорость распространения пульсовой волны в обоих соcудах уменьшилась, а растяжимость плечевой артерии увеличилась. Полученные данные свидетельствуют о том, что антигипертензивный эффект при блокаде бета1–адренорецепторов сопровождается повышением эластичности сосудистой стенки.

При лечении бета–адреноблокаторами, особенно неселективными, может иметь место нарушение липидного обмена. Это проявляется возрастанием в плазме крови содержания общего холестерина (ХС) с увеличением атерогенных фракций – ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ), а также снижением уровня ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Все это ведет к увеличению индекса атерогенности (ИА) = ХС – ХС ЛПВП/ХС ЛПВП.

Бисопролол при длительном применении не влияет на уровни атерогенных фракций липидов (ТГ, ХС ЛПНП). В 13–месячном исследовании у больных АГ, которые получали бисопролол в суточной дозе 5–10 мг, не было зарегистрировано статистически достоверных изменений содержания ХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП [13].

Последние годы характеризуются повышенным вниманием к изучению процессов агрегации тромбоцитов, эластичности и подвижности эритроцитов в сопоставлении с плазменными компонентами крови у больных АГ [6, 9, 13]. Имеются данные, что под влиянием бета–адреноблокаторов снижается агрегационная активность тромбоцитов и увеличивается подвижность эритроцитов за счет улучшения эластичности мембраны. Бета–адреноблокаторы уменьшают проницаемость мембран клеточных элементов крови для ионов Na⁺ и Cl^– cо снижением внутриклеточной концентрации ионов Ca²⁺. Подобная динамика электролитного состава способствует улучшению морфофункциональных характеристик тромбоцитов и эритроцитов, в связи с чем улучшается кровоток на уровне резистивных артериол и капиллярного русла [7].

Собственное исследование

Материал и методы

С целью изучения гипотензивного эффекта бисопролола (Бисогамма, Вёрваг Фарма) и его влияния на реологические свойства крови, морфофункциональное состояние тромбоцитов и эритроцитов, а также структурно–функциональные изменения магистральных сосудов нами были обследованы 80 больных (47 мужчин и 33 женщины) с АГ I–II степеней (ВОЗ/МОГ, 1999) в возрасте от 45 до 65 лет (в среднем – 51,41 ± 6,3 года). Длительность АГ в среднем составляла 6,4 ± 2,1 года.

Препарат Бисогамма применялся в виде монотерапии по нарастающей схеме (в зависимости от клинического эффекта) в дозе от 2,5 до 10 мг (в среднем – 7,5 ± 0,15 мг) однократно в сутки в течение 6 месяцев.

У всех пациентов исходно, а также после 4–недельной и 6–месячной терапии определяли агрегационную активность тромбоцитов (ААТ), электрофоретическую подвижность эритроцитов (ЭФПЭ), исследовали липидный спектр (с расчетом ИА) и углеводный профиль крови.

Толщину комплекса интима–медиа (ТКИМ) дистальных участков общей сонной (ОСА) и общей бедренной (ОБА) артерий оценивали допплер–ультразвуковым исследованием в В–режиме на аппарате ELEGRA (Siеmens) линейным датчиком 5–10 мГц.

Модуль Юнга (МЮ) – отношение нагрузки (сила на единицу площади сосуда) к растяжению (относительное изменение линейного расстояния, определяемого вдоль вектора сила–воздействие) рассчитывали по формуле:

МЮ = R × ПД / ВКИМ × ИДА,
где R – радиус артерии;
ВКИМ – величина комплекса интима–медиа;
ПД – пульсовое давление;
ИДА – изменение диаметра артерии за один сердечный цикл.

Результаты и обсуждение

Результаты лечения Бисогаммой представлены в табл. 2. Через 4 недели и 6 месяцев от начала лечения систолическое АД (САД) снижалось на 13,6 и 15,0 % от исходного уровня соответственно; диастолическое АД (ДАД) в эти сроки снижалось на 17,4 и 21,3 %. Таким образом, в среднем по группе были достигнуты целевые уровни АД: САД – 132,1 ± 4,5; ДАД – 84,1 ± 3,5 мм рт. ст.

Лечение АГ II степени (исходное ДАД > 95 мм рт. ст.) Бисогаммой в дозе от 5 до 7,5 мг в сутки в сочетании с Магнеротом (магния оротат; до 2 г в сутки) было эффективным у абсолютного большинства больных и приводило к статистически достоверному снижению ДАД на 15,6 ± 6,5 мм рт. ст.

На фоне лечения Бисогаммой у больных отмечалась нормализация липидного профиля (рис. 2): ИА в целом по группе снизился после 4–недельного лечения на 43,1 % (р < 0,001) преимущественно за счет увеличения уровня ХС ЛПВП на 29,7 % и снижения концентрации ХС ЛПНП на 34,5 % (р < 0,001). К концу исследования ИА снизился более чем в 2 раза. Аналогичная динамика ИА наблюдалась в исследованиях других авторов [7, 8, 10], что указывает на преимущество бисопролола в лечении АГ (метаболическая нейтральность) перед многими другими бета–адреноблокаторами, способными вызывать атерогенный сдвиг липидного профиля. За период 6–месячного наблюдения не было также зарегистрировано случаев патологического изменения углеводного профиля крови. Метаболическая нейтральность бисопролола (отсутствие атерогенного и диабетогенного эффектов) определяет ведущее место этого препарата в программе лечения метаболического синдрома.

