Введение

Задержка роста, обусловленная дефицитом соматотропного гормона (СТГ, гормон роста) – одна из актуальных проблем детской эндокринологии. В последние годы благодаря развитию методов молекулярного анализа достигнуты значительные успехи в изучении механизмов экспрессии и расшифровке структуры генов системы “СТГ – инсулиноподобные факторы роста (ИФР)”. С внедрением генно-инженерных методов синтеза человеческого СТГ (соматропина) кардинально изменилась судьба больных с гипофизарной карликовостью. Применение соматропина для лечения детей с дефицитом СТГ позволяет достичь нормального окончательного роста и обеспечить полноценную жизнь.

Человеческий СТГ секретируется соматотропными клетками аденогипофиза и представляет собой пептид, содержащий 191 аминокислоту. В крови циркулирует множество форм СТГ, из них 75 % приходится на мономерную форму СТГ с молекулярной массой 22000. Эта форма СТГ обладает максимальной биологической активностью и максимальным сродством к рецепторам СТГ. Секреция СТГ имеет импульсный характер с выраженным суточным ритмом. Основное количество СТГ секретируется в ночное время, в начале глубокого сна, что особенно выражено у детей.

СТГ – главный регулятор роста. Он стимулирует продольный рост костей, рост хряща, рост и дифференцировку внутренних органов и мышечной ткани. Сам по себе СТГ на рост не влияет: его эффекты опосредуются ИФР-I и ИФР-II, которые синтезируются, главным образом, в печени под влиянием СТГ.

Этиология и эпидемиология

Различают врожденный и приобретенный дефицит СТГ, органический (как результат внутричерепных повреждений разной этиологии) и идиопатический (при отсутствии какой-либо органической патологии гипоталамо-гипофизарной области). В зависимости от уровня нарушений секреции и действия СТГ различают гипофизарный дефицит (первичная патология гипофиза); гипоталамический дефицит (нарушения синтеза и секреции соматолиберина); периферическую резистентность к СТГ (дефекты рецепторов СТГ в тканях-мишенях).

Классификация причин дефицита

1. Наследственный:
   • изолированный дефицит СТГ: мутации гена СТГ (известно 4 вида мутаций), мутации гена рецептора соматолиберина;
   • множественный дефицит гормонов аденогипофиза (мутации генов РIT-1, POU1F1, PROP1, LHX3, LHX4).
2. Идиопатический дефицит соматолиберина
3. Дефекты развития гипофиза или гипоталамуса:
   • пороки развития срединных структур головного мозга (анэнцефалия, голопрозэнцефалия, септооптическая дисплазия);
   • дисгенезия гипофиза (врожденная аплазия, гипоплазия, эктопия).

• Опухоли гипоталамуса и гипофиза (краниофарингиома, гамартома, нейрофиброма, дисгерминома, аденома гипофиза).
• Опухоли других отделов головного мозга (например, глиома зрительного нерва).
• Травмы (черепно-мозговая травма, хирургическое повреждение ножки гипофиза).
• Инфекция и воспаление (менингит, энцефалит, аутоиммунный гипофизит).
• Супраселлярная киста, гидроцефалия, синдром пустого турецкого седла.
• Сосудистая патология (аневризма в области турецкого седла, инфаркт гипофиза).
• Облучение.
• Токсический побочный эффект химиотерапии.
• Инфильтративные заболевания (гистиоцитоз, саркоидоз).
• Транзиторный (конституциональные и психосоциальные причины).

• Дефекты рецепторов СТГ (синдром Ларона).
• Пострецепторные дефекты передачи сигнала СТГ.
• Мутации генов ИФР-I и рецептора ИФР-I.
• Биологически неактивный СТГ.
• Супраселлярная киста, гидроцефалия, синдром пустого турецкого седла.

Дефицит СТГ встречается с частотой 1 : 10000 – 1 : 15000. Наиболее распространен идиопатический дефицит СТГ (65–75 %), но по мере совершенствования методов диагностики доля детей с идиопатическим дефицитом СТГ уменьшается, а частота органических форм дефицита СТГ растет.

