В многочисленных клинических исследованиях показано, что лечение гиперхолестеринемии приводит к снижению смертности при ишемической болезни сердца и уменьшению риска развития инфаркта миокарда и инсульта, а также необходимости коронарного шунтирования. Наиболее широко для лечения гиперхолестеринемии применяются статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы) и фибраты. Во всем мире их потребление постоянно растет. По подсчетам, только в США гиполипидемические препараты показаны примерно 35 млн. человек [1].

Статины являются препаратами выбора для лечения гиперхолестеринемии, так как вызывают более выраженное снижение липопротеинов низкой плотности и переносятся лучше, чем другие гипохолестеринемические средства [2]. Их наиболее распространенными побочными эффектами являются транзиторные расстройства желудочно-кишечного тракта, миалгии, кожные сыпи и головная боль. В норвежской базе данных спонтанных сообщений 15% побочных реакций статинов составляют психо-неврологические нарушения (агрессивность, нервозность, депрессии, нарушения сна и импотенция) [3]. К редким серьезным побочным эффектам статинов относятся гепатотоксичность (1-2%) и миопатии [4].

Симвастатин, ловастатин, аторвастатин и церивастатин являются субстратами фермента CYP 3A4 системы цитохрома Р450, поэтому потенциально способны вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия с индукторами или ингибиторами данного фермента, наиболее важные из которых представлены в таблице 1. Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия, в т.ч. приводящие к развитию миозита и рабдомиолиза, описаны при сочетанном применении этих препаратов с фибратами, эритромицином, кларитромицином, циклоспорином, флуконазолом, мибефрадилом и нефазодоном [5,6].

Флувастатин преимущественно метаболизируется ферментом CYP 2C9. Индукторы и ингибиторы этого фермента также представлены в таблице 1. В целом потенциальная способность флувастатина вступать в лекарственные взаимодействия значительно ниже, чем у субстратов CYP 3A4. В литературе нет сведений о развитии миопатий или рабдомиолиза при одновременном назначении флувастатина с другими лекарственными средствами [7]. В базе данных FDA есть 2 сообщения о рабдомиолизе при применении комбинации флувастатина с фибратами [1].

Правастатин, не метаболизирующийся ферментами цитохрома Р450, теоретически еще более безопасен в отношении фармакокинетических взаимодействий, чем флувастатин. Однако в присутствии циклоспорина А наблюдалось увеличение биодоступности правастатина в 5-23 раза [8].

Хотя большинство статинов выделяются преимущественно печенью, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью также наблюдаются повышенные концентрации этих препаратов в плазме крови [9].

Частота развития серьезных побочных явлений при применении статинов в крупных клинических исследованиях представлена в таблице 2.

Фибраты применяют для лечения гипертриглицеридемии и в комбинации со статинами для лечения смешанной гиперлипидемии. Они выделяются, главным образом, почками, в связи с чем их следует с осторожностью назначать больным с тяжелой почечной недостаточностью. К побочным эффектам фибратов относятся желудочно-кишечные расстройства, дерматологические реакции, холелитиаз, повышение уровня печеночных ферментов и креатинкиназы. Подобно статинам, в редких случаях, они могут вызывать миопатии и рабдомиолиз.

Миопатии и рабдомиолиз описаны при применении представителей разных фармакологических групп: салицилатов, циклоспорина, экстази, этанола, опиатов, кокаина, амфетамина, нейролептиков, барбитуратов, теофиллина, антигистаминных препаратов, антибиотиков, различных токсинов, пчелиного и змеиного яда [11]. Однако наиболее часто они являются осложнением гипохолестеринемической терапии. Первый случай миопатии зарегистрирован в 1968 г. при лечении клофибратом [12]. В период с 1984 по 1989 гг. во Франции, где фибраты применялись наиболее широко и где достаточно хорошо налажен постмаркетинговый мониторинг побочных реакций, было выявлено 54 случая миопатий [13]. Миопатии наблюдались и при лечении никотиновой кислотой [14]. Из 1804 спонтанных сообщений о рабдомиолизе, содержащихся в настоящее время в базе данных FDA, 42,7% связаны с применением статинов [1].