В результате проведения лечения ААТ через 4 недели и 6 месяцев последовательно снижалась на 24,8 и 31,8 % по сравнению с исходными величинами, а ЭФПЭ возрастала на 17,4 и 19,7 %. Увеличение ЭФПЭ является, возможно, результатом антиатерогенных сдвигов в липидном профиле. Известно, что нарушение липидного состава эритроцитарных мембран рассматривается в качестве одной из причин снижения способности эритроцитов к деформации, нарушает их подвижность и текучесть крови в целом, что способствует повышению ПСС и АД. Снижение ААТ, отмечаемое на фоне применения бисопролола, косвенно свидетельствует о наличии в тромбоцитарной мембране бета–адренорецепторов. Использование бета–адреноблокаторов при лечении АГ сопровождается эффектом “успокоения” тромбоцитов, что делает их нечувствительными к катехоламинам. Это подтверждается результатами исследований ряда авторов и нашими наблюдениями.

ТКИМ в ОСА и ОБА за весь период наблюдения не отличалась от исходного уровня (р > 0,05) независимо от программы лечения, что свидетельствует о профилактическом эффекте Бисогаммы в отношении прогрессирования ремоделирования резистивных сосудов у больных АГ.

МЮ – косвенный показатель дилатационного резерва сосудов – претерпевал в ходе лечения Бисогаммой значительные изменения: в ОСА он последовательно уменьшался на 15,1 и 18,4 %, в ОБА – на 9,0 и 9,7 %. Подобная динамика свидетельствует об улучшении эластичности магистральных сосудов, что обусловлено, вероятно, снижением гемодинамического фактора давления на сосудистый эндотелий и улучшением его релаксационной функции.

Ранее у пациентов с АГ в возрасте 25–65 лет на фоне приема бисопролола было проведено исследование качественных и количественных показателей сексуальной функции с использованием анкет–опросников. Было отмечено достоверное улучшение таких параметров сексуальной жизни, как устойчивость эрекции во время коитуса, его продолжительность и сексуальная удовлетворенность [3].

Таким образом, бисопролол может рассматриваться в качестве оптимального препарата для лечения сердечно–сосудистых заболеваний на любом этапе сердечно–сосудистого континуума:

1. Доказана его эффективность по всем показаниям для применения  бета–адреноблокаторов.
2. Включен во все рекомендации по лечению АГ, ИБС, ХСН и т. д.
3. Имеет оптимальный фармакодинамический и фармакокинетический профиль биодоступности за счет высокой кардиоселективности и амфофильности.
4. Характеризуется хорошей переносимостью (табл. 3).
5. Улучшает сексуальную функцию [3, 7].
6. Обладает пролонгированным действием: возможность приема однократно в день.

Важным достоинством бисопролола является наличие у него антиишемического и антиаритмического эффектов.

Антиишемическое действие этого  бета–адреноблокатора объясняется снижением потребности миокарда в кислороде и как следствие – уменьшением ЧСС и силы сердечных сокращений в условиях блокады бета1–рецепторов миокарда. Бисопролол обеспечивает улучшение перфузии миокарда за счет одновременного уменьшения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения градиента давления, определяющего коронарную перфузию во время диастолы, кроме того, он увеличивает длительность диастолы.

По данным многоцентрового клинического исследования CIBIS II (более 55 тыс. больных), на фоне лечения бисопрололом частота приступов стенокардии уменьшилась на 89 %, а в 56 % случаев приступы прекратились. Частота развития ИМ и внезапной сердечной смерти при применении бисопролола была в 1,5 раза меньше, чем среди больных, получавших другие классы препаратов.

Антиаритмическое действие бисопролола, основанное на его способности уменьшать адренергические влияния на сердце, приводит к:

• уменьшению ЧСС (отрицательный хронотропный эффект);
• снижению автоматизма синусового узла, АВ–соединения и системы Гиса–Пуркинье (отрицательный батмотропный эффект);
• укорочению потенциала действия и рефрактерного периода в системе Гиса–Пуркинье (уменьшается интервал QT);
• замедлению проводимости в АВ–соединении и удлинению его эффективного рефрактерного периода, увеличению интервала РQ (отрицательный дромотропный эффект).

Бисопролол повышает порог возникновения фибрилляции желудочков при ИМ и может рассматриваться как средство профилактики фатальных аритмий в остром периоде инфаркта [4].

При включении бисопролола в лечение ХСН в нарастающей дозировке (от 1,5 до 10 мг) зарегистрировано снижение частоты обострений ХСН на 38 %, частоты госпитализации – на 20 %, частоты внезапной сердечной смерти – на 44 %.

Таким образом, при использовании в программе лечения АГ бисопролол (Бисогамма) обладает многоплановым действием: помимо прямого влияния на структуры сердечно–сосудистой системы он нормализует реологические свойства крови, снижает ААТ, повышает ЭФПЭ, уменьшает ИА, что в конечном итоге способствует более эффективной нормализации уровней САД и ДАД.