На сегодняшний день доказано, что гиперэкспрессия рецепторов HER–2 при раке молочной железы (РМЖ) является независимым прогностическим фактором неблагоприятного течения этого заболевания, также как и количество пораженных лимфатических узлов, рецепторный статус.

Показано, что гиперэкспрессия HER–2 в опухолевой клетке коррелирует с рядом неблагоприятных прогностических факторов, а именно размером опухоли, высокой степенью злокачественности, уменьшением числа рецепторов эстрогена и прогестерона в опухоли [1].

По некоторым данным, гиперэкспрессия HER–2 указывает на повышенный риск рецидива заболевания (в 3 раза при HER–2⁺ N^– по сравнению с HER–2^– N^–) и уменьшение общей и безрецидивной выживаемости (рис. 1) [2].

При анализе результатов лечения 324 больных РМЖ с N^– установлено, что при размере опухоли ≤ 1 см и HER–2⁺ рецидив болезни наблюдается значительно чаще, чем при HER–2^–. Более того, в случаях HER–2^– и N^– прогноз даже при большом размере опухоли считается благоприятным.

Установлено, что гиперэкспрессия HER–2 ассоциируется со снижением эффективности химио– и эндокринотерапии.

Герцептин (трастузумаб) – рекомбинантные моноклональные антитела, которые специфически связываются на поверхности клеток с рецепторами HER–2. Помимо прямого антипролиферативного действия Герцептин способен инициировать выраженную реакцию антителозависимой клеточной цитотоксичности, специфически направленную на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER–2 [3]. У Герцептина установлено и наличие антиангиогенной активности [4].

Герцептин является единственным препаратом, который улучшает результаты химио– и эндокринотерапии у больных метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER–2 и тем самым увеличивает общую и безрецидивную выживаемость. Он рекомендован для клинического использования в качестве препарата для терапии 1–2–й линии в комбинации с таксанами (паклитаксел, доцетаксел), винорелбином, а также препаратами платины.

В результате проведенных клинических исследований показано, что Герцептин не обладает значимой токсичностью и не вызывает побочных эффектов, ассоциирующихся с проведением химиотерапии, – алопеции, миелосупрессии, тошноты и рвоты. Острая инфузионная реакция возникает в 40 % случаев применения Герцептина и связана с первым введением препарата. В последующем инфузии могут быть продолжены с использованием в качестве премедикации антигистаминных препаратов и глюкокортикоидов.

Кардиотоксичность, как наиболее значимый побочный эффект Герцептина, развивается в 1,4 % случаев при использовании этого препарата в монотерапии. Риск развития кардиотоксичности возрастает при комбинации Герцептина с доксорубицином и таксанами, а также при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности по критериям NYHA (возраст, инфаркт миокарда в анамнезе и др.). В настоящее время с учетом высокого риска развития кардиотоксичности использование Герцептина в комбинации с доксорубицином не рекомендуется.

В связи с доказанной высокой эффективностью Герцептина при метастатическом РМЖ и его низкой токсичностью в 2001 г. начата серия исследований по изучению эффективности Герцептина в адъювантных режимах лечения (NSAPB B–31, BCIRG 006, PACS 004, HERA) [5].

В настоящее время получены первые результаты исследования HERA (BIG 01–01), которые будут рассмотрены ниже. HERA представляет собой рандомизированное исследование III фазы по изучению эффективности и безопасности применения Герцептина в адъювантном режиме в течение 1–2 лет в сравнении с одним наблюдением у больных ранними стадиями РМЖ с гиперэкспрессией HER–2.

Основной задачей исследователей была оценка влияния Герцептина на выживаемость без признаков заболевания (время после рандомизации до рецидива заболевания или развития рака второй молочной железы, метахронного рака или смерти от любой причины, не связанной с онкологическим заболеванием).

Вторичные задачи включали изучение безопасности использования Герцептина, общей выживаемости и времени до развития отдаленных метастазов.

В исследовании участвовали женщины с ранними стадиями инвазивного РМЖ. Гиперэкспрессия и/или амплификация HER–2 подтверждалась в центральной лаборатории (ИГХ–методом или FISH–методом в случае HER–2⁺⁺). Все женщины до начала исследования полностью завершили стандартное неоадъювантное или адъювантное лечение: операция ± лучевая терапия; как минимум 4 курса химиотерапии: антрациклины (максимальная кумулятивная доза не более 360 мг/м² для доксорубицина или не более 720 мг/м² для эпирубицина) и/или таксаны; или CMF – циклофосфан + метотрексат + 5–фторурацил. При наличии положительного рецепторного статуса назначали эндокринотерапию в течение 5 лет (рис. 2).

