Канглайт: значение в онкологии


Ли Дапенг , А.Ю. Барышников

Канглайт: значение в онкологии

Канглайт эмульсия для внутривенного введения – новый противоопухолевый препарат нового типа из семян Semen Coicis. Канглайт эффективен при лечении первичных злокачественных опухолей легкого, печени, молочной железы, органов желудочно-кишечного тракта. Канглайт вызывает торможение роста и некроз опухолей, существенно поднимает иммунные функции и улучшает качество жизни. Канглайт значительно усиливает терапевтический эффект химиотерапии и лучевой терапии, ослабляет их токсическое действие. На поздних стадиях рака Канглайт успешно противостоит кахексии, облегчает боли. Применение Канглайта перед операцией может вызвать некроз опухоли, увеличивая положительный эффект хирургического вмешательства Препарат не токсичен для сердца, печени, почек, системы кроветворения. Канглайт уже длительное время используется в Китае, где лечение этим препаратом получили более 300 тыс. больных. Исследования, проведенные в российских онкологических центрах, показали высокую эффективность Канглайта при немелкоклеточном раке легкого, особенно в комбинации с гемцитабином. Препарат разрешен для клинического применения в России.

Введение

В 1976 г. профессор Ли Дапенг, автор разработки Канглайт и соавтор настоящей статьи, начал системные исследования лекарственных трав, экстракцию и очистку их активных компонентов, разработку технологий их производства, контроля качества и фармакологического тестирования. Эти труды привели к созданию противоопухолевого препарата нового типа – Канглайт эмульсии для внутривенного введения (КЛ). КЛ получают из семян китайского растения Semen Coicis методом экстракции активных противоопухолевых компонентов по современной технологии. Препарат представляет собой липидную ультраэмульсию для внутривенного и внутриартериального введения.

В 1995 г. КЛ получил сертификат Нового лекарственного средства Государственного фармакопейного комитета Китая (SDA) и Министерства общественного здоровья Китая, в 1997 г. – официальное разрешение на производство и продажу, а в 2003 г. разрешен к применению на территории РФ Минздравом России. По объему продаж КЛ был признан первым в списке противоопухолевых препаратов на внутреннем рынке Китая в течение многих лет. Он также был удостоен правительством Китая наименования “Ключевой новый препарат государственного масштаба”. КЛ успешно применялся в терапии злокачественных опухолей, таких как рак легкого, печени, желудка, пищевода, кишечника, поджелудочной железы, почек, яичников; лимфомы, лейкоза у более чем 300 тыс. больных.

Изучение фармакодинамики

Ли Биншен и соавт. провели детальное фармакологическое изучение КЛ. Их исследования показали, что in vitro КЛ обладает сильным цитостатическим действием на многие опухолевые клеточные линии, такие как лейкозы мышей Р388 и L1210, рак шейки матки человека Hela S3, рак кишечника человека М7609 [1]. Подавляющая концентрация IC50 КЛ на этих моделях составляет 15,1, 28,8, 12,5 и 11,9 мкл/мл соответственно. Если концентрация КЛ превышает 50 мкл/мл, размножение клеток этих линий почти полностью блокируется. В экспериментах на животных было показано, что КЛ оказывает сильное дозозависимое ингибирующее действие на клетки карциномы легких Льюиса, метастазирующей меланомы В16, саркомы W256 [2]. У бестимусных мышей с ксенотрансплантатами карциномы печени QGY, которым десятикратно вводили 25 мл/кг КЛ внутривенно, индекс гибели клеток составил 83,3 %. В других опытах мышам Nude с перевитыми опухолями рака легкого человека SPC, карциномы кишечника человека М7609, карциномы молочной железы человека Всар–37 вводили 25 мл/кг КЛ внутривенно. Рост опухолей подавлялся на 62,4, 57,2 и 50 % соответственно [3, 4]. Для клеток человеческой карциномы яичников линии ЗАО IC50 составлял 47 мкг/мл.

