Девяностые годы прошлого века были ознаменованы появлением новой группы антипсихотических препаратов – атипичных нейролептиков (АНЛ; рис. 1). Внедрение этих лекарственных средств, лишенных большинства недостатков традиционных нейролептиков, в клиническую практику стало большим шагом в психофармакотерапии. Традиционно под АНЛ подразумевают препараты, характеризующиеся низким риском развития экстрапирамидных побочных явлений. В ходе исследования их действия были выявлены и другие особенности АНЛ, позволяющие говорить о преимуществах этих лекарственных средств перед типичными нейролептиками: редукция вторичных и, в меньшей степени, первичных негативных симптомов, снижение выраженности проявлений когнитивного дефицита, воздействие на коморбидные аффективные нарушения, отсутствие влияния или минимальное воздействие на уровень пролактина в крови. Кроме того, АНЛ нередко оказываются эффективными в случаях резистентности к традиционным нейролептикам [9].

Кветиапина фумарат представляет собой соединение из группы дибензотиазепина и структурно сходен с эталонным АНЛ клозапином, в силу чего обладает целым рядом сходных с последним фармакологических свойств (рис. 2). Под торговым наименованием “Сероквель” препарат выпускается компанией “АстраЗенека” в дозировках 25, 100 и 200 мг.

Кветиапин обладает сродством к D₁, D₂, 5–HT_1A, 5–HT_2A, альфа1– и альфа2–адренергическим рецепторам. У препарата выражены антигистаминные свойства, несколько меньше – способность блокировать альфа1–адренергические, 5–НТ_2А–серотонинергические и альфа2–адренергические рецепторы. С D₂–дофаминергическими,

5–НТ_1А–серотонинергическими и D₁–дофаминергическими рецепторами кветиапин взаимодействует слабо. С холинергическими рецепторами типа М₁ он практически не связывается [5, 11]. Особенности связывания рецепторов кветиапином позволяют назначать его для однократного приема в сутки, хотя большинство рекомендаций предполагает двукратный прием [11, 17].

Клиническое применение Сероквеля

S. Stahl (1999) выделяет следующие, актуальные для клинического применения особенности Сероквеля, отличающие его от других АНЛ [17]:

• у пациентов, продемонстрировавших резистентность в отношении предыдущих курсов терапии АНЛ, часто наблюдается улучшение состояния при терапии Сероквелем;
• препарат успешно применяется не только при хронической шизофрении, но и при биполярном и шизоаффективном расстройствах;
• Сероквель воздействует на нарушения поведения в рамках психодических состояний, такие как агрессивность, когнитивные расстройства и аффективные симптомы;
• при терапии Сероквелем практически не отмечаются такие нарушения, как экстрапирамидные расстройства или гиперпролактинемия.

Данные об эффективности Сероквеля достаточно многочисленны, они позволяют заключить, что общая эффективность этого препарата при лечении разнородных психотических состояний не уступает таковой эталонных антипсихотиков и других представителей класса АНЛ. К числу этих состояний относятся:

• шизофрения (на этапе активной и поддерживающей терапии);
• шизоаффективные психозы [3, 4];
• маниакальные и маниакально–бредовые состояния при биполярном расстройстве [10, 13];
• психотические расстройства позднего возраста [5].

Также стоит упомянуть положительные результаты изучения эффективности Сероквеля при неврозоподобных нарушениях при вялотекущей шизофрении, включая:

• расстройства соматизации (сенестоипохондрические состояния) [1];
• тревожно–фобические нарушения и обсессивно–компульсивные (“шизообсессивные”) состояния [4].

Профиль действия Сероквеля в настоящее время определен благодаря исследованиям его эффективности при различных нарушениях (рис. 3).

Наиболее характерным для Сероквеля традиционно считают выраженный седативный эффект. Среди других АНЛ он уступает лишь эффекту клозапина и обусловлен высоким тропизмом к альфа1– и альфа2–адренорецепторам и блокадой H₁–гистаминовых рецепторов [5, 8], что обусловливает предпочтительность его использования при острых психотических состояниях, протекающих с возбуждением и тревогой.

Не менее важным представляется способность препарата оказывать антиагрессивное действие. Данное свойство позволяет ряду авторов рекомендовать Сероквель при широком круге состояний, включающем острые шизофренические психозы, протекающие с психомоторным возбуждением, враждебностью и агрессией, психозы позднего возраста, психопатопободные состояния с импульсивным поведением [2, 5]. Отмечается, что в этом качестве препарат оказывает выраженный упорядочивающий поведение “социализирующий эффект”: даже при сохраняющейся галлюцинаторно–бредовой симптоматике быстро проявлялось действие Сероквеля на дезорганизованное поведение.

