Артериальная, венозная или системная тромбоэмболия является основной причиной смерти и нетрудоспособности населения в индустриально развитых странах. Достижения медицинской науки в разработке и совершенствовании хирургического лечения тромбозов, антиагрегантной, тромболитической, антикоагулянтной терапии позволяют спасти и вернуть к активной жизни миллионы больных людей. Перед врачами все чаще возникает необходимость первичной и вторичной профилактики тромбозов. Особое место в разрешении этих вопросов принадлежит оральным антикоагулянтам (ОАК) – антивитаминам К (АВК). Это делает актуальными проблемы контроля антикоагулянтной терапии, стандартизации лабораторной диагностики, предотвращения и лечения передозировки антикоагулянтов и их нежелательных побочных эффектов.

Достижение максимального контроля над эффективностью и безопасностью применяемых медикаментов в повседневной практике всегда было достаточно сложной медицинской проблемой. взаимодействие между препаратами, сопутствующие заболевания пациентов, другие внешние факторы создают множество трудностей для точного предсказания эффекта лекарства. Все эти трудности имеют место при назначении ОАК варфарина.

История его открытия и использования полна впечатляющими эпизодами, обусловленными проявлениями интуиции и прозорливости исследователей. В 1924 г. ветеринар F.W. Schofield объяснил причину смертельного геморрагического диатеза крупного рогатого скота употреблением перегнившего сладкого клевера (Melilotus alba and M. оfficinalis), более известного в Европе как донник белый и донник лекарственный [1].

В 1929 г. другой ветеринар из Северной Дакоты, L.M. Roderick, обнаружил, что у пораженного донником скота наблюдалось резкое снижение уровня протромбина [2]. Более чем через 10 лет научной группе Карла Линка удалось выделить, очистить и синтезировать дикумарол – активный геморрагический агент, образующийся в заплесневелом сене вследствие окисления кумарина (вещества, ответственного за сладкий запах донника) плесневыми грибками [3].Клиницисты немедленно начали экспериментировать с терапевтическим использованием дикумарола, но К. Линк направил интерес к его применению в русло создания крысиного яда. В 1948 г. он синтезировал и запатентовал более мощное вещество, которое было названо WARFARIN (от названия Wisconsin Alumni Research Foundation) и зарегистрировано в США как роденцитид в 1952 г. Предполагалось, что варфарин чрезвычайно ядовит для человека, но неудавшаяся в 1951 г. попытка самоубийства моряка-новобранца, принявшего очень большую дозу крысиного яда, заставила клиницистов пересмотреть отношение к данному препарату. О первом опыте клинического изучения варфарина было сообщено в 1955 г. в следующем году препарат был назначен президенту Эйзенхауэру после перенесенного инфаркта миокарда [4].С тех пор варфарин стал одним из наиболее широко назначаемых антикоагулянтов в мире, а в США он занимает сегодня 11 место среди наиболее часто применяемых лекарственных препаратов.

Под влиянием варфарина и других ОАК-АВК происходит снижение уровня витамин к-зависимых прокоагулянтов – факторов II,VII, IX, X и антикоагулянтных протеинов С, S и Z посредством нарушения карбоксилирования остатков g-карбоксиглютаминовой кислоты. Вследствие этого ослабляется активация Са²⁺-зависимых реакций системы свертывания крови. Именно этими механизмами определяются противотромботические свойства применяемых сегодня ОАК-АВК.

В зависимости от химической структуры молекулы антикоагулянта различают производные монокумарина и дикумарина, циклокумарины и индандионы. Наиболее широко в мире применяются производные монокумарина – варфарин, аценокумарол и фенпрокумон. Эти препараты сходным образом воздействуют на витамин К, но отличаются друг от друга по фармакокинетическим свойствам. Период полужизни варфарина составляет 40-70 часов, а аценокумарола и фенпрокумона – 3-10 и 90-140 часов соответственно. Эти различия оказывают существенное влияние на характер применения указанных антикоагулянтов: аценокумарол необходимо принимать 2 раза в сутки, а стабильный антикоагулянтный эффект фенпрокумона достигается более чем через 2 недели от начала терапии. Наибольшей популярностью пользуется варфарин, признанный «золотым стандартом» пероральной антикоагулянтной терапии. В 2002 г. варфарин был зарегистрирован и стал доступен в России.

Особенности лабораторного контроля за терапией ОАК-АВК

После приема ОАК-АВК клинически значимая гипокоагуляция достигается при снижении концентрации витамин к-зависимых белков до 18-60 % от исходного уровня [5].

Лабораторным методом, отражающим данные процессы, является протромбиновое время (ПВ). Тест был предложен A.J. Quick и соавт. в 1937 г. [6].