КЛ, подобно лентинану, существенно стимулирует пролиферацию лимфоцитов селезенки мышей in vitro. Наблюдается линейная зависимость стимуляции пролиферации от концентрации КЛ. Подобным же образом КЛ стимулирует пролиферацию лимфоцитов селезенки у мышей с лейкозом L1210 in vivo, при этом эффект усиливается с увеличением дозы. КЛ повышал активность NK–клеток у мышей с лейкозом L1210; необходимая для активации NK–клеток доза КЛ составила 25 мг/кг. Активация интерлейкина–2 (ИЛ–2) у мышей с перевитыми опухолями при введении 10 мг/кг КЛ оказалась почти в 2,5 раза выше, чем под действием лентинана. В дозах 6,25 и 12,5 мл/кг КЛ стимулирует фагоцитарную активность макрофагов. КЛ также стимулирует секрецию ИЛ–1 макрофагами.

При комбинации КЛ (20 мл/кг) с малыми дозами циклофосфамида (10 мг/кг) индекс гибели клеток солидной опухоли W256 составил 72,4 %, тогда как индекс гибели клеток при монотерапии циклофосфамидом был равен 38,6 %. КЛ (25 мл/кг) в комбинации с митоксантроном (2 мг/кг) увеличивал индекс гибели с 50 % (митоксантрон) до 67 %. В то же время при комбинации КЛ с химиотерапией (ХТ) уменьшается подавление костного мозга, лейкоцитоз, купируются расстройства функции печени и почек. Эти эксперименты подтверждают, что комбинация КЛ с ХТ может не только увеличивать терапевтический эффект, но и существенно снижать токсичность.

Экспериментальные исследования механизма противоопухолевого действия КЛ

КЛ дозозависимым образом тормозит пролиферацию клеток К562. При обработке 1 мкг/мл КЛ в течение 48 часов доля клеток в фазах S и G2+M существенно увеличивалась, в то время как доля клеток в фазе G1 сокращалась. При увеличении дозы КЛ до 5 мкл/мл процент клеток в фазе S уменьшался, а доля клеток в фазе G2+M фазе возрастала. При увеличении дозы КЛ до 10 мкг/мл доля клеток в фазе S уменьшалась до 11,6 % по сравнению с контролем, а доля клеток в фазе G2+M увеличивалась в 11 раз. При дозе 50 мкл/мл все клетки погибали. Приведенные выше результаты показывают, что механизм действия КЛ заключается в блокировании клеточного цикла на границе G2 и митоза, что приводит к уменьшению числа клеток, входящих в фазы G0 и G1, снижению доли клеток в фазе S и митозе, что вызывает апоптоз клеток [6].

Методом TUNEL и с помощью аннексина V было показано, что инкубация эритробластных клеток линии К562 и клеток карциномы кишечника линии SW1116 с 10 мкл/мл КЛ индуцирует апоптоз [7].

Ангиогенез является основой быстрого роста и метастазирования злокачественных опухолей [6]. Клетки дуги аорты культивировали в бессывороточной культуральной среде DMEM/Ham F12 в трехмерном геле 28 суток. Результаты показали, что КЛ существенно ингибирует образование новых кровеносных сосудов и увеличивает скорость деградации сосудов, входящих в фазу регресса. Ингибирующий эффект КЛ был намного выше, чем у витамина Е. Результаты показывают, что ингибирование ангиогенеза опухоли является одним из механизмов противоопухолевого действия КЛ.

Раковая кахексия – одно из основных осложнений у больных в тяжелых стадиях опухолевых заболеваний, приводящих к гибели более 50 % пациентов. Ли Тонгду и соавт. создали модель кахексии, перевивая мышам опухоль LA795 (мышиная аденокарцинома легких), и наблюдали потерю веса, снижение потребления пищи, развитие опухолей. Мышам давали КЛ с пищей в течение недели. У леченых мышей вес восстанавливался и, хотя и отличался от веса здоровых мышей, был значительно выше, чем у кахектичных животных (р < 0,01). После лечения рост опухолей прекратился, и продолжительность жизни увеличилась. Лабораторные исследования содержания цитокинов, ассоциированных с кахексией, показали, что уровень ИЛ–6 в сыворотке леченых КЛ мышей не только не снизился, но, напротив, сильно вырос и более чем в 2 раза превысил таковой в контрольной группе.

Множественная лекарственная устойчивость – одна из важных причин неэффективности ХТ рака. Использование комбинации КЛ с доксорубицином показало, что эта комбинация преодолевает резистентность в линии К–562.