Обязательным условием включения больных в исследование HERA было сохранение фракции выброса левого желудочка ≥ 45 % (по данным ЭХО–КГ или MUGA).

Критериями исключения были сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или неконтролируемая артериальная гипертензия.

Герцептин назначался в нагрузочной дозе 8 мг/кг, затем каждые 3 недели в дозе 6 мг/кг в течение 1–2 лет. В случае задержки очередного введения Герцептина более чем на 7 дней требовалось повторное назначение нагрузочной дозы препарата.

Терапия Герцептином должна была быть прекращена при развитии симптоматической сердечной недостаточности и/или снижении фракции выброса левого желудочка ≤ 45 %.

Всем больным, включая группу наблюдения, был обеспечен тщательный кардиологический контроль (ЭКГ в 12 отведениях, оценка фракции выброса левого желудочка с помощью эхокардиографии или MUGA через 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36 и 60 месяцев после рандомизации).

С декабря 2001 по март 2005 г. в различных центрах мира в исследование HERA была включена 5081 женщина с ранними стадиями РМЖ и гиперэкспрессией HER–2. Из их числа 1694 пациентки были включены в группу терапии Герцептином в течение одного года, 1694 – в группу 2–летней терапии Герцептином, 1693 – в группу наблюдения. Промежуточный анализ результатов исследования был недавно представлен для группы одногодичной терапии Герцептином и группы наблюдения [6]. Медиана наблюдения составила один год.

Средний возраст пациенток – 49 лет, 2/3 больных имели метастазы в подмышечные лимфатические узлы, у 48 % женщин обнаруживались негативные в отношении гормональных рецепторов опухоли.

Из числа участниц исследования 94 % больных получали адъювантно антрациклинсодержащие режимы химиотерапии, 26 % – таксаны, 76 % – лучевую терапию. Основным препаратом эндокринотерапии являлся тамоксифен.

В группе терапии Герцептином было зафиксировано 127 неблагоприятных исходов против 220 – в группе наблюдения (см. таблицу).

Использование Герцептина статистически значимо снижало риск развития отдаленных метастазов и тем самым увеличивало выживаемость без признаков заболевания (рис. 3).

Безопасность применения Герцептина была оценена в 3413 случаях: у 1736 больных в группе наблюдения и у 1677 – в группе одногодичной терапии Герцептином. При применении Герцептина не было отмечено случаев смерти от кардиологических причин (в контрольной группе – 1 случай).

Развитие симптомов сердечной недостаточности любой степени (включая III–IV степени) отмечено у 29 (1,7 %) больных в группе Герцептина и одной (0,06 %) пациентки в группе наблюдения (р < 0,001). При этом развитие сердечной недостаточности III–IV степени по критериям NYHA в группе Герцептина наблюдалось у 9 (0,54 %) больных.

Бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка менее 50 % имело место у 7,1 % больных из группы Герцептина и у 2,2 % – из группы наблюдения (р < 0,001).

На основании промежуточного анализа результатов исследования HERA сделаны следующие выводы:

• · назначение Герцептина в течение одного года после операции и адъювантной химиотерапии больным ранними стадиями РМЖ с гиперэкспрессией HER–2 значительно (на 46 %) повышает выживаемость без признаков заболевания;
• · клиническая эффективность Герцептина не зависит от рецепторного статуса опухоли, количества пораженных лимфатических узлов, режимов используемой адъювантной химиотерапии;
• · использование Герцептина в течение одного года сопряжено с низким риском развития симптоматической сердечной недостаточности (в т. ч. III–IV степени): 1,7 % в группе Герцептина против 0,06 % в группе наблюдения [6].

В настоящее время исследование HERA продолжается. Полученные промежуточные результаты представляются весьма перспективными и обнадеживающими.

В 2008 г. ожидается получение ответа на вопрос об оптимальной длительности адъювантной терапии Герцептином (1 или 2 года) у больных ранними стадиями РМЖ с гиперэкспрессией HER–2.

С учетом высокого риска рецидива болезни при гиперэкспрессии HER–2/neu у больных РМЖ после оперативного лечения и современной химиотерапии полученные результаты доказывают целесообразность адъювантного применения Герцептина в течение одного года.