В настоящее время активно изучается антиманиакальное действие Сероквеля [3]. Его эффективность при острых маниакальных состояниях установлена на уровне, не отличающемся от уровня препарата сравнения (галоперидол), при практическом отсутствии, в отличие от последнего, нежелательных явлений, включая экстрапирамидные расстройства, гиперпролактинемию и др.

Указывается, что выбор Сероквеля в этих случаях зачастую позволяет избежать назначения сопутствующей терапии бензодиазепинами для купирования психомоторного возбуждения. Сравнение антиманиакального эффекта Сероквеля с таковым других атипичных нейролептиков приведено на рис. 4.

Среди дополнительных эффектов Сероквеля, в первую очередь, следует обратить внимание на отмечаемый многими авторами антидепрессивный эффект [4, 5, 7], проявляющийся снижением не только собственно аффективных расстройств, но и уровня тревоги, напряженности и ряда негативных нарушений.

С учетом того, что до 60 % пациентов, страдающих шизофренией, в течение заболевания переносят депрессию (включая постпсихотические и так называемые фармакогенные депрессии), важно отметить, что применение Сероквеля у этой категории пациентов позволяет в ряде случаев избежать назначения сопутствующей антидепрессивной терапии.

Г.Э. Мазо (2003) считает, что антидепрессивное и анксиолитическое действие Сероквеля является “быстрым непосредственным”, что позволяет рекомендовать его в качестве препарата выбора при лечении больных шизофренией с депрессией [7].

Достаточно актуален вопрос о возможности использования Сероквеля при вялотекущей шизофрении с обсессиями, что обусловлено общеизвестной резистентностью данных состояний к фармакотерапии. В отличие от выраженного анксиолитического действия, антиобсессивный эффект Сероквеля выражен в меньшей степени (суммарное улучшение – 41,5 %), и, по данным авторов, исследовавших его эффективность, часто требовалось увеличение суточной дозировки препарата до 600–800 мг [4].

По результатам сравнительного исследования эффективности АНЛ и галоперидола у 150 пациентов С.Н. Мосолов (2002) в качестве отличительной характеристики Сероквеля называет скорость наступления терапевтического эффекта [9]. После первой недели терапии Сероквелем в средней дозировке 410 мг редукция суммарного балла шкалы PANSS составила 24,3 ± 2,4, что превосходило эффекты всех остальных использованных препаратов в течение первых четырех недель лечения (рис. 5).

Терапевтическая резистентность при шизофрении

R.A. Emsley с соавт. (2000) сравнивали действие Сероквеля (600 мг/сут) и галоперидола (20 мг/сут) у 288 больных шизофренией с признаками терапевтической резистентности (отсутствие терапевтического ответа или частичный ответ на терапию флуфеназином в дозе 20 мг/сут) [12]. Результаты лечения при проведении 8–недельных курсов терапии указанными препаратами представлены на рис. 6.

Обращает внимание выраженный общий терапевтический эффект Сероквеля, превосходящий таковой галоперидола (52,2 против 38 % респондеров соответственно), и его действие на негативные нарушения. Это позволяет заключить, что для преодоления терапевтической резистентности, сформировавшейся после курсов терапии типичными нейролептиками, назначение Сероквеля более предпочтительно, чем галоперидола.

Дозирование Сероквеля

S. Stahl (1999) приводит рекомендации по дозированию Сероквеля [17]:

• эффективная дозировка препарата варьируется в пределах 75–400 мг дважды в день (у пожилых пациентов 25–75 мг дважды в день);
• в некоторых клинических исследованиях использовался режим дозирования Сероквеля в 3 приема, однако в клинической практике чаще применяется 2–кратный прием в течение дня, который в случаях использования небольших дозировок при поддерживающей терапии (< 400 мг/сут) может быть заменен однократным приемом;
• при повышении дозировок препарат может эффективно использоваться для терапии острых психотических состояний, в т. ч. протекающих с ажитацией, включая случаи лекарственной резистентности;
• терапевтические дозировки 300–400 мг/сут рекомендуется достигать примерно к пятому дню терапии Сероквелем, начиная с дозировки 50 мг в первый день.

M. Smith и соавт. (2005) изучали возможность быстрого повышения доз при терапии Сероквелем [16]. Отмечено, что доведение терапевтической дозировки в 400 мг/сут на третий и даже на второй день терапии не ассоциируется с заметным увеличением числа побочных эффектов и может быть рекомендовано для пациентов, нуждающихся в быстром достижении терапевтического эффекта.