Диагностика

Анамнез

При сборе анамнеза учитывают:

• сроки появления задержки роста (пренатальная; постнатальная – в первые месяцы жизни, до 5 лет, после 5–6 лет);
• перинатальную патологию (асфиксия, респираторный дистресс-синдром, родовая травма);
• эпизоды гипогликемии (судороги, потливость, беспокойство, повышенный аппетит);
• семейный анамнез (случаи низкорослости и задержки полового развития у ближайших родственников);
• хронические заболевания, влияющие на рост (болезни желудочно-кишечного тракта, почек, сердечно-сосудистой системы, болезни крови, наследственные нарушения метаболизма, эндокринные болезни, болезни костей).

Осмотр

При осмотре обращают внимание на пропорции тела ребенка, черты лица, волосы, тембр голоса, вес, размеры полового члена. Исключают пангипопитуитаризм (по отсутствию симптомов дефицита других гормонов гипофиза – ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ, антидиуретического гормона). Наличие помимо низкорослости таких жалоб, как головная боль, нарушения зрения, рвота, позволяет заподозрить внутричерепную патологию. Детальный осмотр позволяет выявить наследственные синдромы, для которых характерна низкорослость (Шерешевского-Тернера, Рассела-Сильвера, Секкеля, Прадера-Вилли, Лоренса-Муна-Бидля, Гетчинсона-Гилфорда и др.); хондродисплазии (ахондроплазия и др.); эндокринные заболевания (врожденный гипотиреоз, гипофизарный синдром Кушинга, синдром Мориака); нарушения питания.

Распознавание многих редких синдромов задержки роста основано, главным образом, на типичном фенотипе.

Антропометрия

Оценка роста на момент обследования. Для каждого ребенка с задержкой роста педиатр должен строить кривую роста на процентильных таблицах роста и веса, составленных по данным измерений этих параметров в репрезентативной группе детей данной национальности. До двухлетнего возраста рост ребенка измеряют лежа, старше 2 лет – стоя, с помощью ростомера.

Прогноз роста. Для исключения диагностических ошибок большое значение имеет анализ кривой роста ребенка с учетом границ его окончательного роста, рассчитанных на основании среднего роста родителей. Если расчетный окончательный рост ребенка на момент осмотра, с учетом костного возраста, ниже предела рассчитанного интервала окончательного роста, следует говорить о патологической низкорослости. Задержка роста у детей с дефицитом СТГ усиливается с возрастом и к моменту установления диагноза рост у таких детей, как правило, более чем на 3 стандартных отклонения отличается от среднего в популяции для данного паспортного возраста и пола.

Скорость роста. Помимо абсолютных показателей роста, важным параметром является скорость роста. Это весьма чувствительный индикатор даже самых малых изменений динамики роста ребенка, который отражает как ростостимулирующие воздействия (например, на фоне лечения соматропином, половыми гормонами, левотироксином), так и тормозящие (например, при прогрессирующем росте краниофарингиомы). Скорость роста рассчитывают за 6 месяцев 2 раза в год. У детей с дефицитом СТГ скорость роста обычно ниже третьего процентиля и не превышает 4 см/г.

Пропорции тела. Оценка пропорций тела важна для исключения хондродисплазий. Существует множество форм скелетных дисплазий (остеохондродисплазия, диссоциированное развитие хряща и фиброзного компонента скелета, дизостозы и др.). Самая распространенная форма хондродисплазии – ахондроплазия.

Рентгенологические исследования

Определение костного возраста. Степень оссификации эпифизарных зон роста является важным критерием в диагностике карликовости и прогнозе конечного роста. Для дефицита СТГ характерно значительное отставание костного возраста от паспортного (более 2 лет).