Результаты описанных исследований свидетельствуют о том, что механизм противоопухолевого действия КЛ заключается в задержке клеточного цикла на границе фазы G2 и митоза, ингибировании ангиогенеза в опухолях, регуляции уровня цитокинов в крови, преодолении множественной лекарственной устойчивости, цитостатическом и цитотоксическом эффектах, ингибировании роста и метастазирования опухолей.

Клинические исследования КЛ

Клинические исследования в Китае

Фаза III клинических исследований КЛ, которая началась в Китае в 1995 г., стала ключевой. В течение 10 лет были проведены широкомасштабные клинические исследования, которые включали 7 клинических протоколов, 1408 историй болезни.

Применение КЛ при первичных злокачественных опухолях легких. Эти исследования проводились под руководством профессора Пяо Бинкуй в больнице Гуан Анмень Академии традиционной китайской медицины [7]. Терапевтический эффект (полная ремиссия + частичная ремиссия) у больных, получавших монотерапию КЛ, составил 12,2 % (26 из 214 больных); в группе контрольной ХТ (схемы митомицин/винбластин/цисплатин – MVP и этопозид/цисплатин – EP) эффект составил 14,3 % (13 из 91 больных). Обнаружили также, что такие симптомы, как кашель, кровохарканье, боль в груди, лихорадка, слабость и анорексия, ослаблялись после лечения КЛ. Кроме того, обнаружили, что КЛ проявляет иммуностимулирующие свойства: увеличивает активность NK–клеток и повышает уровень ИЛ–2, улучшает соотношение субпопуляций Т–лимфоцитов и восстанавливает картину периферической крови. Токсических эффектов КЛ не было выявлено.

Комбинированное применение КЛ и ХТ при немелкоклеточном раке легкого. Эффективность комбинированного применения КЛ и ХТ (схема MVP) исследовали под руководством профессора Чу Датон в онкологической клинике Китайской АМН [8]. Терапевтический эффект у больных, получавших комбинированное лечение, составил 45 % (18 из 40 больных); в группе контрольной ХТ – 22 % (7 из 32 больных). Этот результат подтверждает синергизм действия КЛ в комбинации с ХТ, который значительно увеличивает терапевтический эффект химиопрепаратов в лечении немелкоклеточного рака легкого. Под руководством профессора Чу Датун сейчас проводятся многоцентровые сравнительные клинические испытания КЛ и ХТ (схема гемцитабин/цисплатин – GP) при лечении немелкоклеточного рака легкого. По предварительным данным, эффект при лечении КЛ + GP составляет 37,5 % (6 из 16 больных), а при использовании только схемы GP – 15,4 % (2 из 13 больных).

Применение КЛ при первичных злокачественных опухолях печени. Исследование терапевтического эффекта КЛ при лечении первичного рака печени было выполнено под руководством профессора Ли Пейвень в Пекинской больнице японо–китайской дружбы [9]. Терапевтический эффект монотерапии КЛ составил 11,4 %, а в группе ХТ (схема цисплатин + адромицин + фторурацил) – 9,8 % (различия недостоверны). Лечение КЛ существенно облегчало симптомы заболевания. Общая эффективность КЛ составила 90 %. Кроме того, КЛ улучшал качество жизни больных и усиливал иммунитет. Также было показано, что КЛ не угнетает костный мозг, не нарушает функции печени и почек. Побочные эффекты, такие как тошнота и лихорадка, были умеренными и спонтанно исчезали.

Комбинированное применение КЛ и интервенционной ХТ при первичных злокачественных опухолях печени и легких. Введение химиопрепаратов путем канюлизации артерии – быстро развивающийся в последние годы метод лечения новообразований. Однако часто больные не выдерживают введения больших доз химиопрепаратов из–за их высокой токсичности и побочных эффектов. Было проведено многоцентровое исследование применения КЛ при интервенционной ХТ (ИХТ) первичного рака печени и первичного рака легкого. Выборочные контролируемые клинические наблюдения включили 198 случаев первичного рака печени. Терапевтический эффект КЛ и ИХТ составил 69,2 % (90 из 130 больных), а эффективность одной ИХТ – 38,2 % (26 из 68 больных). Улучшение состояния у больных в группе КЛ + ИХТ выражалось в повышении баллов по шкале Карновского, восстановлении веса и иммунитета, количества периферических лейкоцитов [10].