Побочные эффекты Сероквеля

Одним из наиболее обширных материалов, позволяющих судить о безопасности и переносимости Сероквеля, является премаркетинговое исследование, проведенное на большой выборке пациентов (n = 1710). В этом исследовании 5 % больных досрочно прервали курс терапии Сероквелем в связи с развитием нежелательных явлений. Наиболее часто встречавшиеся побочные эффекты приведены в таблице.

Среди перечисленных нежелательных эффектов наиболее частым является сонливость в течение дня, сопровождающаяся ощущением головокружения и явлениями ортостатизма. Манифестация указанных нарушений происходит в первые несколько дней терапии Сероквелем и чаще всего становится причиной отказов больных от продолжения терапии (1,4 % всех пациентов).

Представляют интерес данные P.T. Pollack и K. Zbuk (2000) о случае передозировки кветиапина (однократный прием 30 таблеток по 100 мг) [14]. Главными отмеченными нарушениями, соответствующими аналогичным наблюдениям передозировок, были гипотензия, продолжительная тахикардия (при отсутствии других вариантов аритмий) и сомноленция. Эти явления редуцировались в течение суток.

Фармакоэкономические аспекты применения Сероквеля

Известно, что выбор нейролептика для длительной профилактической терапии после перенесенных психозов во многом обусловлен его ценой.

S. Stahl (1999) отмечает, что в дозировках ниже 400 мг/сут кветиапин может оказаться наиболее приемлемым АНЛ с точки зрения стоимости курса терапии.

Е.Б. Любов и соавт. (2005) приводят результаты фармакоэкономического исследования, сравнивающего стоимостные показатели противорецидивного лечения АНЛ больных шизофренией [6]. Согласно этим данным, стоимость суточной дозы Сероквеля (450 мг/сут) составляет 197,5 руб. и практически не отличается от стоимости суточной дозы рисперидона (6 мг/сут) – 176,33 руб., но существенно ниже стоимости суточной дозы оланзапина (15 мг/сут) – 286 руб. Однако данный показатель является лишь частью стоимости лечения. Известно, что побочные эффекты антипсихотиков обусловливают необходимость более частого обращения к врачу, равно как и проведения соответствующей терапии. Таким образом, калькуляция полной стоимости лечения тем или иным антипсихотическим препаратом должна предусматривать учет общего уровня затрат на врачебную помощь, стоимость дополнительных назначений и др. Авторы указывают, что доля стоимости препарата в полной стоимости лечения при применении Сероквеля составляет 70 % в сравнении с 57 % для рисперидона и 77 % для оланзапина. В результате оказалось, что суточная стоимость лечения составляет 256,5 руб. для Сероквеля, 309,4 руб. для рисперидона и 371,4 руб. для оланзапина. Был сделан вывод, что Сероквель с учетом общей стоимости лечения доминирует среди доступных в России АНЛ.

Применение Сероквеля на различных этапах антипсихотической терапии

При проведении антипсихотической терапии выделяют 3 этапа [9]:

1. Купирующая или активная терапия (acute treatment), направленная на быстрое устранение психотической симптоматики. Продолжительность – 4–12 недель.
2. Долечивающая, стабилизирующая или поддерживающая терапия (maintenance treatment), имеющая целью подавление резидуальной продуктивной симптоматики, коррекцию негативных нарушений, восстановление социально–трудовой адаптации и предотвращение или лечение ранних рецидивов. На этом этапе дозировки постепенно снижаются с целью уменьшения седативного эффекта нейролептика. Продолжительность – 3–9 месяцев.
3. Противорецидивная или профилактическая терапия (prophylactic treatment) проводится для предотвращения развития новых приступов и замедления темпа прогредиентности заболевания. Проводится неопределенно долго, но не менее 1–2 лет.

Каждый из указанных этапов предъявляет свои требования к назначаемому нейролептику. Если на первом этапе активной терапии определяющими являются выраженность антипсихотического действия и скорость наступления терапевтического эффекта, то на втором этапе на первый план выходят способность препарата влиять на негативную симптоматику и возможность плавного изменения дозировок. Существенную роль играют и дополнительные терапевтические эффекты препарата, позволяющие избежать комбинаций с другими лекарственными средствами для борьбы с коморбидными нарушениями. Для третьего этапа антипсихотической терапии наиболее важными являются положительные профили безопасности и переносимости препарата, а также фармакоэкономические факторы. С учетом представленных выше данных можно заключить, что уникальные свойства Сероквеля позволяют успешно использовать его на всех этапах антипсихотической терапии, что подтверждается положительными результатами целого ряда исследований.