Статины чаще вызывают миопатии при приеме в высоких дозах и/или в комбинации с фибратами, ниацином и ингибиторами цитохрома P450 [15,16]. При монотерапии статинами частота развития миопатий составляет менее 1%, при их комбинировании с ниацином – 2%, с фибратами – 5% [9]. В случае одновременного назначения статинов, особенно ловастатина и симвастатина, с циклоспорином и другими ингибиторами цитохрома Р450 миопатии развиваются с еще большей частотой [9]. Риск развития миопатий повышен у лиц пожилого возраста и пациентов с нарушением функции печени, почечной недостаточностью, гипотиреозом и тяжелыми инфекциями [17].

При лечении фибратами риск развития миопатий особенно высок у пациентов с почечной недостаточностью, гипоальбуминемией и гипотиреозом [18]. В краткосрочных клинических исследованиях миопатии составили 25% от всех побочных эффектов фенофебрата, в длительных – 8,8% [19]. В широкой медицинской практике фенофибрат вызывает миопатии с частотой 1-2% [19]. Другие препараты фибратов, согласно результатам исследования французских и испанских центров фармаконадзора, вызывают миопатии с аналогичной частотой [13,20].

В целом, на основании данных эпидемиологических исследований, можно предположить, что побочные эффекты со стороны скелетной мускулатуры (повышение уровня креатинкиназы, миалгия, мышечная слабость) развиваются с сопоставимой частотой при лечении всеми гиполипидемическими средствами (0,1-1% при монотерапии, в среднем 2,5% – при комбинированной терапии) [21].

В тяжелых случаях миопатии могут сопровождаться рабдомиолизом, часто с летальным исходом. К ранним осложнениям рабдомиолиза относится тяжелая гиперкалиемия, приводящая к сердечным аритмиям и остановке сердца. [22]. У 15-30% больных развивается почечная недостаточность, обусловленная обструкцией нефрона крупными молекулами миоглобина, высвобождающимися при деструкции мышечных волокон [23]. Опасными для жизни осложнениями рабдомиолиза являются также метаболический ацидоз и респираторная недостаточность [24].

В августе 2001 г. миопатии и рабдомиолиз стали причиной добровольного отзыва производителем препарата Байкол/Липобай (церивастатин). При его применении зарегистрированы сотни случаев миопатии и рабдомиолиза, в т.ч. с летальными исходами. Рабдомиолиз в большинстве случаев развивался при назначении необоснованно высоких начальных доз церивастатина или при его сочетанном использовании с фибратом гемфиброзилом. Комбинацию церивастатина с гемфиброзилом получали 12 из 31 умерших пациента [25]. Отзыв с фармацевтического рынка церивастатина привлек внимание к безопасности других гиполипидемических средств.

Миопатии и рабдомиолиз зарегистрированы при применении всех имеющихся на мировом фармацевтическом рынке препаратов статинов. Первые сообщения начали поступать вскоре после выхода на фармацевтический рынок ловастатина (1987). В 1988 г. Ayanian и соавт описали 13 случаев рабдомиолиза, вызванных ловастатином [26]. В 9 случаях больные получали одновременно циклоспорин или гемфиброзил. В настоящее время в базе данных FDA содержится 32 сообщения о рабдомиолизе, вызванном ловастатином [1].

В 1991 г. Швейцарский центр фармаконадзора впервые сообщил о миалгиях при лечении симвастатином и правастатином [27]. В Великобритании с мая 1989 г. по февраль 1992 г. было получено 738 сообщений о побочных эффектах симвастатина [28]. Миалгии наблюдались в 48 случаях и составляли 6,5% от всех побочных реакций. В 7 сообщениях содержались сведения о повышении уровня креатинкиназы, в 3 – о миозите, в 10 – о миопатиях.

В период с октября 1997 г. по декабрь 2000 г. в FDA поступило 385 сообщений о развитии рабдомиолиза при лечении статинами, другими чем церивастатин, в т.ч. о 52 случаях с летальным исходом [1]. До октября 1997 г. было зарегистрировано еще 29 смертей (ловастатин – 22, симвастатин – 6, правастатин – 1) [1]. Данные по отдельным препаратам представлены в таблицах 3 и 4.