Для определения костного возраста используют методы Гролиха и Пайла или Таннера и Уайтхауса. Наиболее популярен первый метод, основанный на сравнительной оценке рентгенограмм лучезапястного сустава со стандартами Radiographic Atlas of Skeletal Development of the Hand and Wrist (Greulich W.W., Pyle S.I., 2nd Ed., Stanford University Press, 1959). Показатели скорости роста и костного возраста являются одним из дифференциально-диагностических признаков гипофизарной карликовости и конституциональной задержки роста и полового развития.

Рентгенография черепа. Рентгенологическое исследование черепа проводят для оценки формы и размеров турецкого седла и состояния костей черепа. При дефиците СТГ турецкое седло нередко малых размеров. При краниофарингиоме наблюдаются характерные изменения турецкого седла: истончение и порозность стенок, расширение входа, супраселлярные или интраселлярные очаги обызвествления. При повышенном внутричерепном давлении видно усиление пальцевых вдавлений, расхождение черепных швов.

КТ и МРТ головного мозга. Морфологические и структурные изменения при дефиците СТГ включают гипоплазию гипофиза, разрыв или истончение гипофизарной ножки, эктопию нейрогипофиза, пустое турецкое седло. КТ и МРТ показаны при подозрении на любую внутричерепную патологию (объемное образование). Целесообразно более широкое, чем ранее, использование МРТ у детей перед началом лечения соматропином с целью исключения объемного образования даже при отсутствии неврологической симптоматики.

Лабораторная диагностика

Однократное измерение СТГ в крови не имеет диагностического значения вследствие импульсного характера секреции СТГ и вероятности получения крайне низких (нулевых) базальных значений даже у здоровых детей. В связи с этим используются другие методы – изучение ритма секреции СТГ, оценка стимулируемой секреции СТГ, измерение уровней ИФР и ИФР-связывающих белков, измерение экскреции СТГ с мочой.

Оценка ритма и интегрированной суточной секреции СТГ. Диагностическим критерием дефицита СТГ считается суточная спонтанная интегрированная секреция гормона менее 3,2 нг/мл. Высокоинформативно также определение интегрированного ночного пула СТГ, который у детей с дефицитом СТГ составляет менее 0,7 нг/мл. Поскольку спонтанную суточную секрецию СТГ можно исследовать только с помощью специальных катетеров, позволяющих получать пробы крови каждые 20 минут в течение 12–24 часов, данный метод в клинической практике широко не используется.

Стимуляционные пробы. Эти пробы основаны на способности разных веществ стимулировать секрецию и выброс СТГ соматотропными клетками. Наиболее распространены пробы с инсулином, клонидином, соматорелином, аргинином, леводопой, пиридостигмином. Любой из перечисленных стимуляторов вызывает значительный выброс СТГ (свыше 10 нг/мл) у 75–90 % здоровых детей. Полный дефицит СТГ диагностируют при его уровне после стимуляции менее 7 нг/мл, частичный дефицит – при уровнях от 7 до 10 нг/мл. Пробу с соматорелином проводят с целью дифференциальной диагностики между первичным гипофизарным и гипоталамическим дефицитом СТГ. Применяются и комбинированные стимуляционные пробы: леводопа + пропранолол, глюкагон + пропранолол, аргинин + инсулин, соматорелин + атенолол; прогестагены + инсулин + аргинин.

Для одновременной оценки нескольких гипофизарных функций удобно проводить комбинированные пробы с разными стимуляторами и разными либеринами: инсулин + протирелин + гонадорелин, соматорелин + протирелин + гонадорелин, соматорелин + кортикорелин + гонадорелин + протирелин. Например, при пробе с соматорелином, протирелином и гонадорелином низкие базальные уровни тиреотропного гормона и свободного тироксина в сочетании с отсутствием или заторможенным выбросом тиреотропного гормона говорят о сопутствующем вторичном гипотиреозе, а отсутствие выброса гонадотропинов в ответ на гонадолиберин в сочетании с низкими базальными уровнями этих гормонов указывает на вторичный гипогонадизм.