При помощи протромбинового теста определяется время, необходимое для образования сгустка фибрина после добавления в декальцифицированную плазму тканевого тромбопластина (тканевого фактора) и кальция. Согласно рекомендациям ВОЗ, все производители тромбопластинов обязаны определять относительную чувствительность каждой серии выпускаемых реагентов, сравнивая ее с Референтным Стандартом Тромбопластина. Данный показатель получил название Международного Индекса Чувствительности – МИЧ (ISI – international Index Sensitivity). Он должен обязательно указываться при маркировке производимого тромбопластина. При контроле за терапией ОАК-АВК необходимо применять только калиброванные тромбопластины, так как различия в их чувствительности существенно влияют на результаты протромбинового теста, которые принято оценивать с помощью показателя МНО – Международного Нормализованного Отношения (INR – international Normalized Ratio). МНО позволяет производить математическую коррекцию, стандартизирующую ПВ отдельных тромбопластинов, имеющих различную чувствительность. Для этого определяют протромбиновое отношение (ПО = ПВ пациента/ПВ контрольной нормальной плазмы), которое затем возводят в степень, равную МИЧ (ISI), т.е. МНО = ПО^МИЧ. Определение ПВ, ПО и, в конечном итоге, МНО должно проводиться только в венозной цитратной крови. Применение методик, основанных на использовании 100 мкл капиллярной крови и 100-200 мкл Са-тромбопластина, недопустимо. Выполнение протромбинового-теста в капиллярной крови возможно с применением реактива, содержащего кроме тромбопластина фибриноген и фактор V. В России зарегистрирован только один такой реактив – «Hepato-Quick», производимый «Roche Diagnostics». Помимо чувствительности тромбопластинов, на результаты протромбинового теста может влиять оборудование, применяемое для определения времени образования сгустка (тип коагулометра). Чтобы избежать этих проблем, производители тромбопластинов выпускают реактивы, адаптированные к методикам регистрации фибринового сгустка.

Для пациентов, находящихся на постоянной терапии ОАК, очень важной является точность определения дозы препарата, что требует постоянного контроля МНО и обязательного индивидуального регулирования дозы для гарантированного обеспечения гипокоагуляции в пределах терапевтического диапазона. Разрешение данных проблем стало возможным в результате создания специальных устройств для контроля уровня гипокоагуляции, которые могут использоваться самими пациентами [7].

После более чем 10-летнего периода клинических испытаний Комитетом по стандартизации Международного общества тромбозов и гемостаза к применению рекомендованы аппараты Coaguchek S (Roche Diagnostics) и TAS/Rapidpoint Coag (Bayer Diagnostics) [8]. В дополнение к ним в США используется аппарат Protime (International Technidyne Corporation). Их характеристики представлены в таблице 1.

Среди перечисленных мониторов наиболее удобными в работе являются портативные аппараты CoaguChek S (рисунок). Они немедленно определяют ПВ секундах и переводят его в показатель МНО, используя каплю цельной крови из кончика пальца. Результаты высвечиваются на дисплее. Не требуется никаких дополнительных действий типа калибровки, раскапывания пипеткой или подготовки реактивов. С 2001 г. аппараты CoaguChek S зарегистрированы и разрешены к использованию в России.

Появление этих устройств открыло новую эру в антикоагулянтной терапии. Пациентам стал доступен не только самоконтроль за МНО, но и участие в изменении дозы антикоагулянта. В странах Западной Европы и США существуют специальные центры по обучению работе с аппаратами самоконтроля. Только в Германии 50 тыс. больных регулируют свою антикоагулянтную терапию, что, несомненно, улучшает качество их жизни [9]. Мы располагаем опытом эксплуатации прибора CoaguChek S для контроля за приемом ОАК. 40 пациентам с острым инфарктом миокарда, 90 – с венозными тромбозами различной локализации, 25 – с неклапанным мерцанием предсердий и 15 – с оперированными клапанами сердца произведено в общей сложности более 500 определений МНО. В этом исследовании была продемонстрирована высокая воспроизводимость (при 3-кратном определении одного и того же образца крови) и информативность результатов. При сопоставлении данных, полученных на аппарате CoaguChek S, с результатами центральной лаборатории клиники, работающей с тромбопластинами (МИЧ 1,2), прослеживалась их тесная корреляция. На фоне лечения ни у одного из больных не возникли геморрагические осложнения.

Потребность в аппаратах самоконтроля вызвана расширением клинического применения варфарина у лиц с неклапанным мерцанием предсердий и венозными тромбозами. Например, в Великобритании варфарин принимают 470 тыс. больных, из которых 45% страдают мерцательной аритмией. К сожалению, в России терапия ОАК при наличии показаний к ее проведению либо не назначается, либо проводится неправильно (не соблюдаются стандарты ее продолжительности).