Комбинация КЛ с лучевой терапией злокачественных опухолей. Комбинация КЛ с лучевой терапией была изучена профессором Шен Веуджиан и соавт. в клинике Пекинского медицинского университета. Сто девяносто больных с разными злокачественными опухолями (раком легкого, дыхательных путей, пищевода и др.) разделили на 2 группы: комбинация КЛ с лучевой терапией (104 пациента) и лучевая терапия (86 пациентов). Больным 1–й группы вводили КЛ внутривенно по 100 мл/сут, всего было введено 2000 мл препарата. Во 2–й группе применили облучение в общей дозе 60 Гр (по 2 Гр 1 раз в сутки, 5 раз в неделю). Терапевтический эффект в 1–й группе составил 82,2 %, во 2–й – 60,4 % [11].

Комбинация КЛ с хирургическим лечением злокачественных опухолей. Профессор Фу Ю в Пекинском госпитале заболеваний грудной клетки, профессор Зан Нуган в онкологической клинике Китайской АМН и профессор Ху Гуанвей в онкологической больнице Пекина провели совместное исследование по лечению больных КЛ в комбинации с хирургическим вмешательством. КЛ вводили внутривенно в дозе 200 мл 1 раз в сутки в течение 10 дней, затем делали перерыв на 3–7 дней, после чего больным проводили хирургическое вмешательство. Исследование удаленной опухолевой ткани показало, что у больных, получавших КЛ, в опухоли обнаруживалась большая зона некроза. В 62,2 % случаев (28 из 45 больных) некроз опухоли достиг 25 %. В группе больных, не получавших КЛ, некроз опухоли наблюдался в 26,6 % случаев (8 из 30 больных). Доля больных, у которых некроз опухоли достиг 50 %, в группе КЛ составила 28,9 % (13 из 45 больных), а в контрольной группе – 13,3 % (4 из 30 больных) [12].

Обезболивающий эффект КЛ и повышение качества жизни больных на поздних стадиях опухолевых заболеваний. Профессор Ли Тунгду и соавт. провели III фазу клинических испытаний КЛ и оценили его влияние на болевой синдром и улучшение качества жизни у 376 больных с IV стадией рака легкого, печени, молочной железы или органов желудочно–кишечного тракта, предъявлявших жалобы на сильные боли. КЛ ослаблял боль у 80,5 % больных. При этом умеренная боль облегчалась в 100 % случаев (62 из 62 больных), боль средней интенсивности – в 86,2 % (131 из 152 больных), сильная боль – в 62,3 % (71 из 114 больных). Боль постепенно уменьшалась с 1–3 дня введения КЛ. Девяносто шесть больных исходно использовали наркотические анальгетики. У 31 пациента доза морфина снизилась в процессе терапии КЛ, а в конце курса морфин был отменен. Ослабление боли сохранялось в течение 1–7 дней после прекращения введения КЛ. Среди больных, получавших КЛ, 92 % имели более высокие показатели по шкале Карновского. В 76,6 % случаев индекс Карновского увеличился более чем на 20 %. Масса тела увеличилась у 42,3 % больных и стабилизировалась у 52,1 %.

Клинические исследования в США

В марте 2001 г. было получено разрешение FDA на проведение I фазы клинических испытаний КЛ в Центре онкологических исследований Ханцмен. Задачей испытаний являлась проверка по американским стандартам безопасности применения и фармакодинамики КЛ. В исследование были включены 16 больных с верифицированными злокачественными опухолями III–IV стадии, включая немелкоклеточный рак легкого, рак пищевода, предстательной железы, щитовидной железы, поджелудочной железы и др. Характеристика больных: 12 мужчин, 4 женщины; средний возраст – 67 лет, вес 60–80 кг, средний балл по шкале Карновского – 70. К началу лечения КЛ 10 пациентов получали лучевую терапию, ХТ или комбинацию лучевой терапии и ХТ. Терапевтический эффект был слабым или отсутствовал. Расчетная продолжительность жизни составляла 3–6 месяцев.

Больные получали КЛ в 5 разных дозах (100–500 мл/сут) курсами продолжительностью 3 недели; каждый пациент получил от 2 до 6 курсов, интервал между курсами составлял 3–5 дней.