Необходимое условие проведения стимуляционных проб – эутиреоз. Сниженная реакция на стимуляцию наблюдается у детей с ожирением. Все пробы проводят натощак, в положении лежа. Обязательно присутствие врача. Противопоказанием для проведения пробы с инсулином является гипогликемия натощак (уровень глюкозы крови менее 3,0 ммоль/л), надпочечниковая недостаточность, а также наличие в анамнезе эпилепсии или текущая терапия противоэпилептическими препаратами. При пробе с клонидином возможны падение артериального давления и выраженная сонливость. Проба с леводопой в 20–25 % случаев может сопровождаться тошнотой и рвотой.

Экскреция СТГ с мочой. Для диагностики дефицита СТГ у детей в последние годы рекомендуется измерение экскреции СТГ с мочой. Преимущества метода состоят в безболезненном взятии материала и возможности неограниченного повтора анализа. Экскреция СТГ с мочой у здоровых детей значительно выше, чем у детей с дефицитом СТГ и идиопатической задержкой роста. Ночная экскреция СТГ с мочой коррелирует с суточной экскрецией, в связи с чем целесообразно исследовать только утреннюю порцию мочи. Вместе с тем данный метод оценки секреции СТГ еще не стал рутинным в клинической практике. Это связано с тем, что концентрации СТГ в моче очень малы (ниже 1 % от уровня СТГ в крови) и для их измерения требуются чувствительные методы, а также с наличием значительного числа интерферирующих факторов, таких как нарушения функции почек.

Измерение ИФР и ИФР-связывающих белков. Уровни ИФР-I и ИФР-II – наиболее значимые показатели в диагностике дефицита СТГ у детей. Дефицит СТГ четко коррелирует со сниженными уровнями ИФР-I и ИФР-II в плазме крови. Высокоинформативным показателем является также уровень ИФР-связывающего белка типа 3 (ИФРСБ-3). Его уровень в крови снижен у детей с дефицитом СТГ.

Диагностика резистентности к СТГ (синдрома Ларона)

Молекулярная основа этого синдрома – генетические дефекты рецепторов СТГ. Клиническая картина при синдроме Ларона близка к таковой при гипофизарной карликовости, но имеет ряд отличий:

• высокую степень задержки роста с рождения;
• костный возраст отстает от паспортного, но опережает костный возраст для роста на момент обследования;
• пубертатный период начинается в относительно нормальные сроки примерно у половины больных;
• возможны пубертатные ускорения роста;
• частые приступы гипогликемии в раннем детстве;
• высокую частоту врожденных пороков развития.

Гормональный статус у детей с синдромом Ларона включает высокий или нормальный базальный уровень СТГ, повышенную реакцию СТГ при стимуляционных пробах, низкие уровни ИФР-I, ИФР-II и ИФРСБ-3. Для диагностики синдрома Ларона используют стимуляционную пробу для оценки секреции ИФР-I. Эта проба заключается во введении соматропина в течение 4 дней и определении уровней ИФР-I и ИФРСБ-3 до первой инъекции соматропина и через день после завершения пробы. У детей с синдромом Ларона, в отличие от детей с гипофизарной карликовостью, уровни ИФР-I и ИФРСБ-3 на фоне стимуляции не возрастают. Лечение больных с синдромом Ларона соматропином неэффективно, для этих целей предлагается использовать рекомбинантный ИФР-I.

Лечение

Обобщенный алгоритм заместительной гормональной терапии у детей с дефицитом СТГ и других гипофизарных гормонов представлен в табл. 1.

До 1985 г. во всех странах для заместительной терапии дефицита СТГ использовались препараты этого гормона, полученные путем экстракции из гипофизов трупов людей. С 1985 г., после регистрации в ряде стран (США, Франция, Великобритания) случаев болезни Крейтцфельда-Якоба, использование таких препаратов было официально запрещено.