Клиническое применение ОАК

ОАК не оказывают прямого воздействия на уже образовавшийся тромб. Цель терапевтического применения ОАК состоит в предотвращении его возникновения и распространения, в профилактике вторичных тромбоэмболических осложнений, которые могут иметь серьезные, возможно, фатальные последствия.

Оценка результатов протромбинового теста с помощью МНО позволяет контролировать эффективность и безопасность применения ОАК. В соответствии со значениями МНО различают 3 уровня интенсивности гипокоагуляции: высокий (от 2,5 до 3,5), средний (от 2,0 до 3,0) и низкий (от 1,6 до 2,0). В 2000 г. шестой Согласительной конференцией по антитромботической терапии Американской коллегии торакальных врачей произведен пересмотр диапазона терапевтических значений МНО и показаний для применения ОАК [10], которых целесообразно придерживаться (табл. 2).

Перед началом терапии пациенту необходимо разъяснить особенности антикоагулянтной терапии ОАК. Пациент должен вести дневник, в котором отмечаются значения МНО, доза принимаемого препарата, сопутствующая терапия, изменения в самочувствии. Пациент должен сообщать врачу о любых заболеваниях, возникших во время лечения ОАК. Врачу рекомендуется вести специальную форму, в которой целесообразно указать: показания, по которым производится прием ОАК, принимаемый препарат и планируемые значения МНО, предполагаемую продолжительность терапии, факторы риска кровотечения, сопутствующие заболевания. Перед назначением препарата необходимо оценить противопоказания к его приему, факторы, влияющие на антикоагулянтный эффект. ОАК абсолютно противопоказаны в любые сроки беременности из-за возможного эмбриотоксического действия с развитием у плода патологии со стороны костной ткани и ЦНС. ОАК абсолютно противопоказаны при хроническом алкоголизме и неспособности пациента контролировать дозу и прием препарата. Рецидивирующие желудочно-кишечные и легочные кровотечения; геморрагический инсульт, развившийся менее чем за 6 месяцев до начала терапии; расслаивающая аневризма аорты; бактериальный эндокардит; угрожающий аборт; эклампсия и преэклампсия; злокачественная гипертензия; почечная недостаточность (креатинин выше 140 мкмоль/л); невозможность адекватного лабораторного контроля и контакта с врачом также признаны противопоказаниями к приему ОАК.

На стабильность антикоагулянтного действия ОАК-АВК влияет множество факторов: особенности питания, физическая активность, функциональное состояние печени и почек, сопутствующие болезни и их лечение.

Ослабляют эффект ОАК-терапии:

• повышенное поступление витамина К с пищей (вегетарианская диета, географические особенности питания);
• связывание ОАК в кишечнике (колестирамин);
• стимуляция активности системы цитохрома Р450 в печени, повышающей метаболизм ОАК (медикаменты, хронический алкоголизм);
• генетическая резистентность к ОАК;
• снижение катаболизма факторов II, VII, IX, X, протеинов С, S и витамина К (гипотиреоз).

Усиливают эффект ОАК-терапии:

• недостаточное поступление витамина К с пищей;
• недостаточная абсорбция витамина К в кишечнике (малабсорбция, обструкция желчевыводящих путей);
• недостаточная продукция витамина К в кишечнике вследствие применения антибиотиков;
• взаимодействие с циклом витамина К (II и III поколения цефалоспоринов);
• усиление катаболизма факторов II, VII, IX, X, протеинов С, S и витамина К (гипертиреоз).

В связи с вышеизложенным при лечении ОАК необходимо строго учитывать влияние сопутствующей терапии и пищевых продуктов.

Терапия ОАК противопоказана при недостаточном знании врача показаний и противопоказаний к назначению этих препаратов, схем лечения и контроля МНО, осложнений и побочных явлений, методов и средств купирования кровотечения.Перед приемом ОАК необходимо выполнить общий анализ крови (включая подсчет тромбоцитов), определить ПВ и АЧТВ, провести общий анализ мочи, определить функциональное состояние печени (билирубин, активность трансаминаз, g-ГГТ) и почек. Данное обследование может выявить противопоказания к приему препарата или факторы риска кровотечений, такие как анемия, тромбоцитопения, почечная недостаточность. При идиопатическом венозном тромбозе целесообразно провести скрининг на предмет дефицита протеина С или S.

ОАК (если применяется варфарин) принимается 1 раз в день в фиксированное время после еды. Контроль МНО проводится через 8-10 часов после приема препарата. На протяжении первой недели определение МНО рекомендуется проводить ежедневно, затем 1 раз в неделю.