Безопасность КЛ в дозе 300 мл/сут оценивали у 15 больных. У одного пациента выявили токсичность II степени, у остальных КЛ не проявлял токсичности. Максимальную переносимую дозу КЛ не определяли. Больные хорошо переносили все дозы, включая 500 мл/сут (эта доза в 2 раза превышает максимальную дозу, применяемую в Китае). У 11 из 16 пациентов оценивали состояние опухолей после терапии. Размеры опухоли не уменьшились ни у одного больного, у 8 (72 %) – была отмечена стабилизация, у 2 (18 %) – увеличение размеров опухоли. У 6 из 16 больных за время испытания увеличился вес. У 11 (78,6 %) пациентов отмечена стабилизация или повышение балла по шкале Карновского. Наблюдение после терапии КЛ показало, что у большинства больных увеличилась продолжительность жизни: у 11 (69 %) – более 6 месяцев, у 7 (43,7 %) – более 12, у 4 (25 %) – более 18, у 2 (12,5 %) – более 24. Самая большая продолжительность жизни отмечена у больного раком поджелудочной железы, она составила 25,5 месяца.

Результаты этого испытания доказали, что КЛ безопасен, стабилизирует рост опухолей, облегчает боль, увеличивает вес, повышает качество жизни и общее состояние здоровья, увеличивает продолжительность жизни. Результаты данного исследования совпадают с результатами испытаний монотерапии КЛ, проведенных в Китае.

Клинические исследования в России

По решению Министерства здравоохранения РФ II фаза клинических испытаний КЛ проводилась в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и Российском научном центре рентгенологии Минздрава России.

Монотерапия КЛ. В это исследование были включены 25 нелеченых больных с диагнозом “немелкоклеточный рак легкого”. Характеристика пациентов: 19 мужчин, 6 женщин; средний возраст – 58 лет; оценка общего состояния больных по шкале ECOG: 0 – 1 пациент, 1 – 16, 2 – 8. Гистологические исследования выявили у 17 больных плоскоклеточный рак, у 8 – аденокарциному. Стадия IIIA – 1 больной, IIIB – 8, IV – 16. Все пациенты получали КЛ в дозе 200 мл/сут в виде внутривенной инфузии за 90 минут двумя циклами по 3 недели с интервалом в 1 неделю. Терапевтический эффект оценили у 23 больных. Полная ремиссия наблюдалась у 5 пациентов (21,7 %), стабилизация опухолей – еще у 5, прогрессия – у остальных 13 больных (56,6 %). Таким образом, доля больных с ремиссией либо стабилизацией составила 43,4 %. Токсичность оценивали у всех 25 больных. У двоих наблюдалась лихорадка (> 38 оС), у одного – аллергическая сыпь, у троих – временное повышение трансаминаз, у двоих – небольшие головокружения. Иммунный статус изучали у 11 больных. У 8 пациентов увеличилось содержание антигенов CD38 и CD50, у 7 – CD3, CD4, CD5, HLA–DR, у 6 – CD7, CD95, CD4/CD8 и повысилась активность NK–клеток, у 5 – CD25, IgA, IgM и CD95, который играет ключевую роль в индукции апоптоза.

Последовательное применение КЛ и ХТ. В этой части исследования использовались схемы EP и GР. После 2 циклов терапии КЛ (200 мл/сут) больные получали 2 цикла ХТ. В группу КЛ + ЕР были включены 9 больных немелкоклеточным раком легкого. Полная ремиссия наблюдалась у 2 (22,2 %) пациентов, стабилизация опухоли – у 4 (44,4 %), прогрессирование – у 3 (33,3 %). Таким образом, доля больных с ремиссией либо стабилизацией составила 66,6 %. Средняя продолжительность жизни составила 263 дня. В группу КЛ + GP включили 6 больных немелкоклеточным раком легкого. Полная ремиссия наблюдалась у 2 (33,3 %) пациентов, стабилизация опухоли – у 4 (66,6 %). Таким образом, доля больных с ремиссией либо стабилизацией составила 100 %. Все больные живы до настоящего момента, максимальная продолжительность жизни составляет 480 дней.