Частота рабдомиолиза при монотерапии статинами составляет примерно 0,1% [4]. К факторам, предрасполагающим к его развитию, относятся тяжелая инфекция, гипотония, обширные травмы и ожоги, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения и неконтролируемые судороги [17].

Согласно результатам исследования французских центров фармаконадзора, миопатии с равной частотой развиваются у мужчин и женщин [13]. При лечении статинами и при комбинированной терапии они чаще возникают в начальный период лечения, особенно при применении высоких доз [29]. При монотерапии фибратами миопатии могут развиваться как через несколько дней, так и несколько лет после начала лечения [13].

Точный механизм развития миопатий и рабдомиолиза не известен. По-видимому, определенную роль играет нарушение синтеза холестерина, вызываемое всеми гиполипидемическими препаратами. Предполагают, что изменения структуры и функции плазматических мембран мышечного волокна, возникающие вследствие вмешательства фибратов в биосинтез холестерина, являются причиной миотонии у экспериментальных животных [30].

Механизм повреждающего действия статинов на мышцы может быть связан с их способностью снижать концентрацию коэнзима Q10, который выполняет роль кофактора в системе переноса электронов, а также обладает антиоксидантными свойствами, позволяющими поддерживать целостность клетки [31]. Кроме того, статины угнетают превращение ГМК-КоА в мевалоновую кислоту [32]. Некоторые метаболиты мевалоновой кислоты необходимы для формирования клеточной оболочки. Возможно, что снижение концентрации этих метаболитов может вызывать повреждение мышечных волокон. Нарушение целостности плазматической мембраны мышечных волокон приводит к усиленному поступлению в них ионов кальция, следствием чего является чрезмерное сокращение мышцы, поломка сократительного аппарата, нарушение синтеза белка и метаболизма в митохондриях и, в итоге, – гибель волокна. Таким образом, риск развития миопатий особенно высок у лиц с наследственными и приобретенными патологиями мембран [33].

Липофильные статины, такие как ловастатин и симвастатин, легче проникают в скелетную мышцу и накапливаются в ней, чем нелипофильные и гидрофильные препараты (например, правастатин), поэтому потенциально более опасны в отношении развития миопатий [9,21].

В экспериментах на животных и в клинических исследованиях показано, что чаще миопатии развиваются на фоне высоких концентраций статинов в плазме крови. Таким образом, риск побочных эффектов со стороны скелетной мускулатуры увеличивается при увеличении доз препаратов. Кроме того, концентрации статинов, метаболизирующихся с участием ферментов цитохрома P450, могут повышаться под влиянием ингибиторов этих ферментов (таблица 1). Цитохром P450 обнаружен и в саркоплазматическом ретикулуме скелетной мускулатуры [34].

Развитие миопатий при применении фибратов связано, по-видимому, прежде всего с блокадой тока ионов Cl- по соответствующим каналам. Хлорные каналы ответственны за гиперполяризацию клетки и последующее расслабление мускулатуры. При блокаде хлорных каналов мышца длительно находится в сокращенном состоянии, что, возможно, и приводит к рабдомиолизу [35].

Развитию мышечного некроза способствует также вызываемые фибратами нарушения окисления глюкозы и жирных кислот, синтеза белка и энергетического обеспечения скелетной мускулатуры. Предполагают, что дестабилизирующий эффект фибратов на клеточные мембраны приводит к дегенерации миофибрилл [17].

Как указывалось выше, имеются данные, позволяющие считать, что риск повреждающего действия на мышечную ткань увеличивается при одновременном применении статинов с фибратами. Они были подтверждены и в эпидемиологическом исследовании, проведенном французскими центрами фармаконадзора. По его результатам, угрожающий жизни рабдомиолиз чаще наблюдается при комбинированном назначении статинов с фибратами (особенно гемфиброзилом), чем при монотерапии [13]. Однако в целенаправленных клинических исследованиях комбинации статинов и фибратов редко приводили к побочным эффектам со стороны скелетной мускулатуры.