С этого момента для лечения детей с дефицитом СТГ используются исключительно генно-инженерный СТГ – соматропин. В настоящее время в России прошли клинические испытания и разрешены к использованию следующие препараты соматропина: Генотропин, Нордитропин Симплекс, Сайзен и Хуматроп.

Дозы и режимы введения соматропина

При лечении гипофизарной карликовости у детей существует четкая связь “доза – ростостимулирующий эффект”, особенно выраженная в первый год лечения. Рекомендуемая стандартная доза соматропина при лечении классического дефицита СТГ составляет 0,1 МЕ/кг/сут (0,033 мг/кг/сут) подкожно, ежедневно в 20.00–22.00. Места введения: плечи, бедра, передняя брюшная стенка. Кратность введения составляет 6–7 инъекций в неделю. Считается, что данный режим примерно на 25 % эффективнее, чем 3 внутримышечные инъекции в неделю.

Показания и противопоказания

Показанием для назначения соматропина считается подтвержденный лабораторными и инструментальными диагностическими методами дефицит СТГ гипофизарного или гипоталамо-гипофизарного генеза. Лечение продолжают до закрытия зон роста или до достижения социально приемлемого роста.

Соматропин не назначают при закрытых зонах роста, злокачественных новообразованиях, прогрессирующем увеличении внутричерепных опухолей. Относительным противопоказанием является сахарный диабет. До начала лечения внутричерепные повреждения должны быть устранены, а противоопухолевая терапия завершена.

Эффективность лечения соматропином

Скорость роста в начале пубертатного периода определяет конечный рост пациента. Поэтому лечение соматропином должно быть направлено на нормализацию роста к началу пубертата. Для достижения расчетного окончательного роста необходимы раннее выявление и раннее начало лечения дефицита СТГ.

Эффективность лечения соматропином зависит не только от дозы и режима его введения, но и от статуса больного до начала терапии. Клинические данные свидетельствуют о том, что в целом эффективность лечения выше у детей младшего возраста, с меньшей скоростью роста до лечения, с большей задержкой роста и костного созревания, с большим дефицитом СТГ.

Лечение соматропином обычно прекращают при достижении скорости роста менее 2 см/год или при костном возрасте более 14 лет у девочек и более 16–17 лет у мальчиков.

Критерием эффективности терапии является увеличение скорости роста в несколько раз от исходной. Максимальная скорость роста – от 8 до 15 см/г – отмечается в первый год лечения, особенно в первые 3–6 месяцев. На втором году лечения скорость снижается до 5–6 см/г. Показатели скорости роста на втором и третьем годах терапии достоверно не различаются.

Опыт детской клиники Эндокринологического научного центра РАМН по лечению детей с гипофизарной карликовостью разными генно-инженерными препаратами СТГ [1, 2] и огромный опыт зарубежных эндокринологов [3–6] свидетельствуют о высокой эффективности заместительной терапии соматропином. При рано начатом и регулярном лечении удается достичь прогнозируемого роста. Детям с пангипопитуитаризмом помимо лечения соматропином необходима сопутствующая заместительная терапия другими гормонами по показаниям (см. табл. 1).

Известно, что окончательный рост у детей с сочетанным дефицитом СТГ и гонадотропинов больше, чем у детей с изолированным дефицитом СТГ. Это объясняется задержкой полового созревания и, как следствие, замедлением закрытия эпифизарных зон роста при вторичном гипогонадизме. Поэтому спонтанное или индуцированное половыми гормонами пубертатное развитие и связанное с ним ускоренное созревание костей расценивается многими авторами как фактор, снижающий эффективность соматропина и уменьшающий окончательный рост. В связи с этим оправдано искусственное притормаживание полового созревания у детей с изолированным дефицитом СТГ путем комбинированного применения в начале пубертатного периода соматропина и длительно действующих аналогов гонадолиберина. Исходя из тех же соображений, у детей с множественным дефицитом гормонов гипофиза при поздно начатом лечении соматропином половое созревание стимулируют как можно позже, по возможности после достижения прогнозируемого роста.