Комбинация КЛ и ХТ. В период с февраля по июль 2003 г. были проведены исследования терапевтического эффекта и безопасности комбинации КЛ и ХТ по схеме GP у 7 нелеченых больных немелкоклеточным раком легкого тяжелых стадий с метастазами. Характеристика больных: 4 мужчин, 3 женщины; возраст 42–74 года; оценка общего состояния больных по шкале ECOG: 1 – 6 пациентов, 2 – 1 пациент; оценка по шкале Карновского: 1 больной – 90, 4 – 80, 2 – 70. Гистологические исследования выявили аденокарциному у 6 больных, плоскоклеточный рак – у 1 больного. Стадия IIIB имела место у 3 пациентов, стадия IV – у 4. Больные получили 4 цикла терапии КЛ + GP. Каждый цикл длился 3 недели. Во время каждого цикла больные получали КЛ по 300 мл/сут в виде внутривенной инфузии в течение 14 суток; общая доза КЛ в каждом цикле составляла 4200 мл. ХТ включала паклитаксел 75 мг/м2 – 1–й день и гемцитабин 1250 мг/м2 – 1 и 8–й. Один больной выбыл из исследования из–за высокой токсичности ХТ.

Терапевтический эффект был оценен у 6 больных по международному стандарту измерения опухолей RECIST. У всех пациентов наблюдалась полная ремиссия.

Показатели иммунного статуса (CD3, CD4, CD4/CD8, CD50, CD95 и др.) у большинства больных повысились, отмечено улучшение иммунитета. Во время лечения осложнений, связанных с применением КЛ, не отмечалось. Средний срок до рецидива у 6 больных составил 7,5 месяца, средняя продолжительность жизни – 482 дня. Четверо больных живы до настоящего момента (максимальная продолжительность жизни – 510 дней, минимальная – 473 дня).

Испытания КЛ в России показали, что препарат оказывает терапевтический эффект в виде монотерапии, при последовательном применении с ХТ и в комбинации с ХТ. Наилучший эффект достигнут при использовании КЛ в комбинации с ХТ. КЛ улучшает иммунные показатели и увеличивает продолжительность жизни больных. Токсичность и побочные эффекты при применении КЛ минимальны, отмечено только временное повышение трансаминаз и аллергическая сыпь. Безопасность КЛ удовлетворительная.




Литература






  1. Сборник фармакодинамических исследований Канглайт инъекции Фармакодинамическое Отделение Шанхайского Института Фармацевтической промышленности. (1988–1992).


  2. Ли Биншэн и др. Сборник сокращенных статей на научном собрании обмена опытом по Фармакологии Фармацевтической промышленности 7-го созыва при Китайском Фармакологическом обществе. 1996.


  3. Ли Биншэн и др. сборник сокращенных статей на научном собрании обмена опытом по фармакологии фармацевтической промышленности 7-го созыва при Китайском Фармакологическом обществе. 1995.


  4. Сборник фармакодинамических исследований Канглайт инъекции Шанхайского Института Фармацевтической промышленности. (1988–1992).


  5. Результаты фармакодинамических исследований Канглайт инъекции. Консультационный центр по противоопухолевым препаратам Шанхайского Онкологического Института.


  6. Янь Хуа и др. Сборник статей исследований противоопухолевого действия Канглайт [M].Чжецзян. Издательство Чжэцзянскогого Университета, 1998. 107–09.


  7. Пяо Бинкуй и др. Сборник статей исследований противоопухолевого действия Канглайт [M].Чжецзян. Издательство Чжэцзянскогого Университета, 1998. 152–68.


  8. Чу Датун и др. Сборник статей исследований противоопухолевого действия Канглайт [M].Чжецзян. Издательство Чжэцзянскогого Университета, 1998. 192–97.


  9. Ли Пэйвень и др. Клиническое Исследование на лечение первичного рака печени Канглайт инъекцией. Китайская Онкологическая Клиника, 1999. 26(6): 475–76.


  10. Цянь Миншань и др. Сборник статей исследований противоопухолевого действия Канглайт [M].Чжецзян. Издательство Чжэцзянскогого Университета, 1998. 214–29.


  11. Лу Вэньцзян и др. Сборник статей исследований противоопухолевого действия Канглайт [M].Чжецзян. Издательство Чжэцзянскогого Университета, 1998. 198–03.


  12. Ли Шие и др. Клиника и Фармакологические Исследование лечения первичного рака легких Канглайт инъекцией. Журнал Туберкулез и грудные опухоли, 1998. 3;19–29.


  13. Ли Тунду и др. Сборник статей исследований противоопухолевого действия Канглайт [M].Чжецзян. Издательство Чжэцзянскогого Университета, 1998. 184–91.





Бионика Медиа