Безопасность длительного применения комбинаций правастатина (20 мг/сут) и гемфиброзила (1200 мг/сут); симвастатина (20 мг/сут) и гемфиброзила (1200 мг/сут); симвастатина (20 мг/сут) и ципрофибрата (100 мг/сут) изучалась в исследовании, включавшем 420 пациентов в возрасте от 30 до 65 лет с семейной комбинированной гиперлипидемией, рефрактерной к монотерапии [36]. Период наблюдения составлял от 1 до 4 лет. Миопатии и рабдомиолиз не наблюдались ни у одного из 389 пациентов, завершивших исследование.

В другом проспективном исследовании оценивалась эффективность и безопасность комбинации гемфиброзила (600 мг 2 раза/сут) с правастатином, симвастатином, флувастатином, ловастатином или аторвастатином у пациентов в возрасте от 33 до 86 лет с сосудистыми заболеваниями [37]. Период наблюдения составил в среднем 2,4 года. У 6 пациентов (2%) наблюдалась миалгия без повышения уровня креатинкиназы. У 1 пациента (0,4%) через 1 год после начала применения комбинации симвастатина и гемфиброзила развился миозит, сопровождавшийся повышением уровня креатинкиназы в 12 раз. Недостатком данного исследования явилось исключение пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови >2.4 мг/дл и пациентов, принимавших иммуннодепрессанты.

Анализ сообщений, содержащихся в базе данных FDA, также не позволяет говорить о повышении риска тяжелых миопатий при одновременном приеме статинов и фибратов [1]. 67,9% случаев рабдомиолиза и 75% смертей зарегистрированы у пациентов, не получавших фибраты. Если из данного анализа исключить церивастатин, то получится, что в 86,5% случаев смерти вследствие рабдомиолиза наблюдались при отсутствии сопутствующей терапии фибратами.

Первыми клиническими проявлениями медикаментозных миопатий являются миалгия, слабость, недомогание и болезненность мышц при пальпации. Затем в крови повышается уровень мышечных ферментов, таких как креатинкиназа, аспартатаминотрансфераза и лактатдегидрогеназа. Уровень креатинкиназы может превышать верхнюю границу нормы в 10 раз и более. Часто ведущим симптомом является чрезмерная утомляемость. Клиническая характеристика 78 пациентов с миопатией, вызванной клофибратом, представлена в таблице 5.

Клинические симптомы рабдомиолиза неспецифичны. Настораживающим признаком является потемнение мочи. Для подтверждения диагноза необходимо определить концентрацию миоглобина в сыворотке крови и провести микроскопию мочи и тесты на выявление в ней миоглобина. При рабдомиолизе наблюдается повышенный уровень миоглобина в сыворотке или его появление в моче [22].

Специфического лечения рабдомиолиза не существует. Терапевтические мероприятия направлены на предупреждение и устранение осложнений. Для улучшения функции почек необходим адекватный водный режим и подщелачивание мочи. В поздних стадиях почечной недостаточности проводится гемодиализ [39].

Основной мерой предупреждения рабдомиолиза является отмена препарата при подозрении на миопатию. При назначении гиполипидемических средств пациентов следует информировать о риске этого редкого, но опасного для жизни, осложнения. Их следует предупреждать, что при первых признаках мышечной боли и слабости или потемнении мочи надо немедленно прекратить прием препарата и обратиться к лечащему врачу для определения уровня креатинкиназы в крови. До исключения диагноза миопатии пациенты должны воздерживаться от физической нагрузки.

Врачам следует помнить о потенциально опасных лекарственных взаимодействиях статинов. Особого внимания в этом отношении требуют пациенты пожилого возраста [40]. В случае необходимости одновременного назначения препаратов, способных вступать во взаимодействие со статинами, лечение следует проводить под тщательным наблюдением и активно выявлять такие симптомы, как боль и слабость в мышцах, болезненность при пальпации, утомляемость. Периодически необходимо определять уровень креатинкиназы. При повышении ее концентрации в крови препараты немедленно отменяют. В большинстве случаев при отмене лечения мышечные симптомы саморазрешаются, а уровень креатинкиназы возвращается к норме.