Помимо увеличения линейного роста, в процессе терапии соматропином отмечаются положительные сдвиги в гормональном, метаболическом, психическом статусе больных. Анаболический, липолитический и контринсулярный эффекты соматропина проявляются увеличением мышечной силы, улучшением почечного кровотока, повышением сердечного выброса, увеличением всасываемости кальция в кишечнике и минерализации костей. В крови снижаются уровни липопротеидов низкой плотности, увеличиваются в пределах нормы уровни щелочной фосфатазы, фосфора, мочевины, свободных жирных кислот. Повышается жизненный тонус пациентов, значительно улучшается качество их жизни. Дети охотно принимают лечение, многие делают инъекции самостоятельно.

Рекомендации по наблюдению за детьми, получающими лечение соматропином, представлены в табл. 2.

Побочные эффекты соматропина

Риск новообразований

В начале использования соматропина высказывались предположения о повышении риска рецидивов у детей, ранее леченых по поводу злокачественных новообразований (лейкозов и опухолей мозга). Однако до настоящего времени нет никаких данных о том, что лечение соматропином повышает риск рецидивов у детей с опухолями мозга. Рецидивы на фоне терапии соматропином после лечения лейкозов всегда ассоциированы с другими показателями плохого прогноза. Также отсутствуют доказательства, что лечение соматропином повышает риск лейкоза у детей с идиопатическим дефицитом СТГ при отсутствии других дополнительных факторов риска. Дети с дефицитом СТГ, обусловленным органической патологией (объемные процессы мозга), должны тщательно обследоваться на предмет ее прогрессирования или рецидива. Дети после вмешательств по поводу опухолей мозга, получающие соматропин, должны наблюдаться онкологом и нейрохирургом.

Иммунологические нарушения

Ранее при использовании гипофизарных и метионил-содержащих препаратов СТГ у 30–40 % детей с гипофизарной карликовостью образовывались антитела к СТГ. В связи с этим одним из осложнений лечения дефицита СТГ было снижение скорости роста у детей с высоким уровнем антител к СТГ. Использование генно-инженерных препаратов последнего поколения приводит к образованию антител к СТГ лишь в единичных случаях.

Влияние на углеводный обмен

Лечение детей с дефицитом СТГ соматропином не повышает риск сахарного диабета. Тем не менее при длительном лечении рекомендуется периодически контролировать состояние углеводного обмена (см. табл. 2). При продолжительном применении больших доз соматропина у детей без классического дефицита СТГ и с сопутствующим сахарным диабетом возможно усугубление течения последнего. Имеются сообщения о том, что лечение соматропином нормализует уровни глюкозы натощак у детей, склонных к гипогликемии.

Влияние на гормональный статус

Лечение соматропином может провоцировать клиническое проявление скрытого гипотиреоза. На фоне длительного лечения препаратом возможно развитие субклинического или тяжелого гипотиреоза. В связи с этим необходим контроль функционального состояния щитовидной железы.

Выраженные побочные эффекты

При лечении соматропином очень редки. Они включают доброкачественную внутричерепную гипертензию, препубертатную гинекомастию, артралгию, задержку жидкости. Для их выявления достаточны тщательно собранный анамнез и внимательный осмотр. Для устранения побочных эффектов может потребоваться временное снижение дозы либо временная отмена соматропина.

Благодаря практически неограниченным возможностям получения соматропина показания к его применению значительно расширились и в настоящее время не ограничиваются только рамками лечения гипофизарной карликовости. Имеются данные об эффективности соматропина при лечении детей с внутриутробной задержкой роста, семейной низкорослостью, синдромами Шерешевского-Тернера, Рассела-Сильвера, Прадера-Вилли, Нунан, анемией Фанкони, гипофизарным синдромом Кушинга, гликогенозами, хондродисплазией, состоянием после облучения по поводу лейкозов и опухолей мозга, после трансплантации почки, с хронической почечной недостаточностью.