Использование общепринятых ранее стартовых ударных («насыщающих») доз ОАК не рекомендуется по причине реальной угрозы тромбообразования (вследствие более быстрого снижения уровня антикоагулянтного протеина С в сравнении с фактором II). Терапию ОАК рекомендуется начинать с поддерживающих доз: 2,5-5 мг варфарина, 0,75-3 мг фенпрокумона, 1-4 мг аценокумарола. Более низкие стартовые дозы показаны лицам старше 60 лет, уроженцам Азии, в особенности лицам китайского происхождения, пациентам с нарушением функции почек и печени, артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, а также при сопутствующей терапии препаратами, усиливающими антикоагулянтный эффект ОАК.

В таблице 3, на примере варфарина, приведен алгоритм коррекции стартовой дозы ОАК при определенных значениях МНО [11]. В последующие дни коррекция дозы варфарина проводится с учетом уровня клинически необходимой гипокоагуляции. С этой целью полезно учитывать суммарную недельную дозу препарата. В таблице 4 приведены примеры ежедневных доз варфарина для достижения недельной дозы в пределах от 27,5 до 42,5 мг.

Если пациенту показан прием варфарина с целью достижения среднего уровня гипокоагуляции МНО = 2,5(2,0-3,0), следует придерживаться алгоритма, приведенного в таблице 5 [12].

При достижении необходимого уровня МНО алгоритм дальнейшего наблюдения должен быть следующим: первое определение МНО – через 5-10 дней, второе – через 2 недели, третье – через 3 недели, четвертое и все последующие – через 4 недели.

Кровотечение является наиболее значимым и опасным осложнением терапии ОАК. Ежегодная частота всех кровотечений составляет от 0,9 до 2,7%, фатальных – 0,07-0,7%. Внутричерепные кровотечения составляют 2% от всех геморрагий. Среди причин, приводящих к кровотечениям, основное значение имеют интенсивность и продолжительность лечения.

Анемия, почечная недостаточность, нарушение функции печени, сопутствующая терапия нестероидными противовоспалительными препаратами и кортикостероидами, нарушение питания, злокачественные опухоли, возраст старше 80 лет являются факторами повышающими риск кровотечений.

Первые месяцы лечения обычно сопряжены с большим риском кровотечений (до 3%), вследствие неустойчивого уровня коагуляции при подборе дозы препарата. Если во время терапии ОАК возникло кровотечение, необходимо оценить степень его тяжести, значение МНО, уточнить режим приема ОАК и других лекарств.

При высоком показателе МНО без кровотечения (5<МНО<9) следует пропустить 1-2 приема препарата, осуществлять контроль МНО и возобновить лечение при терапевтических значениях МНО или пропустить 1 прием ОАК, назначить витамин К1 в дозе 1-2,5 мг. Если необходима срочная коррекция, доза витамина К1 должна составлять 2-4 мг. Если при этом МНО сохраняет высокие значения на протяжении суток, необходимо еще раз назначить витамин К1 в дозе 1-2,5 мг.

При еще более высоком МНО (выше 9) следует пропустить 1 прием ОАК, принять витамин К1 в дозе 5 мг. Если МНО сохраняет высокие значения на протяжении 24-48 часов, принимать витамин К1 в дозе 1-2,5 мг. Возобновить лечение ОАК при достижении терапевтических значений МНО.

При небольшом кровотечении (гематурия, носовое кровотечение) следует прекратить прием ОАК на 1-2 дня и назначить витамин К1 в дозе 0,5 мг внутривенно или 5-10 мг внутрь. Внутривенное введение витамина К1 должно проводиться со скоростью не более 1 мг/мин вследствие угрозы развития анафилаксии.

Если возникло угрожающее жизни кровотечение (внутричерепное или желудочно-кишечное), необходимо прекратить прием препарата, назначить внутривенное введение витамина К1 – 5-10 мг (при необходимости его повторить) и вводить внутривенно концентраты факторов II, IX, X или свежезамороженную плазму (15 мл/кг).

На фоне приема ОАК могут возникнуть тошнота, рвота, диарея, повышение температуры, лейкопения, выпадение волос, желтуха, стоматит, некроз кожи, боли в пальцах ног. Кожные некрозы чаще развиваются в первые недели терапии, преимущественно у женщин, и возникают на бедрах, передней брюшной стенке, молочных железах. Проявляясь первоначально в виде экхимозов, они быстро прогрессируют в геморрагические буллы.

Причиной этого феномена считается быстрое снижение протеина С у лиц с дефицитом этого белка, мутацией Лейден, а также высокие стартовые дозы ОАК. Лечение кожных некрозов заключается в прекращении приема препарата, введении витамина К и/или свежезамороженной плазмы и, при возможности, концентрата протеина С. При развитии кожных некрозов последующий прием ОАК следует осуществлять только после точного выяснения их причин.

Терапия ОАК может сопровождаться развитием холестериновых эмболий, являющихся причиной синдромов blue toe, livedo reticularis и других ишемических осложнений. В этих случаях лечение ОАК должно быть немедленно прекращено.